'범용' T세포 표적: 새로운 코로나바이러스 변종에 대한 내성을 갖는 백신을 만드는 방법

과학자들은 인간 T 세포가 SARS-CoV-2부터 그 "유사 바이러스"에 이르기까지 다양한 베타코로나바이러스에서 고도로 보존된 동일한 단백질 영역을 "인식"한다는 것을 보여주었습니다. 이 영역들은 바이러스 전체 단백질 집합의 약 12%를 차지하며, 스파이크에만 국한되지 않습니다. 백신에 이러한 단백질 조각을 포함시키면 (스파이크와 함께 또는 그 이후에) 다음 SARS-CoV-2 변이뿐만 아니라 다른 베타코로나바이러스에 대해서도 더 광범위하고 오래 지속되는 보호 효과를 제공할 수 있습니다. 이 연구는 Cell 저널에 게재되었습니다.

왜 우리는 정점에 도달하게 되었을까?

현재 대부분의 백신은 면역 체계를 주로 스파이크 단백질에 집중적으로 훈련시킵니다. 이는 중화 항체 생성에 효과적이지만, 스파이크 단백질은 높은 "돌연변이 자유도"를 가지고 있습니다. 새로운 변이체는 항체를 회피하는 경우가 많습니다. 바이러스 내부 단백질은 훨씬 느리게 변화합니다. 기능의 대가는 안정성입니다. T 세포는 이러한 안정적인 조각에 특히 잘 반응합니다. T 세포는 항체처럼 외부에서 바이러스 자체를 "포획"하지 않고, 감염된 세포 내부의 짧은 펩타이드(에피토프)를 인식하여 감염원을 제거합니다.

아이디어는 간단합니다. 끊임없이 변화하는 백신의 급증세를 따라잡으려고 애쓰는 것을 멈추고 거의 진화하지 않는 백신에 가족 전체를 대상으로 하는 목표를 추가하는 것입니다.

저자는 정확히 무엇을 했는가?

연구팀은 SARS-CoV-2 단백질 세트 전체에 걸쳐 인간 T 세포 에피토프 지도를 구축하고, 이를 다른 베타코로나바이러스에서 이러한 영역의 진화적 보존 양상과 비교했습니다. 그런 다음, 인간 T 세포가 SARS-CoV-2 "유사체"의 동일한 영역에 얼마나 자주 교차 반응하는지 시험하고, 이러한 에피토프가 다양한 HLA 유형에 얼마나 잘 제시되는지(즉, T 세포에 에피토프를 제시하는 데 관여하는 HLA 분자의 다른 변이체를 가진 사람에게 "유전적으로" 적합한지) 평가했습니다.

핵심 결과는 CTER(보존된 T 세포 에피토프 영역)이라고 불리는 세트입니다. 이는 SARS-CoV-2 프로테옴의 12%와 동일합니다.

• 다양한 베타코로나바이러스에 보존되어 있습니다.
• 인간 T 세포에 의해 널리 인식됨
• 스파이크 에피토프에만 국한된 경우보다 더 나은 HLA 적용 범위를 제공합니다.

중요한 점은 CTER의 상당수가 스파이크 외부, 즉 뉴클레오캡시드 단백질, 복제 복합체 및 기타 내부 단백질에 있다는 것입니다.

이것이 "범코로나바이러스 백신"을 지지하는 강력한 주장인 이유는 무엇입니까?

1. 보호 범위. CTER에서 훈련된 T 세포는 현재 SARS-CoV-2 변이체뿐만 아니라 다른 베타코로나바이러스의 단편도 인식합니다. 즉, 새로운 "친척"이 나타날 경우 교차 방어 가능성이 높아집니다.

2. 돌연변이에 대한 저항성. 보수적인 영역은 거의 변하지 않습니다. 바이러스는 자신의 생명에 필수적인 것을 파괴하는 것을 "두려워"하기 때문입니다. 이는 방어력이 "노화"될수록 더 악화된다는 것을 의미합니다.

3. 유전적 적용 범위. 서로 다른 단백질의 여러 에피토프를 사용하는 접근법은 전 세계 다양한 HLA 유형을 가진 사람들에게 적어도 일부 에피토프가 정확하게 제시될 가능성을 높입니다. 이는 스파이크-모노 백신의 약점입니다.

