혈중 파라트 호르몬

성인의 혈청 중 부갑상선 호르몬의 기준 농도(표준)는 8~24 ng/l(RIA, N-말단 PTH)이고, 온전한 PTH 분자는 10~65 ng/l입니다.

부갑상선 호르몬은 84개의 아미노산 잔기로 구성된 폴리펩타이드로, 부갑상선에서 고분자 전구호르몬으로 생성 및 분비됩니다. 세포에서 방출된 전구호르몬은 단백질 분해를 거쳐 부갑상선 호르몬을 형성합니다. 부갑상선 호르몬의 생성, 분비 및 가수분해는 혈중 칼슘 농도에 의해 조절됩니다. 칼슘 농도가 감소하면 호르몬의 합성 및 방출이 촉진되고, 감소하면 반대 효과를 나타냅니다. 부갑상선 호르몬은 혈중 칼슘 과 인산염 농도를 증가시킵니다. 부갑상선 호르몬은 골모세포에 작용하여 뼈 조직의 탈회 현상을 촉진합니다. 호르몬 자체뿐만 아니라 아미노 말단 펩타이드(1~34개 아미노산)도 활성을 나타냅니다. 부갑상선 호르몬이 간세포와신장 에서 가수분해될 때 생성되는 부갑상선 호르몬의 양이 증가할수록 부갑상선 호르몬의 양이 증가합니다. 파골세포에서는 뼈의 중간 물질을 파괴하는 효소가 활성화되고, 신장 근위세뇨관 세포에서는 인산염의 역재흡수가 억제됩니다. 장에서 칼슘 흡수가 증진됩니다.

칼슘은 포유류의 생명 활동에 필수적인 원소 중 하나입니다. 칼슘은 여러 가지 중요한 세포외 및 세포내 기능에 관여합니다.

세포외 및 세포내 칼슘 농도는 세포막과 세포내 소기관 막을 통한 표적 수송에 의해 엄격하게 조절됩니다. 이러한 선택적 수송은 세포외 및 세포내 칼슘 농도에 1,000배 이상의 큰 차이를 초래합니다. 이러한 유의미한 차이로 인해 칼슘은 편리한 세포 내 전달 물질이 됩니다. 따라서 골격근에서 세포질 내 칼슘 농도의 일시적인 증가는 칼슘 결합 단백질인 트로포닌 C와 칼모듈린과의 상호작용을 유도하여 근수축을 유발합니다. 심근세포와 평활근의 흥분 및 수축 과정 또한 칼슘 의존적입니다. 또한, 세포내 칼슘 농도는 단백질 키나아제를 활성화하고 효소를 인산화함으로써 여러 다른 세포 과정을 조절합니다. 칼슘은 다른 세포 전달 물질인 순환 아데노신 일인산(cAMP)과 이노시톨-1,4,5-삼인산의 작용에 관여하며, 이를 통해 에피네프린, 글루카곤, 바소프레신, 콜레시스토키닌을 포함한 많은 호르몬에 대한 세포 반응을 매개합니다.

인체는 뼈에 수산화인회석 형태로 약 27,000mmol(약 1kg)의 칼슘을 함유하고 있으며, 세포내액과 세포외액에는 70mmol에 불과합니다. 세포외 칼슘은 세 가지 형태로 존재합니다. 비이온화 칼슘(또는 단백질, 주로 알부민에 결합된 형태)은 약 45~50%, 이온화 칼슘(2가 양이온)은 약 45%, 칼슘-음이온 복합체는 약 5%입니다. 따라서 총 칼슘 농도는 혈중 알부민 함량 에 상당한 영향을 받습니다 (총 칼슘 농도를 측정할 때는 혈청 알부민 함량에 따라 이 지표를 조정하는 것이 좋습니다). 칼슘의 생리적 효과는 이온화 칼슘(Ca++)에 의해 발생합니다.

혈중 이온화 칼슘 농도는 골격 내외부로의 Ca++의 흐름, 그리고 신세뇨관 상피와 장을 통한 Ca++의 흐름을 조절함으로써 1.0~1.3 mmol/l의 매우 좁은 범위로 유지됩니다. 더욱이, 그림에서 볼 수 있듯이, 음식과 함께 유입되어 뼈에서 이동되고 신장에서 여과되는 상당한 양의 칼슘에도 불구하고 세포외액 내 Ca++의 농도는 안정적으로 유지될 수 있습니다(예: 1차 신장 여과액 내 Ca++ 10g 중 9.8g이 혈액으로 재흡수됩니다).

