약물과 간

약물과 간 사이의 상호작용은 세 가지 측면으로 나눌 수 있습니다.

1. 간 질환이 약물 대사에 미치는 영향
2. 약물의 간에 대한 독성 효과
3. 간에서 약물 대사가 일어납니다. 상호작용의 가능성은 엄청납니다.

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간 질환이 약물 대사에 미치는 영향

간 질환은 약물의 배설, 생체 내 변형, 그리고 약동학에 복잡한 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 영향에는 장 흡수, 혈장 단백질 결합, 간 배설 속도, 간내 혈류 및 문맥-전신 단락, 담즙 분비, 간장 순환, 그리고 신장 청소율 등 다양한 병인학적 요인이 관여합니다. 약물의 최종 효과는 예측 불가능하며, 간 손상의 종류, 심각도 또는 간 검사 결과와 상관관계가 없습니다. 따라서 간 질환 환자의 약물 용량 변경에 대한 일반적인 규칙은 없습니다.

임상 효과는 약물의 생체이용률과는 별개로, 특히 만성 간질환의 경우 변화될 수 있습니다. 예를 들어, 만성 간질환 환자에서는 아편제와 진정제에 대한 뇌의 민감도가 증가하는 경우가 많습니다. 따라서 이러한 약물의 비교적 저용량 투여는 간경변 환자에서 뇌병증 발생을 가속화할 수 있습니다. 이러한 효과의 기전은 뇌 내 약물 수용체의 변화 때문일 수 있습니다.

약물 유발 간 손상

약물 유발 간 손상의 기전은 복잡하고 종종 잘 이해되지 않습니다. 일부 약물은 직접 독성을 나타내며, 빈번한 독성 효과를 동반하고, 투여 후 몇 시간 이내에 작용이 시작되며, 용량 의존적 독성을 보입니다. 다른 약물은 문제를 거의 일으키지 않으며, 민감한 환자에게만 나타납니다. 간 손상은 대개 투여 후 몇 주 이내에 발생하지만, 때로는 몇 달 동안 지연될 수도 있습니다. 이러한 손상은 용량과는 무관합니다. 이러한 반응은 알레르기성 반응인 경우가 드물며, 더 정확하게는 특이체질(idiosyncratic)로 간주됩니다. 직접 독성과 특이체질의 구분은 항상 명확하지 않을 수 있습니다. 예를 들어, 독성 효과가 초기에 과민증에 기인하는 일부 약물은 중간 대사산물의 직접적인 독성 작용을 통해 세포막을 손상시킬 수 있습니다.

현재 약물 유발 간 손상에 대한 분류 체계는 없지만, 급성 반응(간세포 괴사), 담즙정체(염증 유무와 관계없이), 그리고 혼합 반응으로 구분할 수 있습니다. 일부 약물은 만성 손상을 유발할 수 있으며, 드물게는 종양 성장으로 이어질 수 있습니다.

간독성 약물에 대한 일반적인 반응

준비	반응
파라세타몰	급성 직접 간세포 독성; 만성 독성
알로퓨리놀	다양한 급성 반응
흰 독버섯(Amanita)	급성 직접 간세포 독성
아미노살리실산	다양한 급성 반응
아미오다론	만성 독성
항생제	다양한 급성 반응
항종양제	혼합된 급성 반응
비소 유도체	만성 독성
아스피린	다양한 급성 반응
C-17-알킬화 스테로이드	급성 담즙정체, 스테로이드 유형
클로르프로파미드	급성 담즙정체, 페노티아진형
디클로페낙	급성 특이성 간세포 독성
에리스로마이신 에스톨레이트	급성 담즙정체, 페노티아진형
할로탄(마취제)	급성 특이성 간세포 독성
동맥내 투여용 간 항종양제	만성 독성
HMGCoA 환원효소 억제제	다양한 급성 반응
탄화수소	급성 직접 간세포 독성
인도메타신	급성 특이성 간세포 독성
철	급성 직접 간세포 독성
이소니아지드	급성 특이성 간세포 독성; 만성 독성
메토트렉세이트	만성 독성
메틸도파	급성 특이성 간세포 독성; 만성 독성
메틸테스토스테론	급성 담즙정체, 스테로이드 유형
모노아민 산화효소 억제제	급성 특이성 간세포 독성; 만성 독성
니코틴산	만성 독성
니트로푸란토인	만성 독성
페노티아진(예: 클로르프로마진)	급성 담즙정체, 페노티아진 유형; 만성 독성
페닐부타존	급성 담즙정체, 페노티아진형
페니토인	급성 특이성 간세포 독성
인	급성 직접 간세포 독성
프로필티오우라실	급성 특이성 간세포 독성
키니딘	혼합된 급성 반응
설폰아미드	혼합된 급성 반응
테트라사이클린, 고용량 IV	급성 직접 간세포 독성
삼환계 항우울제	급성 담즙정체, 페노티아진형
발프로에이트	다양한 급성 반응
비타민 A	만성 독성
경구 피임약	급성 담즙정체, 스테로이드 유형

