간 원발성 담즙성 간경변증

담즙성 간경변증은 담관의 장기적인 손상과 담즙 정체로 인해 발생하는 특별한 형태의 간경변증입니다. 원발성 담즙성 간경변증은 만성 파괴성 비화농성 담관염으로 시작하여 뚜렷한 증상 없이 오랫동안 진행되어 만성 담즙 정체를 유발하고, 후기 단계에서야 간경변증으로 진행되는 자가면역성 간 질환입니다.

이 질환은 1851년 Addison과 Gall에 의해 처음 기술되었고, 그 후 Hano에 의해 기술되었습니다. 혈청 내 콜레스테롤 수치가 높고 피부에 황색종이 나타나기 때문에 이 질환은 황색종성 담관성 간경변증(xanthomatous biliary cirrhosis)이라고 불렸습니다. "원발성 담관성 간경변증"이라는 용어는 Ahrens 등이 제안했습니다. 이 용어는 질병 초기 단계에서 재생 림프절이 발견되지 않고 간경변이 아직 진행되지 않았기 때문에 완전히 정확하지는 않습니다. 더 정확한 명칭은 "만성 비화농성 파괴성 담관염"이지만, 일반적으로 통용되는 "원발성 담관성 간경변증"이라는 용어를 대체하지는 못했습니다.

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역학

원발성 담즙성 간경변증(PBC)은 성인에서 가장 흔한 만성 담즙 정체성 간 질환입니다. 90% 이상이 35세에서 70세 사이의 여성에게 발생합니다. 유병률은 성인 100만 명당 23~25명입니다. 가족 내에서 집단 발생률이 보고되었습니다.

원발성 담즙성 간경변증은 전 세계적으로 발생합니다. 발생률은 국가와 지역 간에 상당한 차이가 있습니다. 발생률 증가는 의사의 인식 향상, 진단 기술 개선, 특히 혈청 AMA 검사 능력 향상, 그리고 증상이 미미한 질병 초기 단계에서 환자를 발견할 수 있게 된 데 기인합니다. 이 질환은 가족 내에서 유전될 수 있으며, 자매, 쌍둥이, 그리고 모녀에게서도 보고되었습니다. 뉴욕에서는 가족 내 원발성 담즙성 간경변증 발생률이 1.33%, 런던에서는 5.5%였습니다. 이 질환은 대개 어머니에서 딸에게 전염되며, 2세대에서는 더 어린 나이에 발병합니다. 순환성 AMA는 일반 인구보다 환자의 친척에게서 더 흔하게 나타납니다.

영국 셰필드에서 진행된 한 연구에서는 원발성 담즙성 간경변과 특정 수원 간의 연관성을 발견했습니다. 그러나 수원과 관련된 구체적인 요인은 확인되지 않았습니다. 캐나다 온타리오에서 진행된 한 연구에서는 인종적 또는 지리적 소인이 발견되지 않았습니다. 이러한 요인들의 역할을 명확히 규명하기 위해서는 추가적인 역학 연구가 필요합니다.

원발성 담즙성 간경변증 발생률과 조직적합성 항원 사이에는 연관성이 있습니다. HLA-DRw8 항원은 미국에서 원발성 담즙성 간경변증이 있는 백인에게서 자주 검출되었습니다.

C4A-QO 항원과 HLA 클래스 III 대립유전자는 많은 자가면역 질환에서 검출됩니다. 유전자형 검사에서 C4A-QO 대립유전자는 건강한 사람보다 더 자주 검출되었으며, 원발성 담즙성 간경변증 환자의 상당수가 DRw8과 C4A-QO 대립유전자를 모두 가지고 있었습니다. 원발성 담즙성 간경변증을 앓았던 어머니와 두 자매는 동일한 조직적합성 항원 하플로타입을 가지고 있었습니다. HLA 클래스 III 항원은 보체계에 속합니다. 이는 원발성 담즙성 간경변증 환자에서 보체의 C4A 성분이 부분적으로 결핍되는 것을 설명하는 데 도움이 됩니다. 또한, 독일인에서는 원발성 담즙성 간경변증과 DRB1*0301 HLA 유전자형, 일본인에서는 DRB1*0803 HLA 유전자형과 연관성이 발견되었습니다.

이러한 모든 관찰 결과는 종합하기 어렵습니다. 유전적 소인을 결정하는 면역유전학적 배경이 원발성 담즙성 간경변의 발병 기전에 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 환경적 요인, 특히 감염의 중요성을 배제할 수 없습니다. 이러한 요인은 주로 이 질환에 걸리기 쉬운 사람들에게 영향을 미칩니다.

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원인 원발성 담즙성 간경변증.

원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 95% 이상의 사례에서 미토콘드리아 내막에 위치한 항원에 대한 항체가 검출되므로 자가면역 기전이 의심됩니다. 이러한 항미토콘드리아 항체는 세포독성을 나타내지 않으며 담관 파괴와 관련이 없습니다.

CD4+ nCD8+ T 림프구는 소담관 상피층 염증의 전형적인 매개체입니다. 담관의 증식이 관찰됩니다. 담즙산은 간 실질의 염증을 촉진하고 유발하여 문맥주위 영역의 섬유화를 유발합니다. 결국 염증이 감소하고 간 섬유화는 간경변으로 진행됩니다.

원발성 담즙성 간경변의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 유전적 요인이 영향을 미칠 수 있으며, 이는 가족력에서 알 수 있듯이 유전적 요인의 영향이 있을 수 있으나, 발생 빈도는 낮습니다(1~7%).

원발성 담즙성 간경변증은 면역 조절 장애의 한 예로, 많은 조직적합성 항원을 보유한 조직에 대한 내성이 상실됩니다. 이러한 질환이 담관에서 어떻게 그리고 왜 발생하는지, 그리고 이러한 "자가항원"의 본질은 무엇인지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 면역병리학적 반응을 유발하는 요인은 바이러스, 박테리아, 기타 신생항원, 또는 단순히 면역 조절 장애일 수 있습니다.

원발성 담즙성 간경변증은 여러 면에서 골수 이식 후 면역 체계가 HLA 시스템의 이물질 단백질에 민감해지는 이식편대숙주병과 유사합니다. 이러한 질환에서는 담관에 유사한 구조적 변화가 발생합니다. 눈물샘과 췌장관처럼 상피에 클래스 II HLA 항원이 다량 함유된 다른 담관도 영향을 받습니다. 이 질환은 건성 증후군으로 발생할 수 있습니다.

원발성 담관성 간경변증 환자에서는 HLADR3, DR4, DR2가 자주 검출됩니다.

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위험 요소

원발성 담즙성 간경변증은 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, CREST 증후군, 자가면역성 갑상선염, 신세뇨관 산증 등 다른 자가면역 질환과 관련이 있으며, 이러한 질환 역시 자가면역 질환의 발병 메커니즘을 가지고 있는 것으로 생각됩니다.

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병인

원발성 담관 간경변의 주요 병인 요인:

1. 담관을 표적으로 한 자가면역 반응이 발생합니다.

원발성 담즙성 간경변증은 무균성 자가면역 파괴성 담관염 및 담관염을 기반으로 하며, 이는 간내 담관(소엽간 담관 및 중격 담관)에 대한 자가항체 형성과 관련이 있습니다. 면역 공격의 표적은 담관의 주조직적합성복합체(HLA) 항원입니다. T 림프구와 자연살해세포에 의한 γ-인터페론의 과다생산의 영향으로 담관 상피 세포막에서 클래스 I 및 II의 HLA 항원이 발현됩니다. 결과적으로 담관 세포는 세포독성 T 림프구와 항체의 작용 대상이 됩니다. 주요 병인학적 중요성을 갖는 주요 항체는 담관 내막에 대한 항체, 즉 항미토콘드리아 항체입니다. 현재 내막 및 외막 미토콘드리아 항원 9종에 대한 항체가 알려져 있습니다. 미토콘드리아 내막 항원 M2에 대한 항체는 거의 모든 원발성 담즙성 간경변증 사례에서 검출 _{되며, 이는 병인학적 특징이 있는 것으로 간주됩니다. 항미토콘드리아 항체(미토콘드리아 M4 항원에 대한 항체)} 는 자가면역성 간염을 동반한 원발성 담즙성 간경변증에서 검출되며, 미토콘드리아 항원 M8에 _대한 항체는 빠르게 진행되는 원발성 담즙성 간경변증에서, 항원 M9에 대한 항체는 _원발성 담즙성 간경변증 초기 단계에서 검출됩니다.