칼슘 항상성은 매우 복잡하고 균형 잡힌 다성분 메커니즘으로, 그 주요 연결 고리는 세포막에 있는 칼슘 수용체로, 칼슘 수치의 미세한 변동을 인식하고 세포 조절 메커니즘을 작동시킵니다(예를 들어, 칼슘이 감소하면 부갑상선 호르몬 분비가 증가하고 칼시토닌 분비가 감소합니다 ). 그리고 효과 기관 및 조직(뼈, 신장, 장)은 칼슘-친화 호르몬에 반응하여 Ca++의 운반을 적절히 변화시킵니다.

칼슘 대사는 인 대사(주로 인산염 - PO4)와 밀접하게 연관되어 있으며, 혈중 농도는 반비례합니다. 이러한 관계는 특히 혈액 내 불용성으로 인해 신체에 직접적인 위험을 초래하는 무기 인산칼슘 화합물에서 두드러집니다. 따라서 혈중 총 칼슘 농도와 총 인산염 농도의 곱은 정상 범위인 4(mmol/l 기준)를 초과하지 않는 매우 엄격한 범위로 유지됩니다. 이 수치가 5를 초과하면 인산칼슘염의 활발한 침전이 시작되어 혈관 손상(및 죽상경화증의 급속한 진행 ), 연조직 석회화, 소동맥 폐색을 유발하기 때문입니다.

칼슘 항상성의 주요 호르몬 매개체는 부갑상샘 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌입니다.

부갑상선 호르몬은 부갑상선 분비 세포에서 생성되며, 칼슘 항상성에 중추적인 역할을 합니다. 뼈, 신장, 그리고 장에 대한 이 호르몬의 공동 작용은 세포외액으로의 칼슘 운반을 증가시키고 혈중 칼슘 농도를 증가시킵니다.

부갑상선 호르몬은 11번 염색체의 단완에 위치한 유전자에 의해 암호화되는 84개 아미노산으로 구성된 단백질로, 무게는 9500 Da입니다. 이 호르몬은 115개 아미노산으로 구성된 전-전-부갑상선 호르몬으로 형성되며, 소포체에 들어가면 25개 아미노산 영역을 잃습니다. 중간 단계의 전-부갑상선 호르몬은 골지체로 운반되고, 골지체에서 헥사펩타이드 N 말단 단편이 분리되어 최종 호르몬 분자가 형성됩니다. 부갑상선 호르몬은 순환 혈액에서 반감기가 매우 짧아(2~3분) C 말단 단편과 N 말단 단편으로 분리됩니다. N 말단 단편(1~34개 아미노산 잔기)만이 생리 활성을 유지합니다. 부갑상선 호르몬 합성과 분비를 직접적으로 조절하는 것은 혈중 Ca++ 농도입니다. 부갑상샘 호르몬은 표적 세포, 즉 신장 및 뼈 세포, 섬유아세포, 연골세포, 혈관 근세포, 지방 세포 및 태반 영양막 세포의 특정 수용체에 결합합니다.

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부갑상선호르몬이 신장에 미치는 영향

원위 네프론에는 부갑상선 호르몬 수용체와 칼슘 수용체가 모두 존재하여, 세포 외 Ca++는 칼슘 수용체를 통해 직접적으로뿐만 아니라 혈중 부갑상선 호르몬 수치 조절을 통해 간접적으로도 신장의 칼슘 항상성 유지 요소에 영향을 미칩니다. 부갑상선 호르몬 작용의 세포 내 매개체는 cAMP이며, 소변으로 배출되는 cAMP는 부갑상선 활동의 생화학적 지표입니다. 부갑상선 호르몬의 신장 효과는 다음과 같습니다.

