졸린자

졸린자는 항암제이다.

적응증 졸린자

이 약물은 피부 T세포 림프종 (진행성 또는 재발성) 치료에 사용됩니다. 이 약물 치료는 병행되는 일반 항암화학요법과 무관하게 시행됩니다.

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릴리스 양식

이 약은 폴리에틸렌 병에 120정씩 캡슐 형태로 출시됩니다. 한 팩에는 캡슐형 병이 1개 들어 있습니다.

약력학

보리노스타트는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC1, HDAC2, HDAC3(범주 I), HDAC6(범주 II) 등)를 효과적으로 억제하는 물질입니다(PC50 값은 86nmol 미만). 이 효소들은 전사인자 및 히스톤을 포함한 단백질의 라이신 잔기에서 아실기를 분해하는 과정을 촉매합니다.

보리노스타트의 항종양 효과는 HDAC 성분의 활성을 억제하고 히스톤을 포함한 아세틸화된 단백질의 축적을 촉진함으로써 나타납니다. 히스톤 아세틸화 과정은 전사 유전자 활성화(여기에는 종양 억제 효과가 있는 유전자가 포함됨)를 유발하고, 이러한 유전자의 발현은 세포 분화 또는 세포자멸사를 촉진하며 종양 성장을 억제합니다. 동시에, 아세틸화된 히스톤 축적에 필요한 보리노스타트 지표는 세포 주기를 정지시키고 변형된 세포의 분화를 억제하는 데 도움을 줍니다.

세포 배양에서 이 물질은 여러 유형의 변형된 종양 세포의 세포자멸사를 유발합니다. 종양 세포 배양에서 이 약물은 방사선 치료를 포함한 다른 유형의 항암 치료, 세포독성 약물, 키나제 활성을 늦추는 약물, 세포 분화 유도제 등과 병용했을 때 상승작용 또는 상가작용을 나타냈습니다.

생체 내(in vivo)에서 보리노스타트는 비교적 광범위한 설치류 암 모델에서 항종양 활성을 나타냅니다. 여기에는 인간 유선 및 전립선과 대장의 악성 신생물 이종이식 모델이 포함됩니다.

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약동학

흡입관.

이 약물의 약동학적 특성은 치료가 불가능하거나 재발한 광범위한 암을 앓고 있는 23명의 환자를 대상으로 연구되었습니다.

이 약물을 0.4g 분량으로 단회 복용(지방이 많은 음식과 함께 복용)할 경우, 이 약물의 혈청 Cmax의 평균값(±표준 AUC값)은 각각 5.5±1.8μmol/시간 및 1.2±0.62μmol이고, Tmax수준은 4시간(2-10시간 이내)에 도달합니다.

공복에 0.4g의 단일 복용량으로 평균 AUC와 Cmax는 시간당 4.2±1.9μmol, 1.2±0.35μmol에 도달하고, 평균 Tmax 수치는 1.5시간(0.5-10시간 이내)입니다.

이를 통해 이 약물을 지방이 많은 음식과 함께 복용하면 공복에 졸린자를 복용했을 때보다 흡수 지속 시간이 33% 증가하고 흡수 속도가 약간 감소한다는 결론을 내릴 수 있습니다(Tmax 지표는 2.5시간 늦게 기록됨). 피부 T세포 림프종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 보리노스타트는 음식과 함께 복용했습니다.

약물(0.4g 용량)을 음식과 함께 여러 번 경구 투여한 결과, 평균 정상 상태 AUC 및 Cmax 값은 각각 6.0±2.0μmol/시간 및 1.2±0.53μmol이었고, 이에 더해 평균 Tmax 수준은 4시간(범위 0.5-14시간)이었습니다.

유통 과정

0.5~50mcg/ml의 혈장 지수 범위에서 약 71%의 물질이 혈장 내 단백질과 합성됩니다. 보리노스타트는 빠른 속도로 태반을 투과합니다(랫드와 토끼에서 각각 15mg/kg과 150mg/kg의 일일 용량을 투여했을 때). 이 경우, 투여 후 약 30분 후에 태반을 통한 평형에 도달합니다.

교환 과정.