항미토콘드리아 항체는 IgM 계열에 속합니다. 간담관 및 미토콘드리아 항원, 항미토콘드리아 항체, 그리고 보체의 C3 분획을 포함하는 면역 복합체가 형성됩니다. 면역 복합체는 혈액을 통해 대량으로 순환하며 담관에 침착되어 자가면역 비세균성 담관염 및 담관염과 같은 면역 염증을 유발합니다. 원발성 담즙성 간경변증 환자의 성상망상내피세포(쿠퍼 세포)는 면역 복합체를 제거할 수 없으며, 이는 면역 염증이 장기간 지속되는 전제 조건을 형성합니다.

항미토콘드리아 항체(AMA)는 원발성 담즙성 간경변 환자의 거의 100% 혈액에서 검출됩니다. 이 항체는 장기 또는 종 특이적이지 않습니다. 이 항체가 표적으로 삼는 항원은 미토콘드리아 내막에 위치합니다. 항원 성분 M2는 원발성 담즙성 간경변 환자의 혈청에 특이적입니다. M2의 항원성 폴리펩타이드 네 가지가 확인되었으며, 이들은 모두 미토콘드리아 효소의 피루브산 탈수소효소(PDH) 복합체의 일부입니다. 분자량 50 kDa의 E1-2-옥소산 탈수소효소 복합체, 분자량 74 kDa의 E2-디하이드로리포아미드 아실트랜스퍼라제 복합체, 분자량 50 kDa의 E3-2-옥소글루타르산 복합체가 있습니다. PDH에는 E2와 교차 반응하는 단백질 X(52 kDa)도 포함됩니다. E2와 M2 복합체 구성 요소는 효소면역측정법(ELISA)으로 검출할 수 있습니다. 이 검사는 88%의 사례에서 원발성 담즙성 간경변을 진단할 수 있으며, 특이도는 96%입니다. 혈청에 M2 항체가 없는 경우 원발성 담즙성 간경변 진단은 어렵습니다. 특이 민감도 ELISA가 항상 가능한 것은 아니며, 이러한 경우에는 일반적으로 쥐 신장을 기질로 사용하여 간접 면역형광법으로 혈청의 미토콘드리아 항체를 검사합니다. 이는 복잡한 기술로, 경험이 부족한 검사실에서는 위음성 결과를 초래할 수 있습니다.

다른 미토콘드리아 항원과 항체도 있습니다. 항-M9 항체는 원발성 담즙성 간경변증의 초기 단계에서 검출되며, 환자의 건강한 친척이나 원발성 담즙성 간경변증 환자의 혈청을 다루는 검사실 기사에게서도 발견될 수 있습니다. 항-M9 항체는 건강한 사람의 10~15%에서 검출됩니다. M2가 존재할 경우, M4와 M8도 검출될 수 있으며, 이들의 존재는 질병의 진행 과정을 나타낼 수 있습니다. M3는 약물 반응, M6는 이프로니아지드, M5는 전신성 결합 조직 질환과 관련이 있습니다.

분자량 200 kDa의 폴리펩타이드에 대한 항핵항체(AHA)는 원발성 담즙성 간경변증 환자의 29%에서 핵주위 발광을 유발합니다. 원발성 담즙성 간경변증에서 항핵항체와 항핵항체(AMA)의 연관성은 불분명합니다.

항미토콘드리아 항체 외에도 원발성 담즙성 간경변증에서는 다른 항체들도 검출됩니다. 항핵항체(20-40%의 경우), 평활근 성분 항체(10-50%), 담관 성분 항체(60%), 류마티스 인자 항체, 항갑상선 항체, 항림프구 항체, 항혈소판 항체, 리보핵단백질 항체, 아세틸콜린 수용체 항체 등이 있습니다. 그러나 항미토콘드리아 항체가 가장 특징적이며, 원발성 담즙성 간경변증 환자의 80-100%에서 검출됩니다.

2. 담관 세관 상피세포에서 세포 간 접착 분자의 발현.

최근 몇 년 동안 특정 종류의 세포막 단백질인 세포간 접착 분자(ICAM)의 주요 병인학적 역할이 밝혀졌습니다. 담관 상피에서 T 세포의 세포독성 유도 및 유지는 림프구가 표적 세포와 면역세포에 접착함으로써 이루어집니다. 림프구 접착은 백혈구 항원과 세포간 접착 분자인 ICAM-1과 ICAM-2의 상호작용을 통해 이루어집니다.

MKAM-1은 간경변증과 원발성 경화성 담관염이 있는 환자에서만 담관 상피세포에서 발현됩니다.

MCAM-1은 림프구 접착의 주요 매개체이므로 소엽간 소관에서 이 분자의 발현이 증가하면 I 세포에 의한 손상이 증가합니다.

3. 지연형 과민증의 발병.

담관 상피의 미토콘드리아 항원에 반응하여 지연형 과민 반응이 발생하여 간내 담관 상피의 세포용해(항원 특이적 또는 항체 의존적 K-세포)를 유발합니다. 이는 담관 상피세포에서 MKAM-1의 발현에 의해 촉진됩니다.

4. T 림프구 하위 집단의 혼란.

원발성 담관성 간경변증 환자의 경우, 림프구의 T-억제 기능이 선천적 또는 후천적으로 결핍되고 T-헬퍼 림프구의 활동이 크게 증가하며, 이는 담관 구성 요소와 관련된 자가면역 반응의 발병에 영향을 미칩니다.

5. 담즙산 대사 장애.

담관 상피가 손상되면 담즙산이 담관 주변 공간으로 유입되어 염증 반응, 섬유증, 간경변이 발생하게 됩니다.

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조짐 원발성 담즙성 간경변증.

약 30~50%의 환자는 질병이 겉으로 드러나지 않게 발병합니다. 원발성 담즙성 간경변은 비정상적인 간 기능 검사에서 우연히 발견되며, 대개 알칼리성 인산분해효소가 상승합니다. 증상이나 징후는 질병의 어느 단계에서나 나타날 수 있으며, 피로나 담즙울체(그리고 이로 인한 지방 흡수 장애 및 비타민 결핍, 골다공증), 간세포 기능 장애 또는 간경변의 징후가 포함될 수 있습니다. 증상은 대개 점진적으로 시작됩니다. 가려움증, 피로 또는 둘 다가 50% 이상의 환자에게서 초기 증상이며, 다른 증상의 발병보다 수개월 또는 수년 앞서 나타날 수 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 다른 흔한 소견으로는 간 비대, 경화 및 경미한 압통(25%), 비장비대(15%), 과색소침착(25%), 황색종(10%), 황달(10%)이 있습니다. 결국 간경변의 모든 증상과 합병증이 발생합니다. PBC와 관련된 말초신경병증 및 기타 자가면역 질환도 발생할 수 있습니다.

원발성 담즙성 간경변증은 주로 여성에게 발생하며, 35세에서 50세 사이에 가장 흔하게 나타납니다. 남성은 매우 드물게 발생합니다. 원발성 담즙성 간경변증은 주로 여성에게 발생하며, 35세에서 50세 사이에 가장 흔하게 나타납니다. 남성은 매우 드물게 발생합니다.

이 질환은 갑자기 시작되며, 대부분 가려움증을 동반하고 황달은 동반되지 않습니다. 환자들은 보통 처음에 피부과 전문의와 상담합니다. 황달은 나타나지 않을 수도 있지만, 대부분의 경우 가려움증이 시작된 후 6개월에서 2년 이내에 나타납니다. 약 4분의 1의 경우 황달과 가려움증이 동시에 나타납니다. 가려움증이 나타나기 전에 황달이 나타나는 경우는 매우 드뭅니다. 가려움증 없이 황달만 나타나는 것은 이 질환의 어떤 단계에서도 전형적인 증상이 아닙니다. 임신 중에 가려움증이 나타날 수 있으며, 이는 임신 마지막 삼분기의 담즙 정체성 황달로 간주될 수 있습니다. 환자들은 종종 오른쪽 상복부(17%)에 지속적인 통증을 호소합니다. 시간이 지남에 따라 통증이 사라질 수 있습니다. 진단을 명확히 하기 위해 상부 위장관 내시경 검사가 필요합니다. 피로감이 증가하는 경우가 많습니다.