1. 말단세뇨관에서 Ca++의 재흡수가 증가합니다(동시에 부갑상샘 호르몬이 과도하게 분비되면 고칼슘혈증으로 인해 칼슘 여과가 증가하여 소변으로 Ca++의 배출이 증가합니다).
2. 인산 배설 증가(근위세뇨관과 원위세뇨관에 작용, 부갑상샘 호르몬은 Na 의존성 인산 수송을 억제함)
3. 근위세뇨관에서 재흡수가 억제되어 중탄산염 배출이 증가하고, 이로 인해 소변이 알칼리화되고(또한 부갑상선 호르몬이 과도하게 분비되어 세뇨관에서 알칼리성 음이온이 많이 제거되어 특정 형태의 세뇨관 산증이 발생함);
4. 자유수의 제거를 증가시켜 소변의 양을 늘립니다.
5. 비타민 D3의 활성 형태를 합성하는 비타민 D-1a-하이드록실화효소의 활동이 증가하여 장에서 칼슘 흡수 메커니즘을 촉매하여 칼슘 대사의 소화 구성 요소에 영향을 미칩니다.

위에 따르면, 원발성 부갑상선기능항진증의 경우 부갑상선 호르몬의 과도한 작용으로 인해 신장에 미치는 영향이 고칼슘뇨증, 저인산혈증, 고염소산증, 다뇨증, 다음증 및 cAMP의 신생 분획물 배출 증가의 형태로 나타납니다.

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뼈에 대한 부갑상선 호르몬의 작용

부갑상선 호르몬은 뼈 조직에 동화작용과 이화작용을 모두 미치는데, 이는 초기 작용 단계(세포외액과의 균형을 빠르게 회복하기 위해 뼈에서 Ca++를 이동시키는 작용)와 후기 작용 단계로 구분할 수 있습니다. 후기 작용 단계에서는 리소좀 효소와 같은 뼈 효소의 합성이 자극되어 뼈 재흡수 및 재형성을 촉진합니다. 파골세포는 부갑상선 호르몬 수용체를 가지고 있지 않은 것으로 알려져 있기 때문에, 부갑상선 호르몬이 뼈에 작용하는 주요 부위는 조골세포입니다. 부갑상선 호르몬의 영향으로 조골세포는 다양한 매개체를 생성하는데, 그중에서도 염증성 사이토카인인 인터루킨-6와 파골세포 분화 인자가 특히 중요한 역할을 하며, 이들은 파골세포의 분화 및 증식에 강력한 자극 효과를 나타냅니다. 또한, 조골세포는 오스테오프로테게린을 생성하여 파골세포 기능을 억제할 수 있습니다. 따라서 파골세포의 뼈 재흡수는 조골세포를 통해 간접적으로 자극됩니다. 이로 인해 알칼리성 인산가수분해효소의 방출이 증가하고, 뼈 기질 파괴의 지표인 히드록시프롤린의 소변 배출이 증가합니다.

부갑상선 호르몬이 뼈 조직에 미치는 독특한 이중 작용은 1930년대에 발견되었는데, 당시 이 호르몬이 뼈 조직에 대해 흡수 효과뿐만 아니라 동화 작용도 한다는 것이 밝혀졌습니다. 그러나 불과 50년 후, 재조합 부갑상선 호르몬을 이용한 실험 연구를 바탕으로, 과도한 부갑상선 호르몬이 장기간 지속적으로 작용하면 골 흡수 효과가 있으며, 혈액으로 맥동적으로 간헐적으로 유입되어 뼈 조직 리모델링을 자극한다는 사실이 알려졌습니다[87]. 현재까지 미국 FDA에서 사용이 승인된 제품 중 골다공증에 치료 효과가 있는(단순히 진행을 멈추는 것이 아닌) 제품은 합성 부갑상선 호르몬 제제(테리파라티드)뿐입니다.

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부갑상선호르몬의 장에 대한 작용

부갑상선호르몬(PTH)은 위장관 칼슘 흡수에 직접적인 영향을 미치지 않습니다. 이러한 영향은 신장에서 활성형 (1,25(OH)2D3) 비타민 D 합성 조절을 통해 매개됩니다.

부갑상선 호르몬의 기타 효과

시험관 실험을 통해 부갑상선 호르몬의 다른 효과도 밝혀졌는데, 이 호르몬의 생리적 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 따라서 장 혈관의 혈류 변화, 지방세포의 지방 분해 증가, 그리고 간과 신장의 포도당신생성 증가 가능성이 확립되었습니다.