간세포 괴사

발생 기전에 따르면, 간세포 괴사는 직접적인 독성 작용 및 특이성과 연관될 수 있지만, 이러한 구분은 다소 인위적입니다. 주요 증상은 아미노전이효소 수치의 증가이며, 종종 매우 높은 수치로 나타납니다. 경증 또는 중등도의 간세포 괴사 환자는 간염의 임상적 증상(예: 황달, 권태감)을 보일 수 있습니다. 중증 괴사는 전격성 간염(예: 간부전, 문맥계통성 뇌병증)으로 발생할 수 있습니다.

직접 독성. 직접적인 간독성 작용을 하는 대부분의 약물은 용량 의존적으로 간 괴사를 유발하며, 다른 장기(예: 신장)에도 종종 영향을 미칩니다.

처방약으로 인한 직접적인 간독성은 최대 용량 권장 사항을 엄격히 준수하고 환자 상태를 모니터링함으로써 예방하거나 최소화할 수 있습니다. 직접적인 간독소(예: 파라세타몰, 철분제, 데스캡) 중독은 종종 몇 시간 이내에 위장염을 유발합니다. 그러나 간 손상은 1~4일 후에야 나타날 수 있습니다. 코카인 사용은 간세포 허혈로 인해 급성 간세포 괴사를 유발하는 경우가 있습니다.

특이성. 약물은 급성 간세포 괴사를 유발할 수 있으며, 이는 조직학적으로도 바이러스성 간염과 구별하기 어렵습니다. 발병 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, 약물마다 차이가 있을 것으로 추정됩니다. 이소니아지드와 할로탄이 가장 철저하게 연구되었습니다.

할로탄에 의해 유발되는 드문 간염의 기전은 불분명하지만, 반응성 중간체 생성, 세포 저산소증, 지질 과산화, 그리고 자가면역 손상 등이 관여할 수 있습니다. 위험 요인으로는 비만(지방 조직에 할로탄 대사산물이 축적될 가능성이 높음)과 비교적 짧은 기간 동안 반복되는 마취가 있습니다. 간염은 보통 약물 투여 후 며칠(최대 2주) 후에 발생하며, 발열을 동반하고 종종 중증입니다. 때때로 호산구증가증이나 피부 발진이 나타날 수 있습니다. 심한 황달이 발생하면 사망률이 20~40%에 달하지만, 생존자는 대개 완전히 회복됩니다. 할로탄과 유사한 마취제인 메톡시플루란과 엔플루란도 동일한 증후군을 유발할 수 있습니다.

담즙정체

많은 약물이 주로 담즙정체 반응을 유발합니다. 병인은 완전히 밝혀지지 않았지만, 적어도 임상적 및 조직학적으로는 페노티아진계와 스테로이드계 두 가지 형태의 담즙정체로 구분됩니다. 진단 검사에는 일반적으로 담관 폐쇄를 배제하기 위한 비침습적 기구 검사가 포함됩니다. 약물 중단에도 불구하고 담즙정체가 지속되는 경우에만 추가 검사(예: 자기공명담췌관조영술, ERCP, 간생검)가 필요합니다.