원발성 담관 간경변의 초기 단계

1. 피부 가려움증은 원발성 담즙성 간경변증 초기에 가장 특징적인 증상입니다. 처음에는 피부 가려움증이 간헐적으로 나타나다가 점차 지속되고 통증이 심해지며, 밤이나 따뜻한 목욕 후 더욱 심해집니다.

피부 가려움증은 대부분 황달과 동반되지만, 일부 환자에서는 황달보다 먼저 나타나기도 하며, 황달은 몇 달 또는 몇 년 후에 나타날 수도 있습니다. 피부 가려움증은 긁는 행위, 그리고 종종 피부 감염을 동반합니다. 가려움증은 환자를 너무 괴롭혀 참을 수 없을 정도로 고통스러워 잠을 자면서도 긁게 합니다. 피부 가려움증은 혈액 내 담즙산 축적과 피부 신경 말단의 자극으로 인해 발생합니다. 또한 간에서 피부 가려움을 유발하는 특수 물질인 소양증 유발 물질이 생성되는 것으로 추정됩니다. 피부 태선화(두꺼워지고, 거칠어지고, 무늬가 뚜렷해지는 현상)가 관찰됩니다.

2. 피부의 짙은 갈색 색소 침착은 질병 초기 환자의 55~60%에서 관찰됩니다. 멜라닌 색소 침착으로 인해 발생하며, 먼저 견갑골 부위에 나타나고, 그 후 관절의 신근 표면과 신체의 다른 부위에 나타납니다.
3. 원발성 담즙성 간경변증 초기에는 담즙 정체성 황달이 서서히 증가하는 양상을 보이며, 이는 환자의 약 50%에서 나타납니다. 질병 초기에 황달이 급격히 증가하는 것은 예후적으로 좋지 않은 징후로 간주되며, 이는 질병의 높은 활동성과 빠른 진행을 시사합니다.
4. 황색종은 환자의 20~35%에서 관찰됩니다. 황색종은 콜레스테롤 침착으로 인해 피부 위로 융기된 노란색의 부드러운 덩어리입니다. 황색종은 주로 윗눈꺼풀에 국한되지만 손바닥, 가슴, 등, 팔꿈치의 폄근, 무릎 관절, 엉덩이에서도 발견될 수 있습니다.
5. 간외 증상 - 원발성 담관 간경변증 초기에 나타나는 "간 손바닥", "혈관 별 모양"은 매우 드뭅니다(개별 환자에게만 나타남).
6. 간비대는 원발성 담즙성 간경변의 특징적인 징후로, 대부분의 환자에서 발견됩니다. 간은 늑골궁 가장자리 아래로 2~3cm 정도 돌출되어 있으며, 치밀하고 가장자리는 매끄럽고 뾰족합니다.
7. 비장비대 - 환자의 50-60%에서 발견되며, 비장비대 정도는 경미하고 비장비대증의 징후는 없습니다.
8. 비특이적 증상 - 원발성 담관 간경변의 초기 단계에서는 우측 하복부 통증, 관절 통증, 근육통, 소화불량 증상(식욕 부진, 메스꺼움, 입안의 쓴맛)이 나타날 수 있으며, 체온이 상승할 수 있습니다.

원발성 담관 간경변의 진행 단계

1. 일반 증상(비특이적 소견). 원발성 담즙성 간경변증이 진행된 단계에서는 비특이적 증상이 급격히 나타납니다. 환자들은 급격히 나타나는 전신 쇠약, 체온이 아열 수준(때로는 발열 수준)으로 상승, 체중의 현저한 감소, 그리고 식욕 부진을 호소합니다.
2. 피부 가려움증, 피부 및 부속기관의 변화. 이 단계에서 극심한 피부 가려움증이 계속됩니다. 색소 침착된 피부가 두꺼워지고 거칠어지며, 특히 손바닥과 발바닥에서 두드러집니다. 진행된 단계에서는 농후한 피부 부종(경피증과 유사하며, 색소 침착으로 인해 유사성이 더욱 심해집니다)이 나타납니다. 수많은 긁힌 자국이 눈에 띄며, 이는 감염될 수 있습니다. 종종 백반증과 유사한 색소 침착 부위, 구진성, 수포성 발진이 나타나고, 물집이 터진 후에도 딱지가 남습니다. 손발톱의 색소 침착과 시계 안경 모양으로 두꺼워질 수 있으며, 손가락 끝마디뼈가 북채 모양으로 두꺼워집니다. 드물게 얼굴과 사지에 털이 많이 돋는 현상이 관찰됩니다. 황색종이 특징이며, 손바닥에 "간 모양"과 "혈관성"이 나타나는 것이 특징입니다.
3. 간과 비장의 비대. 원발성 담즙성 간경변증이 진행되면 간이 급격히 비대해지고, 치밀해지며, 가장자리가 날카로워집니다. 비장의 크기가 현저히 증가하고, 일부 환자에서는 비장기능항진증(범혈구감소증)이 발생합니다.
4. 문맥 고혈압 증후군. 원발성 담즙성 간경변의 진행 단계에서는 문맥 고혈압 증후군이 특징적으로 발생하며, 특히 식도와 위의 정맥류가 확인되고 출혈이 발생할 수 있습니다. 그러나 이 단계에서 복수가 발생하는 경우는 드물며, 이는 질병의 최종 단계(말기)에서 더 흔하게 나타납니다.
5. 지용성 비타민 흡수 장애 증후군. 담즙 분비 및 배설 장애는 소장 융모 위축을 유발하고 지용성 비타민 흡수 장애 증후군(D, A, K)을 발생시킵니다. 비타민 D 결핍은 다음과 같은 증상으로 나타납니다.

• 골다공증이 발생하는데, 이는 관절("담즙성 류머티즘"), 뼈, 갈비뼈, 척추에 통증이 생기고, 병적 골절이 생기고, 척추후만증이 생기고, 뼈 방사선 사진에서 뼈가 희박해진 부위(갈비뼈, 어깨뼈, 골반, 갈비뼈 경부 등)가 발견되는 것을 특징으로 합니다.
• 치아의 딱딱한 판이 파괴되면 치아가 흔들리고 빠지게 됩니다.

비타민 A 흡수가 감소하면 피부 영양 장애, 건조감 증가, 시력 장애가 발생합니다.

비타민 K 흡수 장애는 출혈 증후군의 발병에 영향을 미치며, 간에서 프로트롬빈과 기타 응고 촉진제의 합성 장애로 인해 출혈 증후군이 악화됩니다.

6. 전신 증상. 원발성 담즙성 간경변의 진행 단계에서는 다양한 내장 기관의 병변이 전신적으로 나타나는 것이 전형적입니다.

• 쇼그렌 증후군은 중증 담즙정체 환자의 70~100%에서 발견됩니다. 쇼그렌 증후군의 증상은 경미하여 자각하기 어려울 수 있는데, 특히 심한 피부 가려움증이 주관적인 증상을 지배하기 때문입니다.
• 내분비 장애는 여성의 난소 기능 장애(무월경, 통경), 남성의 고환 기능 장애(성욕 감소, 성적 쇠약, 2차 성징 감소, 고환 위축, 음경 크기 감소), 부신 피질 기능 저하, 시상하부 기능 저하, 췌장의 내분비 기능 부족(당 내성 저하 또는 당뇨병 발현)으로 나타납니다.
• 확산성 폐경화증(폐 패턴의 변형, 흉부 방사선 사진에서 실처럼 늘어지고 고리 모양이며 세포 그림자가 생김)과 섬유화 폐포염의 형태로 나타나는 폐 손상.
• 신장 손상은 사구체신염, 세뇨관간질신염의 발생을 특징으로 합니다.
• 소화계 기능 장애는 만성 위염, 십이지장염, 십이지장 정체증, 소장 저혈압으로 나타납니다. 만성 췌장염은 종종 췌장 분비 기능 저하 및 지방변과 함께 발생합니다.
• 말초 림프절의 비대.

