벤조디아제핀

"벤조디아제핀"이라는 용어는 벤젠 고리가 7원자 디아제핀으로 결합되어 생성된 5-아릴-1,4-벤조디아제핀 구조를 가진 약물과의 화학적 결합을 반영합니다. 다양한 벤조디아제핀이 의학에서 널리 사용되고 있습니다. 세 가지 약물은 잘 연구되었으며 모든 국가에서 마취과 치료에 가장 널리 사용되는 약물입니다. 미다졸람, 디아제팜, 로라제팜입니다.

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벤조디아제핀: 치료에서의 위치

임상 마취과 및 중환자 치료에서 벤조디아제핀은 전처치, 마취 유도, 마취 유지, 국소 마취 하의 중재 중 진정 목적, 다양한 진단 시술(예: 내시경, 혈관 내 수술) 중 진정 목적으로, 중환자실에서의 진정 목적으로 사용됩니다.

벤조디아제핀은 전처치 약물의 구성 요소로서 부작용이 적어 바르비투르산염과 항정신병제를 사실상 대체했습니다. 이러한 목적으로 이 약물은 경구 또는 근육 내로 처방됩니다. 미다졸람은 직장 투여가 가능하다는 점이 특징이며(소아에게 유리함), 정제 형태뿐만 아니라 주사액 형태로도 경구 투여할 수 있습니다. 미다졸람을 사용할 때 항불안 및 진정 효과가 가장 뚜렷하고 더 빨리 나타납니다. 로라제팜의 경우 효과 발현이 더 느립니다. 디아제팜 10mg은 로라제팜 1~2mg 또는 미다졸람 3~5mg에 해당한다는 점을 고려해야 합니다.

벤조디아제핀은 국소 및 국소 마취 시 의식 진정을 위해 널리 사용됩니다. 특히 바람직한 효과로는 불안 완화, 기억상실, 그리고 국소 마취제의 발작 역치 증가가 있습니다. 벤조디아제핀은 충분한 진정 또는 구음 장애를 달성하기 위해 용량을 조절해야 합니다. 이는 부하 용량 투여 후 반복적인 볼루스 주사 또는 지속 주입을 통해 달성됩니다. 모든 벤조디아제핀에서 진정 수준과 기억상실(각성 상태와 그 기억 상실)이 항상 일치하는 것은 아닙니다. 그러나 로라제팜의 경우 기억상실 지속 시간을 예측하기가 특히 어렵습니다.

전반적으로, 다른 진정-수면제들 중에서 벤조디아제핀은 가장 뛰어난 진정 및 기억상실 효과를 제공합니다.

중환자실(ICU)에서는 벤조디아제핀을 사용하여 의식 진정 및 심부 진정을 유도하고, 환자의 호흡을 중환자실 인공호흡기와 동기화합니다. 벤조디아제핀은 또한 발작과 섬망의 예방 및 치료에도 사용됩니다.

빠른 효과 발현과 정맥 합병증의 부재는 미다졸람이 전신 마취 유도에 다른 벤조디아제핀보다 더 바람직하게 만듭니다. 그러나 수면 시작 속도 측면에서 미다졸람은 티오펜탈나트륨이나 프로포폴과 같은 다른 계열의 수면제보다 열등합니다. 벤조디아제핀의 작용 속도는 사용 용량, 투여 속도, 전처치 약물의 질, 연령 및 전반적인 신체 상태, 그리고 다른 약물과의 병용 여부에 따라 영향을 받습니다. 일반적으로 55세 이상 환자와 합병증 위험이 높은 환자(ASA(미국마취과학회) 3등급 이상)의 경우 유도 용량을 20% 이상 감량합니다. 두 가지 이상의 마취제를 합리적으로 병용(동시 유도)하면 투여되는 각 약물의 양이 줄어듭니다. 단기 중재 시 벤조디아제핀 유도 용량 투여는 각성 시간을 연장하기 때문에 전적으로 정당화되지는 않습니다.

벤조디아제핀은 경우에 따라 뇌를 저산소증으로부터 보호할 수 있으며 위독한 상황에서 사용됩니다. 미다졸람은 이 경우 가장 큰 효과를 보이지만, 바르비투르산염보다 효능이 떨어집니다.