페노티아진형 담즙정체는 문맥 주위 염증 반응입니다. 면역학적 기전은 주기적 호산구증가증이나 기타 과민증 증상과 같은 변화에 의해 뒷받침되지만 간관에 대한 독성 손상도 가능합니다. 이 유형의 담즙정체는 클로르프로마진을 복용하는 환자의 약 1%에서 발생하며 다른 페노티아진을 복용하는 환자의 경우 발생 빈도는 낮습니다. 담즙정체는 대개 급성이며 발열과 고농도의 아미노전이효소 및 알칼리성 인산분해효소를 동반합니다. 간 생검을 기준으로 하더라도 담즙정체와 간외 폐색의 감별 진단은 어려울 수 있습니다. 약물을 중단하면 일반적으로 과정이 완전히 해소되지만 드물게 섬유증을 동반한 만성 담즙정체가 진행될 수 있습니다. 유사한 임상 증상을 보이는 담즙정체는 삼환계 항우울제, 클로르프로파미드, 페닐부타존, 에리스로마이신 에스톨레이트 및 기타 여러 약물에 의해 발생합니다. 그러나 만성 간 손상의 가능성은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

스테로이드 유형의 담즙정체는 면역학적 민감성이나 세포막에 대한 세포독성 효과보다는 성호르몬이 담즙 생성에 미치는 생리적 효과가 증가하여 발생합니다. 배설관 손상, 미세섬유 기능 장애, 막 유동성 변화, 유전적 요인이 관여할 수 있습니다. 간세포 염증은 경미하거나 나타나지 않을 수 있습니다. 발생률은 국가마다 다르지만, 경구 피임약을 복용하는 여성의 평균 1~2%입니다. 담즙정체는 점진적으로 발생하며 무증상입니다. 알칼리성 인산분해효소 수치는 증가하지만, 아미노전이효소 수치는 일반적으로 매우 높지 않으며, 간 생검 결과 중심성 담즙 정체만 보이고 문맥이나 간세포 침범은 거의 없습니다. 대부분의 경우 약물 중단 후 담즙정체가 완전히 회복되지만, 더 오래 지속될 수도 있습니다.

임신 중 담즙정체는 스테로이드 유발 담즙정체와 밀접한 관련이 있습니다. 임신 중 담즙정체가 있는 여성은 경구 피임약을 복용할 경우 담즙정체가 발생할 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지입니다.

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다양한 급성 반응

일부 약물은 혼합된 형태의 간 기능 장애, 육아종성 반응(예: 퀴니딘, 알로퓨리놀, 설폰아미드) 또는 분류하기 어려운 다양한 유형의 간 손상을 유발합니다. HMGCoA 환원효소 억제제(스타틴)는 환자의 1~2%에서 무증상 아미노전이효소 상승을 유발하지만, 임상적으로 유의미한 간 손상은 드뭅니다. 많은 항암제 또한 간 손상을 유발하며, 간 손상의 기전은 다양합니다.

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만성 간 질환

특정 약물은 만성 간 질환을 유발할 수 있습니다. 이소니아지드, 메틸도파, 니트로푸란토인은 만성 간염을 유발할 수 있습니다. 섬유화가 없는 경우 일반적으로 회복됩니다. 이 질환은 급성으로 또는 서서히 시작될 수 있으며, 간경변으로 진행될 수 있습니다. 드물게 파라세타몰을 저용량(예: 하루 3g)으로 장기간 복용한 환자에서 경화증을 동반한 만성 간염과 유사한 조직학적 소견이 보고되었지만, 일반적으로 고용량으로 사용됩니다. 알코올 남용자는 만성 간 질환에 더 취약하며, 특히 아미노전이효소(AST) 수치가 비정상적으로 높은 경우(알코올성 간염만 있는 경우 300IU 이상으로 상승) 만성 간 질환의 가능성을 고려해야 합니다. 아미오다론은 때때로 말로리소체 및 알코올성 간 질환과 유사한 조직학적 소견을 보이는 만성 간 질환을 유발합니다. 발병 기전은 세포막의 인지질증에 근거합니다.