원발성 담즙성 간경변증의 전신적 증상은 간내 담관, 타액선, 신장, 기타 내장기관 및 내분비선의 조직 항원의 공통성 및 다양한 장기의 혈관염의 존재로 인해 발생하는 교차 면역 반응에 의해 발생합니다.

7. 관련 질병

원발성 담즙성 간경변증은 알려진 거의 모든 자가면역 질환과 동반되는 것으로 알려져 있습니다. 특히 전신 결합 조직 질환, 특히 류마티스 관절염, 피부근염, 혼합 결합 조직 질환, 전신성 홍반 루푸스와 동반되는 경우가 많습니다.

원발성 담즙성 간경변증의 4%에서는 경피증과 동반되며, CREST 증후군과 동반될 수도 있습니다. 경피증은 대개 수지경화증에 국한되며, 얼굴, 팔뚝, 정강이에도 나타날 수 있습니다. 각결막염이 발생합니다. 이러한 환자들은 대개 분자량이 20~52 kDa인 Ro 항체를 가지고 있습니다. 구강건조증과 안구건조증은 환자의 약 75%에서 나타나며, 경우에 따라 관절염과 동반되어 쇼그렌 증후군을 완전히 구성하는 경우도 있습니다.

다른 관련 피부 병변으로는 면역 복합 모세혈관염과 편평태선이 있습니다. 자가면역성 갑상선염은 약 20%의 환자에서 발생합니다. 미만성 독성 갑상선종 발생이 보고되었습니다.

공장 섬모 위축이 발생할 수 있으며, 이는 셀리악병과 유사합니다. 또 다른 드문 동반 질환으로는 궤양성 대장염이 있습니다.

원발성 담즙성 간경변증에서 자가면역 혈소판 감소증이 발생할 가능성이 있고 인슐린 수용체에 대한 자가항체가 나타날 가능성이 입증되었습니다.

신장 합병증으로는 IgM 관련 막성 사구체신염이 있습니다.

신세뇨관 산증은 원위 신세뇨관에 구리가 침착되어 발생할 수 있습니다. 신세뇨관 손상의 다른 증상으로는 저요산혈증과 고요산뇨증이 있습니다. 35%의 경우 세균뇨가 발생하며, 무증상일 수 있습니다.

원발성 담관 간경변증과 선택적 IgA 결핍증이 결합된 경우가 설명되었는데, 이는 IgA 의존성 면역 메커니즘이 이 질병의 발병 기전에 참여하지 않는다는 것을 의미합니다.

원발성 담관암 환자의 경우 유방암 발병 위험은 일반 인구에 비해 4.4배 더 높습니다.

혈관염과 괴사성 척수병증의 결과로 발생하는 원발성 담관성 간경변과 횡단성 척수염의 조합이 확인되었습니다. 손가락 곤봉증이 흔하며, 비대성 골관절염이 발생할 수 있습니다.

담즙 흐름이 감소하고 췌장관에 면역 손상이 생길 수 있으며, 그 결과 췌장 기능 부전이 발생합니다.

담관 결석은 주로 색소성이며, ERCP에서 39%의 사례에서 관찰되었습니다. 때때로 임상적 증상을 동반하지만, 총담관으로 이동하는 경우는 드뭅니다.

폐의 가스 교환 장애는 X선 검사에서 발견되는 결절 및 간질 섬유화와 관련이 있는 것으로 보입니다. 폐 생검 결과 폐 간질 조직 손상이 관찰됩니다. 또한, 폐 간질에 거대 세포 육아종이 형성되는 것으로 보고되었습니다. 이러한 환자들은 종종 Ro 항체 생성과 함께 쇼그렌 증후군을 겪습니다.

CREST 증후군은 간질성 폐렴과 폐혈관 손상을 동반합니다.

환자의 81%에서 컴퓨터 단층촬영(CT)을 통해 위간인대와 간문부(hilum)의 림프절이 비대해진 것이 관찰됩니다. 심낭 및 장간막 림프절의 비대도 관찰됩니다.

남성의 경우, 원발성 담관 간경변증은 림프육아종증, 대장암, 기관지암, 전립선암과 동반될 수 있습니다.

원발성 담관 간경변의 말기

말기(비대상성 간부전 및 문맥 고혈압 단계)의 임상 증상은 2기와 동일하지만 훨씬 더 심각하고 점진적으로 진행됩니다. 또한, 비대상성 문맥 고혈압(부종, 복수, 식도, 위, 치질 정맥류 출혈), 환자의 탈진, 중증 흡수 장애 증후군, 신장 손상이 특징적입니다.

말기에는 피부 가려움증이 감소하거나 심지어 사라질 수도 있습니다. 간 및 간신부전이 진행되어 심각한 간뇌병증이 발생하고, 결국 간 혼수상태에 이르게 됩니다.

원발성 담관 간경변 환자의 주요 사망 원인은 간 혼수상태, 식도와 위의 정맥류 출혈입니다.

"무증상" 환자

자동화 생화학 검사의 광범위한 사용으로 무증상 사례의 검출이 증가했는데, 이는 주로 혈청 알칼리성 인산분해효소(ALP) 수치 상승을 통해 이루어집니다. AMA 역가가 1:40 이상인 환자에서 시행한 간 생검은 거의 항상 원발성 담즙성 간경변증과 일치하는 변화를 보이는데, 이는 환자가 다른 증상이 없고 혈청 알칼리성 인산분해효소 수치가 정상인 경우에도 마찬가지입니다.

원발성 담즙성 간경변증은 전신 결합 조직 질환이나 갑상선 질환 등 이와 관련이 있을 수 있는 질환에 대한 검사를 받는 환자와 가족력이 있는 환자에서 진단될 수 있습니다.

임상 검사에서 질병의 징후가 나타나지 않을 수 있습니다. AMA는 항상 검출됩니다. 혈청 알칼리성 인산분해효소와 빌리루빈 수치는 정상이거나 약간 증가할 수 있습니다. 콜레스테롤과 트랜스아미나제 수치는 변화가 없을 수 있습니다.

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원발성 담관 간경변의 경과

무증상 진행 환자의 기대 수명은 보통 10년입니다. 질병의 임상적 증상과 황달이 있는 경우 기대 수명은 약 7년입니다.

지방변은 설사를 유발할 수 있습니다. 체중 감소는 느리게 진행됩니다. 환자들은 피로감을 가장 걱정하지만, 일상생활에는 큰 지장이 없습니다. 이 질환은 열이 나지 않으며, 복통은 드물지만 오래 지속될 수 있습니다.

피부 황색종은 종종 관찰되며, 때로는 급성적으로 나타나지만, 많은 경우 황색종이 형성되지 않고 질병이 진행됩니다. 질병의 말기에는 황색종이 사라질 수 있습니다.

손가락, 발목, 정강이의 피부가 두꺼워지고 거칠어집니다. 황색종증은 말초 다발신경병증을 유발할 수 있으며, 이는 손가락(특히 문을 열 때)과 발가락에 통증을 유발합니다. 등에는 나비 날개 모양의 손상되지 않은 피부 부위가 있을 수 있는데, 이 부위는 닿을 수 없고 긁은 흔적도 없습니다.

만성 담즙정체의 합병증으로 뼈 변화가 발생하며, 특히 심한 황달과 함께 심합니다. 진행된 단계에서는 허리와 갈비뼈를 따라 통증이 발생하며, 때로는 병적인 골절이 발생하기도 합니다.

십이지장에 궤양이 생기는 경우가 많고, 출혈로 인해 궤양이 악화됩니다.

식도 정맥류 출혈은 림프절이 나타나기 전에도 이 질환의 첫 징후일 수 있습니다. 이 단계에서 문맥 고혈압은 대부분 동방정맥동전위(presinusoidal)일 가능성이 높습니다. 5.6년간의 관찰 결과, 265명의 환자 중 83명(31%)에서 식도 정맥류가 발생했으며, 그중 40명(48%)에서 출혈이 발생했습니다.

간세포암(HCC)은 결절성 간경변이 후기 단계에서만 발생하기 때문에 매우 드뭅니다.

