만성 간염

만성 간염은 간에서 발생하는 다병인성 확산성 염증 과정으로, 6개월 이상 지속됩니다(유럽(로마, 1988) 및 세계(로스앤젤레스, 1994) 위장병학회 권고). 간경변과 달리 만성 간염은 간의 구조를 손상시키지 않습니다.

주요 원인은 바이러스성 B형 또는 C형 간염, 자가면역 과정(자가면역 간염), 그리고 약물입니다. 많은 환자들이 급성 간염 병력이 없으며, 만성 간염의 첫 징후는 무증상 아미노전이효소 수치 증가입니다. 일부 환자에서는 간경변이나 그 합병증(예: 문맥 고혈압)이 이 질환의 첫 증상으로 나타납니다. 진단을 확정하고, 분류하고, 과정의 중증도를 판단하기 위해 간 생검이 필요합니다.

치료는 합병증과 근본 원인(예: 자가면역성 간염의 경우 글루코코르티코이드, 바이러스성 간염의 경우 항바이러스 치료)을 치료하는 것을 목표로 합니다. 간 이식은 일반적으로 질병의 마지막 단계에서 시행됩니다.

만성 간염은 널리 퍼진 질병입니다. AF Bluger와 N. Novitsky(1984)에 따르면 만성 간염 유병률은 인구 10만 명당 50~60명입니다.

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만성 간염의 원인은 무엇입니까?

만성 간염은 일반적으로 6개월 이상 지속되는 질환으로 정의되지만, 이 기간은 임의적입니다. B형 간염 바이러스(HBV)와 C형 간염 바이러스(HCV)는 만성 간염의 가장 흔한 원인입니다. HBV 감염의 5~10%(D형 간염 동반 여부와 관계없이)와 HCV 감염의 약 75%가 만성화됩니다. A형 간염과 E형 간염 바이러스는 만성 간염을 유발하지 않습니다. 만성화의 발생 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 간 손상은 주로 감염에 대한 신체의 면역 반응에 의해 결정됩니다.

많은 사례가 특발성입니다. 특발성 만성 간염 사례의 상당수는 혈청학적 면역 표지자 존재, 자가면역 질환의 특징적인 조직적합성 항원 하플로타입(예: HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)과의 연관성, 간 병변 조직학적 검사에서 T 림프구와 형질 세포의 우세, 시험관 내 연구에서 세포 면역 및 면역 조절 기능 저하, 다른 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염, 자가면역 용혈성 빈혈, 증식성 사구체신염)과의 연관성, 글루코코르티코이드 또는 면역억제제 치료에 대한 양성 반응 등 면역성 간세포 손상(자가면역 간염)의 두드러진 특징을 보입니다. 때때로 만성 간염은 자가면역 간염과 다른 만성 간 질환(예: 원발성 담즙성 간경변, 만성 바이러스성 간염)의 증상을 모두 나타냅니다. 이러한 질환을 중복 증후군이라고 합니다.

이소니아지드, 메틸도파, 니트로푸란, 그리고 경우에 따라 파라세타몰을 포함한 많은 약물이 만성 간염을 유발할 수 있습니다. 간염의 기전은 약물에 따라 다르며, 면역 반응 변화, 세포독성 중간체 생성, 또는 유전적으로 결정되는 대사 장애 등이 포함될 수 있습니다.

만성 간염의 다른 원인으로는 알코올성 간염과 비알코올성 지방간염이 있습니다. 드물지만 만성 간염은 알파 _1- 항트립신 결핍증이나 윌슨병으로 인해 발생합니다.

이전에는 만성 간염을 조직학적 특징을 기준으로 만성 지속성 간염, 만성 소엽성 간염, 만성 활동성 간염으로 분류했습니다. 만성 활동성 간염은 병인, 염증 및 괴사의 강도(중증도), 그리고 조직학적 검사를 통해 결정되는 섬유화 정도(병기)를 고려하여 분류합니다. 염증과 괴사는 잠재적으로 가역적이지만, 섬유화는 일반적으로 비가역적입니다.

만성 간염의 원인

만성 간염의 증상

임상 증상은 다양합니다. 약 1/3의 사례에서 급성 간염 후에 발생하지만 대부분은 점진적으로 발생합니다. 많은 환자, 특히 만성 HCV 감염 환자는 무증상입니다. 권태감, 식욕 부진, 피로와 같은 징후가 자주 나타나며, 때로는 미열과 상복부의 모호한 불편함을 동반하기도 합니다. 황달은 대개 나타나지 않습니다. 특히 HCV 감염의 경우, 첫 임상 증상은 만성 간 질환의 징후(예: 비장비대, 혈관거미 또는 별모양 혈관, 손바닥 홍반, 오른쪽 통증 )입니다. 만성 간염 환자 중 일부는 담즙 정체를 일으킬 수 있습니다. 자가면역 과정, 특히 젊은 여성의 경우, 질병 증상은 거의 모든 신체 기관에 영향을 미칠 수 있으며 여드름, 무월경, 관절통, 궤양성 대장염, 폐섬유증, 갑상선염, 신염, 용혈성 빈혈과 같은 특징을 포함합니다.

