폐암에 대한 나노바디: 종양에 직접 화학요법 전달

신호 전달 및 표적 치료는 폐 선암(LUAD)에 대한 표적 치료의 플랫폼을 제시했습니다. 연구진은 LUAD에서 과발현되어 예후 악화와 관련된 단백질 CD155(PVR)에 대한 나노바디 A5를 개발했습니다. A5는 CD155에 단단히 "결합"할 뿐만 아니라(Kd ≈ 0.23 nM), 종양 세포 이동을 억제하며, 독소루비신이 함유된 리포좀과 병용 시 CD155 양성 세포에 대한 흡수 및 세포독성을 2~3배 증가시킵니다. 마우스 모델과 폐 종양 오가노이드의 이종이식에서 이러한 접합체는 성장을 늦추고 표적에 더욱 정확하게 도달합니다.

연구 배경

폐선암(LUAD)은 가장 흔한 폐암 아형이며 암 관련 사망의 주요 원인입니다. "표적과 면역치료의 시대"에도 불구하고, 상당수의 환자는 기존 약물에 대한 유전자 돌연변이를 가지고 있지 않으며, 유전자 돌연변이를 가진 환자에서도 빠르게 내성이 발생합니다. PD-1/PD-L1 면역치료는 치료 결과를 개선했지만, 소수의 환자만이 반응하며, 그 반응은 종종 단기간 동안만 나타납니다. 따라서 종양 침윤성과 면역 회피를 동시에 해결하는 새로운 표적들이 주목받고 있습니다.

CD155(일명 PVR/Necl-5)는 LUAD 종양 세포에서 자주 과발현되는 면역글로불린 슈퍼패밀리 분자입니다. CD155는 이중적인 "역할"을 합니다. 한편으로는 면역 접촉 허브 역할을 합니다. T 세포와 NK 세포의 억제 수용체인 TIGIT와 CD96에 결합하여 T 세포와 NK 세포의 활동을 억제하고, 보조자극 수용체인 CD226에 결합하여 T 세포와 NK 세포의 활동을 활성화합니다. CD155가 과다하게 생성되면 면역 브레이크 쪽으로 균형이 이동하여 종양이 감시를 회피하도록 돕습니다. 다른 한편으로는 CD155는 부착과 이동에 관여합니다. 국소 접촉(FAK/PXN)과 세포골격을 통해 세포 이동성과 침윤을 증가시키는데, 이는 임상적으로 예후가 좋지 않음을 시사합니다.

이러한 배경에서 "이중 공격"이라는 아이디어는 논리적입니다. CD155를 세포 증식 억제제 전달을 위한 주소이자 이동/침습을 약화시키는 지렛대로 사용하는 것입니다. 기존의 단일클론 항체는 표적 표적화에 항상 효과적인 것은 아닙니다. 크기가 크고, 치밀한 종양 조직 침투가 더 어려우며, 생산 비용이 더 비쌉니다. 낙타의 단일 도메인 항체인 나노바디(VHH)는 크기가 더 작고(약 15kDa), 더 안정적이며, 제작이 간단하고, 운반체(리포좀, 나노입자)와 가교 결합이 더 쉬우며, 종양 내로 더 잘 확산됩니다. 나노바디는 독소루비신이나 다른 "화물"과 함께 리포좀 표면에 "심어" 세포가 CD155를 많이 포획하는 것을 증가시킬 수 있습니다.

번역 과정에서 고려해야 할 중요한 함정도 있습니다. CD155는 정상 조직에서도 발견되며(신중한 독성학 및 비표적 평가 필요), 나노바디의 짧은 반감기는 수명 연장(예: 알부민 결합/PEG 변형)을 필요로 하며, 면역요법(항-PD-1/항-TIGIT)과의 병용은 적합성 및 시너지 효과를 검증해야 합니다. 그럼에도 불구하고 CD155를 처리하면 종양 내 약물 축적이 우수해지고, 동시에 팍실린/초점 접촉을 통한 이동 연쇄 반응을 약화시킬 수 있다면, 기존 방식이 이미 고갈된 곳에서 LUAD 제어를 개선할 수 있는 실질적인 기회가 될 것입니다.

그들은 무엇을 했나요?

• 폐 종양 세포에 대해 피코몰 친화성을 갖는 항-CD155 나노바디 A5(VHH, ~15 kDa)를 선택하여 특성화했습니다.
• A5-CD155 접촉은 초점 접촉을 "끊는다"는 것이 밝혀졌습니다. 즉, 팍실린(PXN) 수치가 감소하고, 그 결과 세포 이동이 50% 이상 감소합니다.
• 우리는 독소루비신(A5-LNP-DOX)을 함유한 A5-리포좀을 조립하고 이를 표지되지 않은 리포좀 및 유리된 A5와 비교했습니다.
• 효능은 시험관 내(A549/CD155high)와 생체 내(정위 폐암 모델 및 환자 유래 기관체(LCO)의 이종이식)에서 테스트되었습니다.