무대

Child-Turcotte-Pugh 분류

임상 1 및 실험실 매개변수	1	2	3
뇌병증(도)	아니요	1-2	3-4
복수	아니요	경증(이뇨제 치료에 반응함)	이뇨제 치료에도 불구하고 중등도
PV(초 단위 증가)	<4	4-6	>6
모	<1.7	1.7-2.3	>2.3
알부민(g/dl)	>3.5	2.8-3.5	<2.8
빌리루빈(mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ 평가 분류: 5-6점 - A등급(저위험); 7-9점 - B등급; 10-15점 - C등급(고위험).

• 1단계: 수면 장애, 집중력 감소, 우울증, 불안 또는 과민함.
• 2단계: 졸음; 방향 감각 상실; 단기 기억력 감소; 방종한 행동.
• 3단계: 졸음; 혼란; 기억상실; 분노; 편집증 또는 기타 비정상적인 행동.
• 4단계: 혼수상태.

거시적으로 간은 비대해졌고 색깔은 녹색이며 간문부에 비대해진 림프절이 보입니다.

간 천자 생검 자료를 바탕으로 간 원발성 담관 간경변증의 진행 단계를 4가지 형태학적 단계로 구분합니다.

1. 비화농성 파괴성 담관염 단계: 염증성 침윤 및 소엽간(문맥) 담관과 중격 담관의 파괴와 육아종성 반응. 확장된 문맥계에는 림프구, 형질세포, 대식세포, 호산구가 침윤한다. 문맥계 침윤은 일반적으로 실질 내로 깊이 침투하지 않으며, 개별 림프구 또는 림프구 집단만이 간 소엽 내로 얕게 침투한다. 전자현미경 검사 결과 기저막의 완전성이 손상되었다. 상피양세포와 거대 다핵세포로 구성된 육아종이 침윤된 담관 근처에서 발견된다. 이 단계에서는 담즙정체의 조직학적 징후는 없다.
2. 담관소 증식 및 담관주위 섬유화 단계. 문맥로에서 림프형질세포 침윤 및 담관 붕괴와 함께 담관 상피 증식 병소가 나타나며, 이는 침윤물과 함께 소엽의 문맥주위 부분으로 확산됩니다. 원발성 담관성 간경변증 특유의 징후인 "빈 문맥로"가 나타나는데, 이 염증성 침윤물에는 담관이 포함되지 않습니다. 결합 조직이 나머지 담관 주위에 자랍니다. 담관의 감소로 인해 담즙정체가 발생합니다. 이후 간 내 육아종의 수가 감소하고, 많은 육아종이 섬유화를 겪습니다.
3. 간의 염증성 침윤이 있는 간질 섬유증.

이 단계에서는 문맥로에서 뻗어 나와 인접 문맥로(문맥문맥 중격)와 연결되는 결합 조직층이 형성되고, 중심 정맥과 문맥로(문맥중심 중격)를 연결합니다. 담관의 증식은 감소하고, 소엽간 담관과 중격 담관의 감소가 증가하여 자연스럽게 담즙 정체가 증가합니다. 이와 함께 실질의 세포 침윤이 증가하고, 간세포 괴사가 더 많아지며, 섬유화가 심해지고, 단소엽성 가성소엽이 형성됩니다.

4. 마지막 단계.

이 단계는 담관 실질의 고갈을 배경으로 심한 담즙 정체와 함께 대형 결절성 또는 혼합성 간경변의 모든 징후가 특징입니다.

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진단 원발성 담즙성 간경변증.

원발성 담즙성 간경변증은 중년 여성에서 담즙정체를 시사하는 전형적인 소견이나 생화학적 변화, 즉 알칼리성 인산분해효소(ALT)와 감마글루타밀 트랜스펩티다아제(GTP)의 상승과 아미노전이효소(ALT) 및 AST(AST)의 미미한 변화를 통해 의심됩니다. 초기에는 혈청 빌리루빈 수치가 대개 정상이며, 증가는 질병 진행 및 불량한 예후를 나타냅니다. 혈청 IgM 수치는 현저히 상승합니다. 혈청 항미토콘드리아 항체(때로는 제1형 자가면역 간염에서 저역가에서도 양성으로 나타남)는 진단을 강력히 시사합니다. 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 환자에서 검출되는 다른 자가항체로는 류마티스 인자(66%), 항평활근 항체(66%), 항갑상선 항체(40%), 항핵항체(35%)가 있습니다. 일반적으로 간 생검을 시행하여 진단을 확진하고 질병 진행 중 담관 침범의 초기 병인학적 징후를 확인합니다. 그러나 원발성 담관 간경변증은 4단계로 나뉘며, 섬유화가 진행됨에 따라 다른 형태의 간경변증과 형태학적으로 구별할 수 없게 됩니다.

간외 담관 폐쇄는 배제해야 하며, 필요한 경우 이 목적을 위해 기기 연구 방법(초음파, 자기공명담관췌관조영술, 필요한 경우 ERCP)을 사용합니다.

실험실 데이터

1. 전혈구검사: 빈혈 징후, ESR 증가, 질병이 활발한 기간 동안 백혈구 증가가 나타날 수 있으며, 비장기능항진 증후군이 발병하면서 전혈구감소증이 나타날 수 있습니다.
2. 일반 소변 검사: 단백뇨, 빌리루빈뇨, 유로빌린 결핍. 스테르코빌린에 대한 대변 검사는 약하게 양성 또는 음성이며, 대변의 색이 약하거나 변색(무색소변)됩니다.
3. 생화학적 혈액 검사: 담즙정체 생화학적 증후군이 특징적입니다. 고빌리루빈혈증(주로 결합 빌리루빈 분획 증가로 인해 발생)이 나타납니다. 담즙 유출이 완전히 중단되면 고빌리루빈혈증이 250-340μmol/L에 도달하고, 알칼리성 인산분해효소, 5-뉴클레오타이드 폴리펩티드, γ-글루타밀 트랜스펩티다제, 담즙산(특히 리토콜산), 구리, 콜레스테롤, 베타-지단백질, 인지질, 비에스테르화 지방산의 혈중 함량이 증가합니다. 혈중 철분 함량은 감소합니다. 앞서 언급한 담즙정체 효소의 활성은 원발성 담즙성 간경변증 초기 단계에서 이미 증가합니다. 혈청 내 아미노전이효소 활성도 증가하고, γ-글로불린 및 베타-글로불린 함량이 증가하며, 알부민 수치가 감소합니다.
4. 면역학적 혈액 검사: T 림프구, 활성화 T 림프구, 억제 T 림프구의 총 수가 감소합니다. 순환 면역 복합체의 수는 증가합니다. 혈중 IgM 함량이 증가하며, 종종 IgA와 IgG도 증가합니다.

항미토콘드리아 항체(AMA) 검출은 매우 일반적이며, 질병 초기 단계에서 이미 검출됩니다. AMA 역가는 원발성 담즙성 간경변증의 활동성, 병기 및 조직학적 증상의 정도와 상관관계가 있습니다. AMA는 전임상 단계에서도 검출될 수 있으며, 질병 기간 동안 사라지지 않습니다. 미토콘드리아 아데닌 뉴클레오타이드 전좌자(ANT 항체) 또는 미토콘드리아 ATPase 항원 M²에 대한 항체가 가장 일반적으로 검출됩니다 _. 1:20~1:40의 역가는 진단적으로 유의미합니다. 경우에 따라 혈청에서 티로글로불린, 류마티스 인자 등에 대한 항체가 검출될 수 있습니다.

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계측 데이터

• 간 및 담도 초음파: 간 비대, 큰 담관의 변화는 없음. 담도 결석 발견 가능성(환자의 20~30%).
• 비장 초음파: 비장비대.
• FEGDS: 간경변이 진행된 단계에서는 식도와 위의 정맥류가 검출됩니다.
• 간 생검.

중격 또는 소엽간 담관 침범은 원발성 담관성 간경변증의 진단적 특징입니다. 이러한 담관은 간 생검에서는 종종 관찰되지 않지만, 개복 생검으로 채취한 간 조직에서는 대개 명확하게 관찰됩니다. 수술적 처치 빈도가 감소함에 따라 이러한 생검은 점점 더 적게 시행되고 있습니다. 생검으로 얻은 조직은 경험이 풍부한 병리학자가 검사해야 합니다.