4. 항체와의 결합. 스파이크를 포기할 것을 제안하는 사람은 없습니다. 최적의 방법은 하이브리드 설계입니다. 스파이크는 중화(항체)를 위한 것이고, CTER는 감염된 세포를 제거하고 심각한 진행을 억제하는 "2차 방어선"(T 세포)을 위한 것입니다.

이것이 백신에서는 어떻게 보일까요?

• 다중 항원 칵테일. 스파이크와 함께 비스파이크 단백질의 CTER 에피토프 패널을 포함합니다(RNA 백신의 경우 추가 삽입물, 펩타이드/벡터 백신의 경우 에피토프 카세트).
• HLA 최적화. 전 세계 인구의 HLA 변이체 대부분을 포괄하는 단편 세트를 선택합니다.
• 면역 균형. 강력한 항체와 강력한 T 세포(CD4⁺는 "조율", CD8⁺는 "병소 제거")를 동시에 생성하도록 용량과 형태를 미세하게 조절합니다.

이게 아직 무슨 뜻이 아닌가?

• 이것은 완성된 백신이 아니라, 목표 지도와 설계 원칙일 뿐입니다.
• CTER를 추가하면 실제로 감염성/심각성이 감소하는지, 그리고 이 효과가 얼마나 오래 지속되는지 확인하려면 전임상 시험과 임상 시험이 필요합니다.
• "과도한" 혼합물로 면역 체계에 과부하를 주지 않는 것이 중요합니다. 카세트가 너무 길면 면역 반응이 흐려질 수 있습니다(면역 우세는 심각한 문제입니다). 설계는 신중하게 균형을 맞춰야 합니다.

실제적인 결과와 "보너스"

• 변이 - 계속. 새로운 웨이브는 더 이상 "스파이크 업데이트"를 기다릴 필요가 없습니다. T 세포층은 처음부터 변이에 대한 저항성이 더욱 강화될 것입니다.
• 전 세계적 접근성: HLA 적용 범위가 확대되면서 이러한 백신은 다양한 지역과 인종 집단에서 더욱 균등하게 효과를 발휘합니다.
• 면역 지속 기간. 기억 T 세포는 항체보다 오래 사는 경우가 많습니다. 이는 재접종 빈도를 줄일 수 있는 기회입니다.

짧은 용어집(4개 구문)

• T세포는 면역 체계의 "특수 부대"입니다. 바이러스 단백질의 짧은 조각(에피토프)을 사용하여 감염된 세포를 찾아 제거합니다.
• 에피토프는 HLA 분자와 함께 세포 표면의 T 세포에 "표시"되는 짧은 펩타이드(일반적으로 8~15개 아미노산)입니다.
• HLA는 에피토프의 "쇼케이스"입니다. 사람들은 HLA의 많은 변형(대립유전자)을 가지고 있기 때문에 동일한 에피토프가 어떤 사람들에게는 잘 나타나고 다른 사람들에게는 그렇지 않게 나타납니다.
• 보존된 서열은 바이러스의 다른 균주/종 사이에서 거의 변하지 않는 단백질 부분입니다(이 부분의 돌연변이는 바이러스에 너무 큰 손실을 입힙니다).

미래에 대한 질문

• 에피토프는 몇 개이고 어떤 에피토프인가요? 반응의 폭과 강도 사이의 "중간값"을 찾으세요.
• 전달 형식: RNA, 벡터, 단백질/펩타이드 플랫폼 - T 세포 반응 프로필이 최적이 되는 곳은 어디일까요?
• 안전성. 인간 단백질의 "모방"을 배제합니다(특히 MHC 제시에 중요).
• 성공 지표: 테스트의 초점을 전환합니다. 항체가뿐 아니라 전체 T세포 패널(다색 유세포 분석기, ELISpot, 기능 검사)도 측정합니다.

요약

이 연구는 "내성" T 세포 표적에 대한 명확한 지도를 제공하고, 이 표적들이 스파이크뿐만 아니라 인간에서도 실제로 널리 알려져 있음을 보여줍니다. 이는 차세대 백신의 강력한 기반이 됩니다. 항체를 위한 스파이크와 강력한 T 세포 보호를 위한 보존된 비스파이크 에피토프를 결합하는 것입니다. 이러한 설계가 임상시험에서 확인된다면, 변이체 내성을 가진 "가족 전체"(팬베타) 백신에 한 걸음 더 다가갈 수 있을 것입니다.