앞서 언급했듯이 비타민 D3는 칼슘 항상성 조절 시스템에서 두 번째로 강력한 체액성 물질입니다. 강력한 단방향 작용으로 장에서 칼슘 흡수를 증가시키고 혈중 Ca++ 농도를 증가시키는 이 물질은 호르몬 D라는 또 다른 이름을 갖게 되었습니다. 비타민 D의 생합성은 복잡한 다단계 과정입니다. 인간의 혈액에는 가장 활성이 높은 1,25(OH)2-이중수산화 형태의 비타민 D 대사산물, 유도체 또는 전구체 약 30종이 동시에 존재할 수 있습니다. 합성의 첫 단계는 비타민 D의 스티렌 고리 탄소 원자 25번 위치에서 수산화되는 것입니다. 비타민 D는 음식(에르고칼시페롤)을 통해 섭취되거나 자외선(콜레칼시페롤)의 영향으로 피부에서 생성됩니다. 두 번째 단계에서는 근위 세뇨관의 특정 효소인 비타민 D-1a-수산화효소에 의해 1a 위치에서 분자의 반복적인 수산화가 일어납니다. 비타민 D의 수많은 유도체와 동종체 중 뚜렷한 대사 활성을 보이는 것은 24,25(OH)2D3, 1,24,25(OH)3D3, 그리고 1,25(OH)2D3 세 가지뿐입니다. 하지만 후자만이 단방향으로 작용하며 다른 비타민 변이체보다 100배 더 강력합니다. 비타민 Dg는 장세포 핵의 특정 수용체에 작용하여 세포막을 통해 칼슘과 인산염을 혈액으로 운반하는 수송 단백질의 합성을 자극합니다. 1,25(OH)2 비타민 Dg의 농도와 1,25(OH)2 비타민 Dg의 활성 사이의 음성 되먹임은 자가조절을 보장하여 활성 비타민 D4의 과다 생성을 방지합니다.

비타민 D는 중등도의 골흡수 효과를 나타내는데, 이는 부갑상선 호르몬과 함께 존재할 때만 나타납니다. 비타민 D는 또한 부갑상선의 부갑상선 호르몬 합성을 용량 의존적으로 억제하는 가역적 효과를 나타냅니다.

칼시토닌은 칼슘 대사의 호르몬 조절에 관여하는 세 번째 주요 성분이지만, 그 효과는 앞의 두 가지 약제보다 훨씬 약합니다. 칼시토닌은 갑상선의 난포주위 C 세포에서 세포외 Ca++ 농도 증가에 반응하여 분비되는 32개 아미노산 단백질입니다. 칼시토닌의 저칼슘혈증 효과는 파골세포 활성 억제 및 소변으로의 칼슘 배설 증가를 통해 나타납니다. 인체에서 칼시토닌의 생리학적 역할은 칼슘 대사에 미치는 영향이 미미하고 다른 기전과 겹치기 때문에 아직 완전히 규명되지 않았습니다. 갑상선 전절제술 후 칼시토닌이 완전히 결핍되어도 생리적 이상이 동반되지 않으며, 대체 요법이 필요하지 않습니다. 예를 들어, 수질성 갑상선암 환자에서 이 호르몬이 상당히 과잉 공급되더라도 칼슘 항상성에 심각한 장애가 발생하지 않습니다.

부갑상선 호르몬 분비 조절은 정상입니다.

부갑상선 호르몬 분비 속도의 주요 조절 인자는 세포외 칼슘입니다. 혈중 Ca++ 농도가 약간만 감소해도 부갑상선 호르몬 분비가 즉시 증가합니다. 이 과정은 저칼슘혈증의 심각도와 기간에 따라 달라집니다. Ca++ 농도의 초기 단기 감소는 분비 과립에 축적된 부갑상선 호르몬이 처음 몇 초 동안 방출되도록 합니다. 저칼슘혈증이 15~30분 지속되면 부갑상선 호르몬의 실제 합성도 증가합니다. 자극이 계속 작용하면 처음 3~12시간 동안(쥐의 경우) 부갑상선 호르몬 유전자 기질 RNA 농도가 약간 증가하는 것이 관찰됩니다. 장기간 저칼슘혈증은 부갑상선 세포의 비대와 증식을 자극하며, 이는 며칠에서 몇 주 후에 나타납니다.