이 질환은 작은 담관 상피 손상으로 시작됩니다. 조직학적 검사 결과, 직경 70~80µm 미만의 담관이 특히 초기 단계에서 파괴되는 것으로 나타났습니다. 상피 세포는 부종성이며 호산구가 많고 모양이 불규칙합니다. 담관의 내강은 고르지 않고 기저막이 손상됩니다. 때로는 담관이 파열되기도 합니다. 손상된 담관 주변에서 림프구, 형질세포, 호산구, 조직구의 세포 침윤이 관찰됩니다. 육아종이 흔히 발생하며, 주로 1구역에 나타납니다.

담관이 파괴됩니다. 림프구 세포 군집이 경로를 따라 관찰되고, 담관이 증식하기 시작합니다. 간문맥 영역에서 간동맥 분지가 관찰되지만, 동반되는 담관은 관찰되지 않습니다. 섬유화는 간문맥 영역을 넘어 확장되며, 단계적인 괴사가 관찰됩니다. 조직화학 검사에서 상당량의 구리 및 구리 결합 단백질이 침착된 것이 관찰됩니다. 섬유성 격막이 점차적으로 간 구조를 파괴하고 재생 결절이 형성됩니다. 재생 결절은 종종 불균일하게 분포되어 있어 생검 부위에 따라 간경변이 관찰되지만 다른 부위에서는 관찰되지 않습니다. 일부 부위에서는 소엽 구조가 파괴되지 않습니다. 초기에는 담즙 정체가 1구역(간문맥)에 국한됩니다.

알코올성 간질환에서 관찰되는 것과 유사한 유리질 침전물이 25%의 경우 간세포에서 발견됩니다.

조직학적 소견에 따라 4가지 단계로 구분할 수 있습니다.

• 1단계 - 담관의 심각한 손상
• 2단계 - 담관의 증식
• 3기 - 흉터 형성(중격 및 연결 섬유증)
• 4기 - 간경변. 이러한 단계별 구분의 의미는 크지 않습니다. 간의 변화는 국소적이고 부위별로 다른 속도로 발생하기 때문입니다. 각 단계 사이에는 명확한 차이가 없습니다. 특히 2기와 3기를 구분하는 것은 어렵습니다. 질병의 진행 과정은 상당한 다양성을 특징으로 하며, 증상이 없는 경우 진행된 3기에 해당하는 영상을 관찰할 수 있습니다. 또한, 여러 차례의 생검을 통해 동일한 단계가 수년간 지속될 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

• 131I로 표지된 로즈벵갈을 이용한 방사성동위원소 간조직검사 결과 간의 배설 기능이 현저히 손상된 것으로 나타났습니다.
• 주입 담관조영술(고빌리루빈혈증이 정상치의 3~4배를 초과하지 않을 때 시행): 변화가 없는 간외 담관이 확인됩니다.

진단 기준

1. 심한 피부 가려움증, 간 외 증상(건성 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염 등).
2. 정상에 비해 혈청 내 담즙정체 효소 활동이 2~3배 증가합니다.
3. 초음파와 X선 대조 영상에서 간외 담관은 정상입니다.
4. 혈청에서 항미토콘드리아 항체가 1:40 이상의 역가로 검출되었습니다.
5. 혈청 내 IgM 수치가 증가했습니다.
6. 간 천자의 특징적인 변화.

원발성 담즙성 간경변증은 위 4번 및 6번 기준, 또는 3~4번의 징후가 나타날 때 진단됩니다. B형, C형, D형 간염 바이러스 마커가 없는 것도 고려해야 합니다.

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설문 조사 프로그램

1. 일반적인 혈액, 소변, 대변 검사를 시행합니다. 소변 검사에서 빌리루빈, 우로빌린, 대변 검사에서 스테르코빌린을 검사합니다.
2. 생화학적 혈액 검사: 총 단백질 및 단백질 분획물 측정, 아미노전이효소 수치, 승화물 및 티몰 검사; 생화학적 담즙정체 증후군 검출(알칼리성 인산분해효소 활성, γ-글루타밀 트랜스펩티다제, 5-뉴클레오티다제, 빌리루빈, 콜레스테롤, 지단백질, NEFA, 구리 측정). 요소 및 크레아티닌 측정.
3. 면역학적 혈액 검사: T-림프구와 그 아종, B-림프구, 면역글로불린, 항미토콘드리아 항체, 류마티스 인자, 평활근 항체, 티로글로불린, 순환 면역 복합체의 함량과 활동을 결정합니다.
4. 간, 담관, 비장, 신장의 초음파.
5. 방사성동위원소 간조직검사.
6. FEGDS.
7. 표적 간 생검을 위한 복강경 검사. 복강경 검사가 불가능한 경우 초음파 제어 하에 천자 간 생검을 실시합니다.
8. 2차 담관 간경변과의 감별 진단이 필요한 경우 주입 담관조영술(고빌리루빈혈증이 정상 수치의 3~4배 초과)을 실시합니다.

감별 진단

대부분의 경우, 간의 원발성 담즙성 간경변증은 이차성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙 정체성 증후군을 동반한 만성 활동성 간염, 간암 및 담관암, 약물 복용으로 인한 담즙 정체 등과 감별해야 합니다.

원발성 담즙성 간경변증과 담즙정체 증후군을 동반한 활동성 간염의 감별 진단은 원발성 담즙성 간경변증의 초기 단계에서는 명확한 조직학적 소견이 없을 때 매우 어려울 수 있습니다. 특히 원발성 담즙성 간경변증은 간경변증의 명확한 징후 없이 오랫동안 만성 파괴성 담관염으로 진행되기 때문입니다.

원발성 담즙성 간경변과 약물 유발 담즙정체성 간염을 감별하는 것이 종종 필요합니다. 원발성 담즙성 간경변과 달리, 약물 유발 담즙정체성 간염은 다음과 같은 특징을 보입니다.

• 담즙 정체를 유발하는 약물(스테로이드 동화제, 클로르프로마진, 경구 피임약, 메틸테스토스테론, 클로르프로파미드, 부가마이드, 설폰아마이드 등)을 복용한 병력이 있는 경우
• 혈액 내에 항미토콘드리아 항체가 없음
• 간 생검에서는 소엽간 담관의 파괴와 문맥로의 세포 침윤이 덜 두드러진다.
• 약물 복용을 중단하면 담즙 정체성 증후군이 역전됩니다.

원발성 담관성 간경변증과 기계적(간하) 황달을 구별하는 것이 종종 필요합니다.

이런 경우 진단의 기초는 초음파(결석, 종양, 총간관, 총담관의 외부 압박 감지), 역행성 담관조영술, 컴퓨터 단층촬영을 이용하는 것이며, 진단이 불분명한 경우에는 복강경 검사와 개복술을 이용하기도 합니다.

원발성 담관 간경변증의 감별진단

질병	특이점	아마	간 생검
PBC	여성은 더 자주 아플 수 있습니다 가려움증이 동반됨 높은 혈청 ALP	공개됩니다	담관 손상 림프구 세포 클러스터 작은 단계적 괴사 소엽은 온전하고 격막 주변 담즙 정체
원발성 경화성 담관염	남자들은 더 자주 아프다 궤양성 대장염과 관련됨 담관조영술로 진단	부재 또는 낮은 역가	담관의 섬유화 및 증식 관의 양파껍질 섬유증
담즙 정체성 변이형 사르코이드증	성별에 따른 빈도 차이는 없습니다. 흑인들은 더 자주 아플 때가 많다 가려움증이 동반됨 높은 혈청 ALP 흉부 엑스레이의 변화	없음	다수의 육아종 담관의 중등도 변화
자가면역성 담관병증	여성은 더 자주 아플 수 있습니다 혈청 SF 수치가 높음 혈청 내 AHA의 높은 역가	없음	담관 손상 림프구 세포 클러스터 작은 단계적 괴사
담즙 정체성 약물 반응	병력 약물 복용 시작 후 6주 이내에 개발됨 날카로운 시작	없음	단핵세포(때로는 호산구)에 의한 문맥로의 침윤; 육아종 형성 및 지방 침윤

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치료 원발성 담즙성 간경변증.