벤조디아제핀 수용체 길항제인 플루마제닐은 마취과에서 치료 목적으로 사용됩니다. 수술 및 진단 시술 후 벤조디아제핀 수용체 작용제의 효과를 제거하는 데 사용됩니다. 이 경우, 기억상실보다 수면, 진정, 호흡 억제를 더 효과적으로 제거합니다. 원하는 효과가 나타날 때까지 용량을 조절하여 정맥 투여해야 합니다. 더 강력한 벤조디아제핀은 더 많은 용량이 필요하다는 점을 고려해야 합니다. 또한, 재진정 가능성으로 인해 장기 작용 벤조디아제핀은 플루마제닐을 반복 투여하거나 주입해야 할 수 있습니다. 플루마제닐을 사용하여 항불안제(BD)의 효과를 중화한다고 해서 환자의 운전을 허용할 근거가 되는 것은 아닙니다.

플루마제닐의 또 다른 용도는 진단입니다. 벤조디아제핀 중독 가능성을 감별 진단하기 위해 투여됩니다. 이 경우, 진정 효과가 감소하지 않으면 중추신경계 억제의 다른 원인이 있을 가능성이 높습니다.

벤조디아제핀으로 장시간 진정을 시행할 때, 플루마제닐을 사용하여 "진단 창"을 만들 수 있습니다.

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작용기전 및 약리효과

벤조디아제핀은 마취과 의사에게 바람직한 여러 특성을 가지고 있습니다. 중추신경계에서는 다양한 약리학적 효과를 나타내는데, 그중 가장 중요한 효과는 진정, 항불안(불안 감소), 최면, 항경련, 근육 이완, 그리고 건망증(순행성 건망증)입니다.

벤조디아제핀은 중추신경계의 주요 억제성 신경전달물질인 GABA의 작용을 촉진하여 신경전달물질의 활성화 효과를 상쇄함으로써 모든 약리학적 효과를 발휘합니다. 1970년대 벤조디아제핀 수용체의 발견은 벤조디아제핀의 중추신경계 작용 기전을 크게 설명해 주었습니다. 두 가지 GABA 수용체 중 하나인 GABA 수용체 오중합체(pentametric complex)는 거대 분자이며, GABA, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 알코올에 대한 다양한 리간드 결합 부위를 포함하는 단백질 세분체(알파, 베타, 감마)를 포함합니다. 동일한 유형의 여러 소단위체(α 6개, 베타 4개, 감마 3개)가 발견되었으며, 이들은 각각 다른 클로라이드 채널 형성 능력을 가지고 있습니다. 중추신경계 각 부위에 있는 수용체의 구조는 서로 다를 수 있으며(예: 알파1, 베타1, 감마2 또는 알파3, 베타1, 감마2), 이는 서로 다른 약리학적 특성을 결정합니다. BD에 대한 친화성을 갖기 위해서는 수용체가 γ2 소단위체를 가져야 합니다. GABA 수용체와 니코틴성 아세틸콜린 수용체 사이에는 특정한 구조적 상응 관계가 있습니다.

벤조디아제핀은 효과기 뉴런의 시냅스하 막에 위치한 GABAA 수용체 복합체의 특정 부위에 결합함으로써 수용체와 GABA의 연결을 강화하여 염화물 이온 통로의 개방을 증가시킵니다. 염화물 이온의 세포 내 침투 증가는 시냅스후 막의 과분극과 뉴런의 흥분 저항성을 유발합니다. 이온 통로 개방 시간을 증가시키는 바르비투르산염과 달리, 벤조디아제핀은 이온 통로 개방 빈도를 증가시킵니다.

벤조디아제핀의 효과는 약물의 용량에 따라 크게 달라집니다. 중추 신경계 효과는 다음과 같이 나타납니다: 항경련 효과, 항불안 효과, 경미한 진정, 집중력 저하, 지적 억제, 건망증, 깊은 진정, 이완, 수면. 벤조디아제핀 수용체와 20% 결합하면 불안 완화 효과가 나타나고, 수용체의 30~50%를 포획하면 진정 효과가 나타나며, 의식 소실을 위해서는 수용체의 60% 이상이 자극되어야 하는 것으로 추정됩니다. 벤조디아제핀이 중추신경계에 미치는 효과의 차이는 수용체 아형의 차이 및/또는 점유된 수용체의 수의 차이와 관련이 있을 수 있습니다.

불안 완화, 항경련 및 근이완 효과가 GABAA 수용체를 통해 발현되고, 최면 효과는 전위 의존성 채널을 통해 칼슘 이온의 흐름을 변화시킴으로써 매개될 수 있습니다. 수면은 특징적인 EEG 단계를 통해 생리적 수면과 유사합니다.