만성 HCV 감염은 때때로 편평태선(윌슨 태선), 점막피부혈관염, 사구체신염, 만발성 피부포르피린증, 그리고 비호지킨 B세포 림프종과 관련이 있습니다. 환자의 약 1%는 피로, 근육통, 관절통, 신경병증, 사구체신염, 그리고 발진(두드러기, 자반증 또는 백혈구파괴성 혈관염)을 동반한 한랭글로불린혈증을 겪으며, 무증상 한랭글로불린혈증이 더 흔합니다.

만성 간염의 진단

유사한 증상이 있고, 우연히 아미노전이효소(AMT) 수치가 상승한 소견이 있으며, 급성 간염 병력이 있는 환자에서 진단을 고려해야 합니다. 간 기능 검사(이전에 시행하지 않은 경우)에는 혈청 ALT, AST, 알칼리성 인산분해효소(ALP), 빌리루빈을 포함해야 합니다. 아미노전이효소(AMT) 수치 상승은 가장 특징적인 검사 소견입니다. 효소 수치는 다양할 수 있지만, 일반적으로 100~500 IU/L입니다. ALT는 일반적으로 AST보다 높습니다. 만성 간염, 특히 HCV 감염의 경우, 질병이 안정된 경우 아미노전이효소 수치는 정상일 수 있습니다.

알칼리성 인산분해효소는 대개 정상이거나 약간 상승되어 있지만, 때때로 현저하게 상승할 수 있습니다. 빌리루빈은 경증의 경우 일반적으로 정상이며 질병의 진행이 없습니다. 그러나 이러한 검사 결과는 특이적이지 않으며 알코올성 간질환, 재발성 급성 바이러스성 간염, 원발성 담즙성 간경변증과 같은 다른 질환 때문일 수 있습니다.

실험실 검사 결과 간염의 임상적 증상이 확인되면 HBV와 HCV를 배제하기 위해 바이러스 혈청학적 검사를 시행합니다. 이러한 검사로 바이러스 병인이 확인되지 않으면 추가 검사가 필요합니다. 초기 검사에는 자가항체, 면역글로불린, 알파1-항트립신 수치 측정이 포함됩니다. 소아와 청소년은 세룰로플라스민 수치 측정을 통해 윌슨병 선별 검사를 받습니다. 혈청 면역글로불린 수치 상승은 만성 자가면역 간염을 시사하지만, 확정적인 것은 아닙니다. 자가면역 간염은 일반적으로 성인의 경우 1:80, 소아의 경우 1:20 이상의 항핵항체(ANA), 항평활근항체, 또는 간 및 신장 미세소체 1형 항체(anti-LKMI)의 존재로 진단됩니다.

급성 간염과 달리 만성 간염이 의심되는 경우 간 생검이 필요합니다. 만성 간염의 특정 사례는 경미한 간세포 괴사와 염증 세포 침윤으로만 나타날 수 있으며, 이는 주로 문맥 세정맥 부위에 나타나며, 정상적인 선방 구조와 섬유화는 거의 또는 전혀 나타나지 않습니다. 이러한 사례는 임상적으로 거의 나타나지 않으며 대개 간경변으로 진행되지 않습니다. 더 심각한 경우, 생검에서 대개 단핵세포 침윤을 동반한 문맥주위 괴사가 관찰되며, 문맥주위 섬유화와 다양한 정도의 담관 증식이 동반됩니다. 선방 구조는 손상 및 섬유화 부위에 의해 왜곡될 수 있으며, 때때로 명백한 간경변은 진행성 간염의 특징과 관련이 있습니다. 질병의 중증도와 병기를 평가하기 위해서도 생검을 시행합니다.

대부분의 경우 만성 간염의 특정 원인은 생검으로 확인할 수 없지만, HBV 감염으로 인한 경우는 간세포의 존재와 HBV 성분의 특이적 염색으로 감별할 수 있습니다. 자가면역 간염은 일반적으로 림프구와 형질세포 침윤이 더 두드러집니다. 만성 자가면역 간염의 조직학적 증거는 있지만 혈청학적 증거가 없는 환자는 다양한 변이형에 대한 평가를 받아야 하며, 이러한 변이형 중 다수는 중복 증후군에 해당할 수 있습니다.