칼슘은 특정 칼슘 수용체를 통해 부갑상선(및 기타 효과기)에 작용합니다. 이러한 구조의 존재는 1991년 브라운에 의해 처음 제안되었으며, 이후 이 수용체는 분리, 복제되어 그 기능과 분포가 연구되었습니다. 이 수용체는 인간에서 유기 분자가 아닌 이온을 직접 인식하는 최초의 수용체입니다.

인간의 Ca++ 수용체는 3ql3-21 염색체에 위치한 유전자에 의해 암호화되며, 1,078개의 아미노산으로 구성되어 있습니다. 수용체 단백질 분자는 큰 N-말단 세포외 부분, 중앙(막) 핵, 그리고 짧은 C-말단 세포질 내 꼬리로 구성됩니다.

이 수용체의 발견으로 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증의 기원을 설명할 수 있게 되었습니다(이 질환의 보인자에서 이미 30개 이상의 수용체 유전자 돌연변이가 발견되었습니다). Ca++ 수용체를 활성화시켜 가족성 부갑상선기능저하증을 유발하는 돌연변이도 최근 발견되었습니다.

Ca++수용체는 칼슘 대사에 관여하는 장기(부갑상선, 신장, 갑상선 C세포, 뼈 세포)뿐만 아니라 다른 장기(뇌하수체, 태반, 각질세포, 유선, 가스트린 분비 세포)에도 널리 발현됩니다.

최근, 부갑상샘 세포, 태반, 근위 신세관에 위치한 또 다른 막 칼슘 수용체가 발견되었는데, 이 수용체의 역할에 대해서는 아직 칼슘 수용체에 대한 추가 연구가 필요합니다.

부갑상선 호르몬 분비 조절제 중 마그네슘이 주목되어야 합니다. 이온화된 마그네슘은 칼슘과 유사한 부갑상선 호르몬 분비에 영향을 미치지만, 그 효과는 훨씬 약합니다. 혈중 Mg++ 농도가 높으면(신부전 시 발생할 수 있음) 부갑상선 호르몬 분비가 억제됩니다. 동시에 저마그네슘혈증은 예상대로 부갑상선 호르몬 분비를 증가시키지 않고, 오히려 역설적으로 감소시키는데, 이는 마그네슘 이온 부족으로 인한 세포 내 부갑상선 호르몬 합성 억제와 명백히 연관되어 있습니다.

앞서 언급했듯이 비타민 D는 유전적 전사 기전을 통해 부갑상선 호르몬 합성에 직접적인 영향을 미칩니다. 또한, 1,25-(OH)D는 혈청 칼슘 농도가 낮을 때 부갑상선 호르몬 분비를 억제하고, 이 분자의 세포 내 분해를 증가시킵니다.

다른 인체 호르몬들은 부갑상선 호르몬의 합성과 분비에 일정한 조절 효과를 가지고 있습니다. 따라서 주로 6-아드레날린 수용체를 통해 작용하는 카테콜아민은 부갑상선 호르몬의 분비를 증가시킵니다. 이는 특히 저칼슘혈증에서 두드러집니다. 6-아드레날린 수용체 길항제는 일반적으로 혈중 부갑상선 호르몬 농도를 감소시키지만, 부갑상선 기능항진증에서는 부갑상선 세포의 민감도 변화로 인해 이러한 효과가 미미합니다.

글루코코르티코이드, 에스트로겐, 프로게스테론은 부갑상선 호르몬 분비를 자극합니다. 또한, 에스트로겐은 부갑상선세포의 Ca++에 대한 민감도를 조절하고, 부갑상선 호르몬 유전자의 전사 및 합성을 자극합니다.

부갑상선 호르몬의 분비는 혈류로 방출되는 리듬에 의해 조절됩니다. 따라서 안정적인 강직성 분비 외에도 맥동성 분비가 확립되어 총량의 25%를 차지합니다. 급성 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증에서는 분비의 맥동성 성분이 가장 먼저 반응하고, 이후 30분 후에는 강직성 분비도 반응합니다.