주요 결과

• 결합: A5는 CD155 양성 세포에 단단히 결합되어 있습니다. 이 복합체는 CDR의 소수성 결합과 수소 결합으로 인해 안정적입니다. (Kd ≈ 0.23 nM).
• 항이동 효과: PXN을 통한 국소 접착 계단 억제 → 이주가 50% 이상 감소.
• 약물 전달: A5-LNP-DOX는 대조 리포좀에 비해 A549에서 2~3배 더 큰 세포 흡수 및 세포독성을 나타냅니다.
• 동물 치료: 정형외과 폐암과 기관형 이종이식에서 현저한 성장 억제; 세포 사멸(활성 카스파아제-3) 증가, 조직학적으로 종양 조직의 비율 감소.

CD155 타겟이 중요한 이유

폐의 CD155는 "면역 페달"(CD226/TIGIT/CD96과 상호작용)일 뿐만 아니라 종양 세포 부착 및 이동에도 관여합니다. 임상 데이터에서 CD155-PXN 축은 생존율과 상관관계가 있습니다. 두 단백질 모두 높은 수치를 보이면 LUAD 환자의 예후가 악화됩니다. 따라서 CD155는 약물 전달과 침습성 저해라는 두 가지 표적이 될 수 있습니다.

• 바이오뱅크와 TMA의 사실:
  • CD155와 PXN은 샘플에서 결합되어 발현됩니다.
  • 높은 PXN - 전체 생존 기간이 짧음
  • 높은 CD155 수치와 높은 PXN 수치가 결합되면 생존율이 가장 낮습니다.

나노바디가 종양학에 좋은 이유는 무엇인가?

• 정상 IgG의 약 1/10 크기 → 종양 내로 더 잘 침투함.
• 열 안정성, 용해도, 운반체(리포좀/나노입자)를 위한 모듈형 조립.
• 미생물 시스템에서의 생산 → 기존 항체보다 저렴하고 확장성이 더 뛰어납니다.
• 나노바디는 이미 임상적 선례(카플라시주맙)가 있어 종양학에서의 전환 경로를 단순화합니다.

배송 세부 정보: A5가 독소루비신을 "운반"하는 방식

• A5-LNP-DOX는 종양 세포 표면의 CD155에 특이적으로 결합하여 리포좀을 표적으로 삼아 세포내입을 촉진합니다.
• A549/CD155high 배양에서는 세포 내 축적과 세포 사멸이 2~3배 증가합니다.
• 폐 정형외과 이종이식과 LCO 이종이식에서 이 약물은 비접합 유사체보다 종양 질량/부피를 더 많이 감소시키고 세포사멸(카스파제-3+ 세포)을 증가시킵니다.

이것은 "실제로" 무엇을 의미합니까?

• 향후에 잠재적으로 나타날 수 있는 증상: LUAD CD155-high (동반되는 높은 PXN - 가장 위험군).
• 사용 방법: 표적 "화학물질"(A5-LNP-DOX) 및 항이주제(CD155-PXN 축 차단)로 사용.
• "걸릴 수 있는" 부분: 가용성 CD155 동형체는 이론적으로 A5를 "차단"할 수 있지만, 테스트된 계통에서는 막 변이체 CD155α가 우세했고 β/γ는 최소화되었습니다.

한계와 미해결 문제

• 이는 임상 전 연구입니다. 세포 모델, 쥐, 개별 기관계 계통(환자의 다양성은 아직 다루지 않음).
• 약리학적 안전성, 독성학, 약동학 및 기존의 항-CD155 접근법(면역요법 포함)과의 비교가 필요합니다.
• 더 나은 시너지 효과를 위해 면역 약물(항-TIGIT/PD-1)과 투여 요법의 호환성을 테스트합니다.

뉴스가 왜 중요한가요?

연구팀은 CD155가 "면역 주소"일 뿐만 아니라 세포 증식 억제제의 정확한 전달을 위한 편리한 "핸들" 역할을 하며, PXN을 통한 이동의 동시 차단이라는 기전적 이점을 제공한다는 것을 보여줍니다. 만약 이러한 결과가 더 광범위한 오가노이드 패널과 GLP 독성학에서 재현된다면, 고 CD155 LUAD는 소형이고 침투성이 뛰어나며 제조 비용 효율적인 새로운 종류의 표적 접합체를 제공할 수 있을 것입니다.

출처: Noh K. 외. 폐선암에서 CD155 표적화: 정밀 치료 및 향상된 약물 전달을 위한 A5 나노바디 기반 치료제. 신호 전달 및 표적 치료 (2025년 7월 10일 출판). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.