약물 대사 변환의 주요 경로에는 글루쿠론화 과정과 가수분해 및 그에 따른 β-산화가 있습니다. 인체 혈청에서 두 가지 붕괴 생성물의 지표가 측정되었습니다. 보리노스타트의 O-글루쿠론화물과 4-아날리노-4-옥소부탄산. 두 원소 모두 약효가 없습니다.

보리노스타틴 성분과 비교했을 때, 약물 대사의 두 생성물의 평형 노출은 보리노스타트의 유사 지표보다 각각 4배(보리노스타트 O-글루쿠로나이드)와 13배(4-아날리노-4-옥소부탄산) 더 높습니다.

인간 간 미세소체에 대한 시험관 내 실험 결과, 이 약물은 헤모단백질 P450(CYP) 시스템의 효소에 의해 생물학적으로 잘 변환되지 않는 것으로 나타났습니다.

배설.

보리노스타트는 주로 대사 과정에서 배설되며, 용량의 1% 미만만이 변화 없이 소변으로 배출됩니다. 이를 통해 신장 배설이 체내 약물 제거 과정에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있습니다.

소변의 평형 수치에는 두 가지 치료적으로 비활성인 약물 대사산물, 즉 보리노스타트 프로글루쿠로니드(투여량의 16±5.8%)와 4-아날리노-4-옥소부탄산(투여량의 36±8.6%)이 존재합니다. 활성 성분과 그 두 가지 붕괴산물의 총 배설량은 평균적으로 졸린자 투여량의 52±13.3%입니다.

이 약물의 활성 성분과 O-글루쿠로나이드 대사체의 반감기는 약 2시간이고, 4-아날리노-4-옥소부탄산의 반감기는 약 11시간입니다.

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투약 및 투여

이 약은 음식과 함께 경구 복용합니다. 권장 복용량은 0.4g(캡슐 4개에 해당)이며, 1일 1회 복용합니다. 필요한 경우, 1회 3캡슐(본제 0.3g)로 감량하여 1일 1회 복용할 수 있습니다. 복용량은 주 5일 연속 복용으로 줄일 수 있습니다.

치료는 병리학적 진행의 모든 증상이 완전히 사라지거나 독성 징후가 나타날 때까지 수행됩니다.

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임신 졸린자 중 사용

임신 중 졸린자 사용에 대한 적절하고 적절하게 통제된 시험은 수행되지 않았습니다. 가임기 여성은 치료 기간 동안 임신 계획을 세우지 않는 것이 좋습니다. 임신 중에 이 약을 복용해야 하거나 치료 중 임신이 된 경우, 환자에게 치료가 태아에게 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있음을 알려야 합니다.

이 약물이 모유로 이행되는지에 대한 자료는 없습니다. 많은 약물이 모유로 분비되고, 유아에게 심각한 부작용을 일으킬 위험이 있으므로, 치료 중에는 모유 수유를 중단하는 것이 좋습니다.

금기 사항

주요 금기사항:

• 약물의 어떤 성분에 대한 심각한 과민증
• 간 기능에 심각한 장애가 나타나는 질환입니다.

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부작용 졸린자

하루에 0.4g의 물질을 한 번 사용하면 다음과 같은 부작용이 나타날 수 있습니다.

• 위장관 기능 장애: 메스꺼움, 변비, 체중 감소, 설사, 식욕 부진, 구토 및 식욕 부진
• 일반적인 증상: 오한과 쇠약감;
• 조혈 장애: 빈혈 또는 혈소판 감소증;
• 미각 장애: 구강 점막의 건조함이나 미각 이상.

위에 설명한 위반 사항 외에도 다음과 같은 부정적인 증상도 꽤 흔합니다(하루 0.4g의 약물을 한 번 사용한 후):

• 표피 병변: 탈모증 발생
• 근골격계에 영향을 미치는 장애: 근육 경련
• 실험실 검사 결과: 혈중 크레아티닌 수치 증가.

다양한 복용량으로 약물을 복용한 사람들은 일반적으로 유사한 부작용 증상 프로필을 보였습니다.