치료 목표는 간 병리의 정지 또는 역전, 합병증(만성 담즙정체 및 간부전) 치료, 그리고 궁극적으로 간 이식입니다. 알코올과 간독성 약물은 피해야 합니다. 우르소데옥시콜산(4.3~5mg/kg을 하루 두 번 경구 투여하거나 3.25~3.75mg/kg을 하루 네 번 식사와 함께 경구 투여)은 간 손상을 줄이고, 생존 기간을 연장하며, 간 이식을 지연시킵니다. 약 20%의 환자는 4개월 치료 후에도 생화학적 지표의 호전을 보이지 않습니다. 이러한 환자는 진행성 질환으로 진행될 가능성이 높으며, 수년 내에 간 이식이 필요할 수 있습니다. 다른 약물들은 전반적인 임상 결과를 개선하지 못하거나 상충되는 결과를 초래합니다. 이러한 약물에는 글루코코르티코이드, 페니실라민, 콜히친, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로스포린, 클로람부실이 포함됩니다.

가려움증은 콜레스티라민(6~8g을 하루 두 번 경구 복용)으로 조절할 수 있습니다. 가려움증이 있는 환자 중 일부는 우르소데옥시콜산과 UFO에 반응하고, 다른 환자는 리팜피신이나 날트렉손과 같은 아편 길항제에 반응합니다. 지방 흡수 장애는 칼슘과 비타민 A, D, E, K의 추가 섭취가 필요할 수 있습니다. 골다공증의 경우, 칼슘 보충과 함께 비타민 D, 운동 요법, 비스포스포네이트, 에스트로겐 또는 랄록시펜을 함께 투여해야 합니다. 후기 단계에서는 문맥 고혈압이나 간경변 치료가 필요할 수 있습니다.

간 이식은 우수한 결과를 보입니다. 일반적인 적응증은 비대상성 간 질환으로, 재발성 정맥류 출혈, 난치성 복수, 심한 가려움증, 간성 뇌병증이 있습니다. 간 이식 후 1년 생존율은 90%를 넘고, 5년 생존율은 80%를 넘습니다. 원발성 담관성 간경변증은 처음 몇 년 동안 환자의 약 15%에서 재발하지만, 임상적으로 유의미한 결과는 아닙니다.

증상 치료

모든 환자에게 원발성 담즙성 간경변증의 증상적 치료를 시행하여 가려움증과 지방변을 줄입니다.

담즙이 장으로 원활하게 흐르지 않아 비타민 D와 칼슘이 손실되면 골연화증이 발생하며, 이 경우 비타민 D와 칼슘을 추가로 투여하여 치료합니다. 골다공증은 훨씬 흔하고 임상적 중요성이 훨씬 큽니다. 치료는 어렵지만, 칼슘 섭취, 일광 절약, 그리고 신체 활동 증가가 필요합니다. 호르몬 대체 요법을 시행할 수 있지만, 유방암 위험이 증가합니다. 칼시토닌 치료는 효과가 없는 것으로 나타났습니다.

면역억제제

이러한 약물의 효과는 자가면역성 만성 활동성 간염보다 훨씬 낮으며, 이 경우 코르티코스테로이드 투여로 상당한 호전을 보입니다. 아자티오프린, 페니실라민, 클로람부실은 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 코르티코스테로이드 사용은 임상 증상을 완화하고 생화학적 지표를 개선할 수 있지만, 골 흡수 증가와 관련이 있으므로 바람직하지 않습니다.

소규모 연구에서는 사이클로스포린 A가 증상을 완화하고 생화학적 지표를 개선하는 것으로 나타났습니다. 간 생검 결과는 질병 진행을 늦추는 것으로 나타났습니다. 이 약물은 신독성과 고혈압 효과로 인해 사용이 제한되며, 장기간 사용하는 것은 안전하지 않습니다.

메토트렉세이트 15mg을 주 1회 경구 투여하면 증상의 심각도를 줄이고 혈청 알칼리성 인산분해효소(ALP)와 빌리루빈 수치를 낮추는 데 도움이 됩니다. 간 생검 결과 염증이 감소한 것으로 나타났습니다. 메이요 예후 지수는 변동이 없었습니다. 부작용으로는 백혈구 및 혈소판 수 감소 경향이 있으며, 이는 가역적인 골수독성을 시사합니다. 간질성 폐렴은 12~15%의 환자에서 발생하며, 치료를 중단하고 코르티코스테로이드를 투여하면 호전됩니다. 메토트렉세이트는 생존율에 거의 영향을 미치지 않습니다. 원발성 담즙성 간경변증의 경과에 미치는 이 약물의 영향은 매우 다양합니다. 일반적으로 이 약물은 이 질환에 처방되어서는 안 되며, 진행 중인 임상 시험에만 사용됩니다.

콜히친은 콜라겐 합성을 억제하고 파괴를 증가시킵니다. 원발성 담즙성 간경변증 환자의 경우, 이 약물은 간의 합성 기능을 향상시키지만 생존에는 영향을 미치지 않습니다. 콜히친은 저렴하고 부작용이 거의 없지만, 원발성 담즙성 간경변증에서의 효과는 미미한 것으로 알려져 있습니다.

우르소데옥시콜산은 간에 작용하는 무독성 친수성 담즙산으로, 내인성 담즙산의 간독성 가능성을 감소시킵니다. 가격이 비싸며, 일반적으로 체중 1kg당 13~15mg의 용량으로 하루 두 번, 점심 후와 저녁 후에 복용합니다. 프랑스에서 실시된 위약 대조 연구에서는 우르소데옥시콜산이 질병 진행을 늦추고 생존율을 높이며 간 이식의 필요성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 혈청 빌리루빈 수치가 감소합니다. 기저 빌리루빈 수치가 높고 간경변이 있는 경우 치료 결과가 더 나빴습니다. 캐나다에서 실시된 연구에서는 그다지 고무적이지 않은 결과가 나타났습니다. 혈청 빌리루빈 수치는 감소하고 생화학적 지표는 개선되었지만, 임상 증상, 간 조직학적 특징, 생존율 또는 간 이식 전 치료 기간은 변화가 없었습니다. 위약을 사용한 메이요 클리닉 연구에서 우르소데옥시콜산을 투여받은 환자는 혈청 빌리루빈 수치가 두 배가 되는 데 걸리는 시간이 약간만 증가했습니다. 간 조직학적 특징은 변화가 없었습니다. 질병 초기 단계에서 예후가 더 좋았습니다. 이 주제에 대한 모든 연구의 메타분석 결과, 생존율과 간 이식까지의 시간이 유의미하지만 소폭 증가한 것으로 나타났습니다. 우르소데옥시콜산은 원발성 담즙성 간경변증 치료에 만병통치약은 아닙니다. 그러나 간 이식이 예정된 말기 질환 환자를 제외한 모든 환자에게 투여해야 합니다. 초기 무증상 환자를 우르소데옥시콜산으로 치료할지 여부는 치료 비용을 고려하여 개별화해야 하므로 결정하기 어렵습니다.

낮은 용량의 약물을 병용하여 치료하는 것이 더 효과적일 수 있습니다. 예를 들어, 콜히신과 우르소데옥시콜산 또는 우르소데옥시콜산과 메토트렉세이트를 병용할 수 있습니다.

현재 원발성 담즙성 간경변증에 충분히 효과적인 특이적 치료법은 없습니다. 질병 초기에는 우르소데옥시콜산 투여로 어느 정도 호전됩니다.

수행된 연구들은 많은 단점을 가지고 있었으며, 연구 기간이 짧았고 대상 환자 수가 적었습니다. 이처럼 길고 다양한 경과를 보이는 질병의 경우, 어떤 개입이든 통계적으로 유의미한 장기적 효과를 파악하기 어렵습니다. 모든 연구는 각 그룹의 환자 수를 명시해야 합니다. 질병 초기의 무증상 단계에서는 건강 상태가 양호하다고 느끼는 환자는 치료가 전혀 필요하지 않습니다. 예후가 좋지 않고 질병이 진행된 경우에는 치료 효과 또한 기대하기 어렵습니다. 연구는 질병의 중간 단계에 있는 환자군을 포함해야 합니다. 어떤 치료의 효과도 평가할 때는 대규모 대조 임상시험 결과를 참고해야 합니다.