혈청 알부민과 PT를 측정하여 과정의 중증도를 평가해야 합니다. 낮은 알부민 수치와 연장된 PT는 간부전의 특징입니다. 만성 간염, 특히 만성 C형 간염에서 한랭글로불린혈증의 증상이나 징후가 나타나면 한랭글로불린 수치와 류마티스 인자 수치를 측정해야 합니다. 높은 류마티스 인자 수치와 낮은 보체 수치 또한 한랭글로불린혈증을 시사합니다.

만성 B형 간염 환자는 간세포암을 배제하기 위해 매년 초음파 검사와 혈청 알파태아단백 검사를 받아야 하지만, 이 방법의 비용-효과성에 대해서는 논란의 여지가 있습니다. 만성 C형 간염 환자는 간경변이 발생한 경우에만 간세포암(HCC) 검사를 받아야 합니다.

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만성 간염 치료

치료의 목표는 합병증(예: 복수, 뇌병증)과 기저 원인을 치료하는 것입니다. 간염을 유발할 수 있는 약물은 중단해야 합니다. 윌슨병과 같은 기저 질환도 치료해야 합니다. 만성 바이러스성 B형 간염의 경우, 접촉성 예방이 도움이 될 수 있습니다. 글루코코르티코이드와 면역억제제는 바이러스 증식을 촉진하므로 피해야 합니다. HCV 감염에는 접촉성 예방이 필요하지 않습니다.

자가면역성 간염 치료

아자티오프린의 유무와 관계없이 글루코코르티코이드는 자가면역 간염 환자의 생존 기간을 연장합니다. 프레드니솔론은 일반적으로 30~40mg을 1일 1회 경구 투여한 후, 아미노전이효소 수치를 정상 또는 정상에 가깝게 유지하는 최저 용량까지 감량합니다. 일부 연구자들은 아자티오프린을 1~1.5mg/kg으로 1일 1회 경구 투여하고, 다른 연구자들은 저용량 프레드니솔론으로 간효소 억제가 유지되지 않을 경우에만 아자티오프린을 추가합니다. 대부분의 환자는 장기간의 저용량 치료가 필요합니다. 간 이식은 질병의 말기에만 적응됩니다.

만성 B형 간염 치료

HBeAg 양성이고 아미노전이효소 수치가 상승한 환자에게 치료가 권고됩니다. 치료의 목표는 HBV DNA를 제거하고 환자의 HBeAg을 항-HBe로 전환하는 것입니다. 혈청 HBsAg 소실은 환자의 약 10%에서 발생합니다. 치료에는 인터페론(IFN, 일반적으로 IFN-α 2b) 또는 라미부딘이 사용됩니다.

인터페론은 4개월 동안 매일 500만 IU 또는 주 3회 1000만 IU 용량으로 피하 투여됩니다. 이 요법은 환자의 약 40%에서 HBV DNA를 제거하고 항-HBe 항체로의 혈청 전환을 유도합니다. 긍정적인 효과는 일반적으로 아미노전이효소 수치의 일시적인 증가로 나타납니다. 인터페론은 주사로 투여되며 종종 내약성이 좋지 않습니다. 처음 1~2회 투여 시 독감 유사 증후군이 나타납니다. 이후 인터페론은 피로, 권태감, 우울증, 골수 억제를 유발할 수 있으며, 드물게는 세균 감염이나 자가면역 질환을 유발할 수 있습니다. 진행성 간경변 환자의 경우, 인터페론은 간부전 발생을 가속화할 수 있으므로 간경변은 인터페론 사용의 금기 사항입니다. 기타 금기 사항으로는 신부전, 면역억제, 장기 이식, 혈구감소증, 약물 남용 등이 있습니다. HBV 감염과 D형 간염 바이러스 동시 감염 환자는 일반적으로 치료에 잘 반응하지 않습니다. 만성 C형 간염과 달리, 만성 B형 간염에서 페길화 인터페론의 사용은 충분히 연구되지 않았지만, 초기 보고는 긍정적인 것으로 보입니다.

또는 라미부딘 100mg을 하루 한 번 경구 투여합니다. 라미부딘은 인터페론과 달리 부작용이 거의 없지만, 종종 수년간의 장기 치료가 필요합니다. 라미부딘은 거의 모든 환자에서 HBV DNA와 아미노전이효소 수치를 감소시키지만, HBeAg에서 anti-HBeg로 혈청 전환되기 전에 약물을 중단하면 재발합니다. 1년 치료 후 약 15~20%의 환자에서 혈청 전환이 발생하고, 3년 후에는 약 40%로 증가합니다. 장기 치료 시 약물 내성 발생이 흔합니다. 인터페론과 달리 라미부딘은 간부전을 유발하지 않으므로 HBV 감염으로 인한 진행성 간경변 환자에게 투여할 수 있습니다. 인터페론과 라미부딘의 병용 요법은 두 약물 중 하나만 사용하는 요법보다 더 성공적이지 않은 것으로 보입니다.