• 감염성 또는 침습성 징후: 가끔 연쇄상구균 유래의 균혈증이 발생합니다.
• 영양 및 대사 과정의 장애: 탈수 증상이 자주 나타났습니다.
• 혈관 기능 장애: 때때로 혈압 수치가 떨어지거나 심부정맥혈전증이 발생합니다.
• 호흡 활동에 문제가 있음: 폐혈관의 색전증이 자주 관찰됨
• 위장관에 영향을 미치는 징후: 때때로 위장관 내부 출혈이 관찰되었습니다.
• 간담관 장애: 간 부위의 허혈이 가끔 관찰되었습니다.
• 신경계 기능에 문제가 있음: 실신이나 허혈성 뇌졸중이 기록되는 경우도 있음
• 전신적 증상: 때로는 흉골 내부에 통증이 생기거나 체온이 상승하기도 했고, 알 수 없는 이유로 사망하기도 했습니다.

과다 복용

졸린자 중독 치료에 관한 구체적인 데이터는 없습니다.

임상시험에서 다음과 같은 일일 복용량을 시험했습니다: 0.6g(하루 한 번), 0.8g(하루 두 번, 0.4g), 0.9g(하루 세 번, 0.3g)입니다. 권장 복용량(시험된 최고 복용량은 아님)보다 높은 복용량을 복용한 4명에서는 이상반응이 관찰되지 않았습니다.

이 약물의 치료 효과는 혈청에서 약물 성분이 더 이상 검출되지 않은 후에도 나타날 수 있습니다. 투석 중 이 물질의 배설 정도에 대한 자료는 없습니다.

과다 복용의 경우 통상적인 지지 조치를 취해야 합니다. 흡수되지 않은 약물을 위장관에서 제거하고, 중요한 장기와 시스템의 기능을 모니터링하고, (필요한 경우) 지지 절차를 처방합니다.

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다른 약과의 상호 작용

쿠마린 유도체와 항응고제가 함께 들어 있습니다.

쿠마린 계열 항응고제와 이 약을 병용하면 PT 수치와 INR 수치가 증가합니다. 졸린자와 쿠마린 유도체를 병용하는 치료가 필요한 경우, 치료 기간 동안 INR과 PT 수치를 정기적으로 모니터링해야 합니다.

히스톤 탈아세틸화효소의 활동을 억제하는 다른 약물.

이 약을 비슷한 효과를 지닌 다른 약물(예: 발프로산)과 병용하는 것은 금지되어 있습니다. 병용하면 이 종류의 약물의 특징인 부정적 증상이 더 심해질 수 있습니다.

졸린자와 발프로산을 병용한 결과, 환자에게 심각한 혈소판 감소증(4등급)이 발생하고, 위장관 내 빈혈과 출혈도 나타났습니다.

기타 약물.

보리노스타트는 다른 약물의 대사 과정에 참여하는 CYP 헤모단백질 시스템 내 미세소체 동종효소를 고농도(PC50 수치 >75 μmol)로 사용할 때만 억제합니다. 인간 간세포의 유전자 발현 연구에서 보리노스타트가 CYP2C9 동종효소와 CYP3A4 동종효소의 활성을 억제할 가능성이 발견되었지만, 그 농도는 치료적으로 유의미한 수준인 10 μmol 이상이었습니다.

따라서 임상 실무에서 이 약물이 다른 약물의 약동학적 특성에 미치는 영향은 예상되지 않습니다. CYP 헤모단백질계의 동종효소는 약물의 대사 변환에 관여하지 않으므로, 졸린자를 CYP 헤모단백질계의 효소를 억제하거나 유도하는 물질과 병용 투여할 경우 다른 약물과의 상호작용이 발생할 것으로 예상되지 않습니다.

그러나 다른 약물과 보리노스타트의 상호작용을 연구하는 해당 임상 시험은 수행되지 않았다는 점을 고려해야 합니다.

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저장 조건

졸린자는 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. 온도 표시기는 30°C를 넘지 않아야 합니다.

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유통 기한

졸린자는 치료제 출시일로부터 24개월 이내에 사용할 수 있습니다.

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어린이를 위한 신청서

이 약물이 어린이에게 미치는 효과와 안전성에 대한 정보가 없으므로 소아과에서는 사용되지 않습니다.

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유사체

이 약물의 유사체는 보리노스타트입니다.

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