식도 정맥류 출혈은 초기 단계, 심지어 진성 결절성 간경변증이 발생하기 전에도 발생할 수 있습니다. 따라서 이러한 환자에서 문맥정맥 단락술이 긍정적인 효과를 나타내는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 간성 뇌병증은 드물게 발생합니다. 저위험군 환자의 치료 결과는 특히 양호합니다. 경우에 따라 스텐트를 이용한 경정맥 간내 문맥정맥 단락술이 효과적입니다.

담석은 심한 통증을 유발하거나 총담관에 위치하지 않는 한 제거해서는 안 됩니다. 담낭절제술의 적응증은 매우 드물며, 환자들은 이를 잘 견디지 못합니다.

간 이식

간 이식은 환자의 활동이 현저히 감소하여 사실상 집 밖으로 나갈 수 없는 경우에 시행됩니다. 간 이식의 적응증으로는 난치성 소양증, 복수, 간성 뇌병증, 식도 정맥류 출혈, 그리고 재발성 감염 등이 있습니다. 간 이식은 질병 초기에 시행할 경우 더욱 성공적이고 비용 효율적입니다. 혈청 빌리루빈 수치가 150 μmol/L(9 mg%)이면 간 이식 센터로 의뢰하는 것이 좋습니다.

이식 후 생존율이 크게 증가합니다. 간 이식 후 1년 생존율은 85~90%, 5년 생존율은 60~70%에 이릅니다. 25%의 경우, 담관소실증후군(Vanishing Bile duct syndrome)으로 인해 재이식이 필요합니다. 수술 후 환자의 상태는 종종 크게 호전됩니다.

혈청 AMA 역가는 처음 몇 달 동안 감소하지만, 이후 다시 증가합니다. 이 질환은 이식된 간 손상으로 인해 재발하는 것으로 추정됩니다. 한 그룹에서는 이식 1년 후 환자의 16%에서 조직학적으로 재발 소견이 관찰되었습니다. 이 질환의 증상은 대개 나타나지 않았지만, 일부 환자에서는 가려움증이 발생했습니다.

처음 1~3개월 동안 골밀도가 감소하여 심각한 결과를 초래할 수 있습니다. 골다공증은 침상 안정과 코르티코스테로이드 치료로 인해 발생할 가능성이 높습니다. 이식 후 9~12개월이 지나면 새로운 골 형성과 골밀도 증가가 시작됩니다.

면역성 담관병증

원발성 담즙성 간경변과 유사한 질환이 발병한 환자의 약 5%에서 혈청에서 AMA가 검출되지 않습니다. 동시에 혈청에서 고역가의 AHA와 액틴 항체가 검출됩니다. 이 질환의 임상적 증상은 대개 나타나지 않습니다. 간의 조직학적 변화는 원발성 담즙성 간경변의 소견과 일치합니다. 프레드니솔론 투여는 임상적 및 생화학적 지표의 일부 개선을 유도합니다. 조직학적으로 간 염증은 감소하지만 담관 손상은 남아 있으며 혈청 내 GGT 수치는 매우 높습니다. 이러한 경우, 이 질환은 원발성 담즙성 간경변과 자가면역성 만성 간염이 복합적으로 나타납니다.

예보

증상이 없는 원발성 담즙성 간경변증의 경과는 예측할 수 없어 환자 본인과 가족 구성원의 질병 진단에 상당한 어려움을 초래합니다. 어떤 경우에는 증상이 전혀 나타나지 않기도 하고, 어떤 경우에는 점진적으로 악화되는 경우도 있습니다. 현재 말기 원발성 담즙성 간경변증 환자는 간이식으로 생명을 구할 수 있습니다.

무증상 원발성 담즙성 간경변증 환자의 기대 수명은 인구 전체에 비해 감소하지 않습니다. 문헌에 기술된 증상 발현 기간은 매우 다양하며, 이는 연구 대상 환자군의 특성과 연구 방법에 따라 결정될 가능성이 높습니다. 질병의 지속 기간은 진단 시점에 따라 달라집니다. 메이요 클리닉이나 로열 프리 병원과 같은 전문 센터에서는 일반적으로 질병의 후기 단계 환자를 진료하기 때문에 오슬로나 뉴캐슬과 같은 지역 센터 환자보다 임상 증상이 나타날 가능성이 더 높습니다. 일반적으로 무증상 원발성 담즙성 간경변증 환자의 임상 증상은 2~7년 후에 나타납니다.

임상 증상이 있는 경우, 간 이식의 최적 시기를 결정할 수 있으므로 예후가 특히 중요합니다. 혈청 빌리루빈 수치가 지속적으로 100μmol/l(6mg%)보다 높으면 환자의 기대 수명은 2년을 넘지 않습니다. 또한, 고령 환자에서 임상 증상이 있거나 간비장비대, 복수, 혈청 알부민 수치가 435μmol/l(3g%) 미만인 경우 생존율이 감소합니다. 조직학적 검사에서 단계적 괴사, 담즙정체, 가교 섬유화, 간경변이 발견되는 경우 예후가 더욱 악화됩니다.

정맥류는 평균 5.6년 후 환자의 31%에서 발생하며, 이 중 48%에서 출혈이 발생합니다. 혈청 빌리루빈 수치가 높고 조직학적 변화가 심할 경우 정맥류 발생 가능성이 더 높습니다. 식도 정맥류가 발견될 경우 1년 생존율은 83%, 3년 생존율은 59%입니다. 첫 출혈 후 1년 생존율은 65%, 3년 생존율은 46%입니다.

어떤 모델도 개별 환자의 생존율을 정확하게 예측할 수 없습니다. 이러한 모델은 질병의 역학을 반영하는 여러 요소를 고려하지 않습니다. 정맥류 출혈과 같은 생명을 위협하는 갑작스러운 합병증을 예측할 수 없습니다.

말기 단계는 약 1년 동안 지속되며, 황달이 빠르게 악화되고 황색종과 가려움증이 모두 해소되는 것이 특징입니다. 혈청 알부민과 총 콜레스테롤 수치가 감소합니다. 부종과 복수가 발생합니다. 말기 단계는 주로 식도 정맥류에서 발생하는 멈추기 어려운 출혈을 동반한 간성 뇌병증 발작이 특징입니다. 그람 음성균에 의한 동반 감염, 때로는 패혈증으로 사망할 수도 있습니다.

원발성 담즙성 간경변증은 일반적으로 15~20년 내에 말기 단계로 진행되지만, 이 기간은 사람마다 다릅니다. 원발성 담즙성 간경변증은 수년 동안 삶의 질에 영향을 미치지 않을 수 있습니다. 무증상 환자의 경우 임상 징후는 보통 2~7년 후에 나타나지만, 10~15년 후에 나타날 수도 있습니다. 임상 증상이 나타난 후 평균 생존 기간은 10년입니다. 급속한 질병 진행의 예후 징후로는 증상의 급격한 악화, 조직학적 변화의 진행, 고령, 부종 발생, 동반된 자가면역 질환의 존재, 그리고 빌리루빈, 알부민, PT 또는 INR의 변화가 있습니다. 피부 가려움증이 사라지고, 황색종이 줄어들고, 혈청 콜레스테롤 수치가 감소하면 예후가 좋지 않습니다.

원발성 담즙성 간경변증 은 간내 담관의 점진적인 파괴로 인해 담즙정체, 간경변, 그리고 간부전을 유발하는 자가면역성 간 질환입니다. 환자는 일반적으로 진찰상 무증상이지만, 피로감을 호소하거나 담즙정체(예: 가려움증, 지방변) 및 간경변(예: 문맥 고혈압, 복수)의 증상을 보일 수 있습니다. 검사실 검사 결과 담즙정체, IgM 수치 상승, 그리고 혈청 내 특징적인 항미토콘드리아 항체가 관찰됩니다. 일반적으로 질병의 진단 및 병기를 확인하기 위해 간 생검이 필요합니다. 치료에는 우르소데옥시콜산, 콜레스티라민(가려움증 치료), 추가적인 지용성 비타민 투여가 포함되며, 질병이 진행될 경우 간 이식이 필요할 수 있습니다.

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