동맥 내 간 화학요법, 특히 플록스우리딘(floxuridine) 투여 시 경화성 담관염 유사 증후군이 발생할 수 있습니다. 장기간 메토트렉세이트(보통 건선이나 류마티스 관절염 치료제)를 투여받는 환자는 특히 알코올 남용이나 약물을 매일 복용하는 경우 점진적으로 진행성 간 섬유화가 발생할 수 있습니다. 간 기능 검사 결과는 대개 특이 사항이 없어 간 생검이 필요합니다. 메토트렉세이트 유발 섬유화는 임상적으로 거의 나타나지 않지만, 대부분의 저자들은 총 약물 용량이 1.5~2g에 도달했을 때, 그리고 때로는 원발 질환 치료가 완료된 후에 간 생검을 권장합니다. 문맥 고혈압으로 이어질 수 있는 비경화성 간 섬유화는 비소 함유 약물, 과다 복용된 비타민 A(예: 수개월 동안 하루 15,000IU 이상) 또는 니아신 사용으로 인해 발생할 수 있습니다. 많은 열대 및 아열대 국가에서는 만성 간 질환과 간세포 암이 아플라톡신이 함유된 음식을 섭취함으로써 발생하는 것으로 여겨진다.

경구 피임약은 담즙 정체를 유발할 뿐만 아니라, 양성 간 선종을 유발할 수도 있으며, 매우 드물게 간세포암을 유발하기도 합니다. 선종은 대개 무증상이지만, 갑작스러운 복강내 파열 및 출혈로 인해 합병증이 발생할 수 있으며, 응급 개복술이 필요할 수 있습니다. 대부분의 선종은 무증상이며, 기구 검사 중 우연히 진단됩니다. 경구 피임약은 과응고성을 유발하여 간정맥 혈전증(버드-키아리 증후군) 위험을 증가시킵니다. 또한, 이러한 약물의 사용은 담즙의 결석 생성을 증가시켜 담석 발생 위험을 증가시킵니다.

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약물이 간에 미치는 영향의 진단 및 치료

환자에게 간 질환의 특이한 임상적 특징(예: 담즙정체와 간염의 혼합 또는 비정형적 특징)이 있는 경우, 기저 질환의 원인을 배제했음에도 간염이나 담즙정체가 있는 경우, 증상이나 징후가 없더라도 간독성이 있는 것으로 알려진 약물로 치료받고 있는 경우, 또는 간 생검에서 약물 유발 원인을 시사하는 조직학적 변화가 발견되는 경우, 약물 유발 간독성이 의심될 수 있습니다. 약물 유발 용혈성 황달이 발생하는 것은 간독성을 시사할 수 있지만, 이 경우 간접 빌리루빈으로 인한 고빌리루빈혈증이 있고 다른 간 기능 검사는 정상입니다.

어떠한 진단 검사도 간 손상이 약물에 의한 것이라고 확진할 수 없습니다. 진단을 위해서는 다른 가능한 원인(예: 담즙 정체 증상이 있는 경우 담관 폐쇄를 배제하기 위한 기구 검사, 간염의 경우 혈청학적 진단)과 약물 복용과 간독성 발생 사이의 시간적 연관성을 배제해야 합니다. 약물 복용 재개 후 간독성 임상 증상이 재발하는 것이 가장 중요한 확진이지만, 심각한 간 손상의 위험 때문에 간독성이 의심되는 경우 약물을 재투여하지 않는 것이 일반적입니다. 경우에 따라 다른 치료 가능한 질환을 배제하기 위해 생검이 필요합니다. 검사 후에도 진단이 불분명한 경우, 약물 복용을 중단할 수 있으며, 이는 진단을 용이하게 하고 치료 효과를 제공합니다.

간독성을 직접적으로 나타내는 일부 약물(예: 파라세타몰)의 경우, 간 손상 가능성을 평가하기 위해 혈중 약물 농도를 측정할 수 있습니다. 그러나 검사를 신속하게 시행하지 않으면 약물 농도가 낮을 수 있습니다. 많은 일반의약품이 간 독성과 관련이 있는 것으로 알려져 있으므로, 원인을 알 수 없는 간 손상 환자의 경우 이러한 약물 사용 이력을 확인해야 합니다.

약물로 인한 간 손상의 치료는 주로 약물 중단과 지지 조치로 구성됩니다.

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