아데포비르(경구 복용)는 만성 B형 간염 치료의 표준 약물이 될 가능성이 높지만, 더 많은 연구가 필요합니다. 아데포비르는 일반적으로 안전하며 내성이 발생하는 경우는 드뭅니다.

간 이식은 HBV 유발 간 질환의 마지막 단계에서만 고려해야 하지만, 감염이 이식편을 공격적으로 공격하기 때문에 다른 적응증으로 시행한 간 이식보다 예후가 좋지 않습니다. 이식 후 장기간 라미부딘 치료를 하면 예후가 개선됩니다.

만성 C형 간염 치료

만성 C형 간염에서 아미노전이효소 수치가 상승하고 생검 결과 섬유증 발생을 동반한 활성 염증 과정이 확인되면 치료가 필요합니다. 치료는 HCV RNA 제거(지속적 반응)를 목표로 하며, 아미노전이효소 수치가 지속적으로 정상화되고 조직학적 진행이 중단됩니다.

페길화 인터페론과 리바비린의 병용 요법이 더 나은 결과를 보입니다. 페길화 인터페론-2b는 1.5mcg/kg 용량으로 주 1회 피하 투여하고, 페길화 인터페론-2a는 180mcg 용량으로 주 1회 피하 투여하면 비슷한 결과를 보입니다. 리바비린은 일반적으로 500~600mg을 하루 두 번 경구 투여하지만, 바이러스 유전자형 2형과 3형의 경우 400mg을 하루 두 번 투여해도 충분할 수 있습니다.

HCV 유전자형과 바이러스 양은 치료 계획에 영향을 미치므로 치료 전에 측정합니다. 유전자형 1형이 가장 흔하고 치료에 비교적 내성이 있습니다. 병용 요법은 1년 동안 시행되며, 약 45~50%의 환자에서 지속적인 반응이 관찰됩니다. 초기 질환 환자에서는 예후가 더 좋고, 진행성 간경변 환자에서는 예후가 더 나쁩니다. HCV 바이러스 양은 3개월 후에 측정해야 하며, RNA 수치가 기준치 대비 최소 2로그 감소하지 않으면 치료를 중단합니다.

덜 흔한 유전자형 2형과 3형은 치료가 더 쉽습니다. 병용 요법은 6개월만 필요하며, 환자의 약 75%에서 완전하고 지속적인 반응을 보입니다. 치료 기간이 길어진다고 해서 결과가 좋아지는 것은 아닙니다.

페길화 인터페론의 부작용은 표준 인터페론과 유사하지만, 다소 덜 심각할 수 있습니다. 심각한 부작용이 나타나는 일부 환자는 치료를 중단해야 합니다. 이 약물은 신중하게 사용해야 하며, 약물 의존성이나 주요 정신 질환이 있는 환자에게는 사용해서는 안 됩니다. 리바비린은 일반적으로 내약성이 우수하지만 용혈성 빈혈을 자주 유발합니다. 헤모글로빈 수치가 10g/dL 미만으로 떨어지면 용량을 줄여야 합니다. 리바비린은 남녀 모두에서 기형을 유발하므로 치료 중과 치료 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 리바비린에 내약성이 없는 환자에게는 페길화 인터페론을 투여해야 하지만, 인터페론 단독 요법은 병용 요법만큼 효과적이지 않습니다. 리바비린 단독 요법은 효과가 없습니다.

대부분의 이식 센터에서 성인 간 이식의 가장 흔한 적응증은 HCV 감염으로 인한 진행성 간경변입니다. 이식편에서 HCV 감염이 재발하더라도 감염 과정은 대개 장기화되며 장기 생존율은 비교적 높습니다.

만성 간염의 예후

예후는 매우 다양합니다. 약물 유발 만성 간염은 약물 중단 후 종종 완전히 회복됩니다. HBV 감염으로 인한 치료받지 않은 사례는 (드물게) 회복되거나, 빠르게 진행되거나, 10년에 걸쳐 간경변으로 천천히 진행될 수 있습니다. 회복은 종종 질병의 일시적인 악화로 시작하여 HBeAg가 anti-HBe로 혈청 전환되는 것으로 나타납니다. HDV 감염이 동반되면 가장 심각한 형태의 만성 B형 간염이 발생하며, 치료하지 않으면 환자의 70%에서 간경변이 발생합니다. 치료받지 않은 만성 C형 간염은 환자의 20~30%에서 간경변으로 진행되지만, 이 과정은 수십 년이 걸릴 수 있습니다. 만성 자가면역 간염은 일반적으로 치료가 가능하지만, 때때로 진행성 섬유증으로 이어지고 종종 간경변으로 이어집니다.

만성 B형 간염은 간세포암 발병 위험을 높입니다. 만성 C형 간염도 간경변이 발생하는 경우에만 위험이 증가합니다.