벤조디아제핀 수용체의 밀도가 가장 높은 곳은 대뇌 피질, 시상하부, 소뇌, 해마, 후각구, 흑질, 하구이며, 밀도가 낮은 곳은 선조체, 뇌간 하부, 척수입니다. GABA 수용체 조절 정도는 제한적이며(벤조디아제핀의 중추신경계 억제와 관련된 소위 "한계 효과"), 이는 벤조디아제핀 사용의 상당히 높은 안전성을 결정합니다. GABA 수용체는 중추신경계에 주로 분포하기 때문에 중추신경계 외 약물의 효과가 최소화됩니다(최소 순환 효과).

벤조디아제핀 수용체에 작용하는 리간드에는 작용제, 길항제, 역작용제, 이렇게 세 가지 유형이 있습니다. 작용제(예: 디아제팜)의 작용은 위에서 설명했습니다. 작용제와 길항제는 수용체의 동일(또는 중복되는) 부위에 결합하여 다양한 가역적 결합을 형성합니다. 길항제(예: 플루마제닐)는 수용체를 점유하지만 자체 활성이 없어 작용제와 역작용제 모두의 작용을 차단합니다. 역작용제(예: 베타-카볼린)는 GABA의 억제 효과를 감소시켜 불안과 발작을 유발합니다. 또한 벤조디아제핀과 유사한 특성을 가진 내인성 작용제도 있습니다.

벤조디아제핀은 수용체와의 친화도, 입체특이성, 그리고 결합 강도에 따라 각 약리 작용의 효능이 다릅니다. 리간드의 효능은 벤조디아제핀 수용체와의 친화도에 따라 결정되며, 효과 지속 시간은 수용체에서 약물이 제거되는 속도에 따라 결정됩니다. 벤조디아제핀의 최면 작용 효능 순서는 로라제팜 > 미다졸람 > 플루니트라제팜 > 디아제팜입니다.

대부분의 벤조디아제핀은 다른 모든 진정-수면제와 달리 특정 수용체 길항제인 플루마제닐을 가지고 있습니다. 플루마제닐은 이미도벤조디아제핀 계열에 속합니다. 주요 벤조디아제핀과 구조적으로 유사하지만, 플루마제닐의 페닐기는 카르보닐기로 대체되어 있습니다.

경쟁적 길항제인 플루마제닐은 작용제를 수용체에서 치환하지 않고, 작용제가 수용체에서 분리되는 순간 수용체를 점유합니다. 리간드-수용체 결합 기간은 최대 수 초까지 지속되므로, 작용제 또는 길항제와의 수용체 결합이 동적으로 갱신됩니다. 수용체는 수용체에 대한 친화도가 높고 농도가 높은 리간드에 의해 점유됩니다. 플루마제닐의 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화도는 매우 높아 작용제, 특히 디아제팜의 친화도를 능가합니다. 수용체 영역에서 약물의 농도는 사용된 용량과 제거 속도에 따라 결정됩니다.

뇌혈류에 미치는 영향

MC, 대사성 PMOa, 그리고 두개내압 감소 정도는 벤조디아제핀 용량에 따라 달라지며, 바르비투르산염보다 효과가 떨어집니다. 유도 용량에서 벤조디아제핀은 PaCO2를 약간 증가시키지만, MC는 감소시키지만 MC와 PMO2의 비율은 변하지 않습니다.

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뇌파 사진

벤조디아제핀 마취 중 뇌파 양상은 리듬성 베타 활성이 나타나는 것이 특징입니다. 벤조디아제핀이 뇌파(EEG)에 미치는 영향에 대한 내성은 관찰되지 않습니다. 바르비투르산염이나 프로포폴과 달리 미다졸람은 등전위 뇌파(isoelectric EEG)를 유발하지 않습니다.

BD를 투여하면 피질 SSEP의 진폭이 감소하고, 초기 전위의 잠복기가 단축되며, 최고 잠복기가 길어집니다. 미다졸람은 또한 뇌의 중간 잠복기 SEP의 최고 진폭을 감소시킵니다. 벤조디아제핀 마취의 심도를 결정하는 다른 기준으로는 BIS의 기록과 AAI™ ARX 지수(SEP 처리의 개선된 버전)가 있습니다.

벤조디아제핀은 메스꺼움과 구토를 거의 유발하지 않습니다. 일부 저자들이 이 약물에 기인한다고 주장하는 항구토 효과는 미미하며, 진정 효과 때문일 가능성이 더 높습니다.

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심혈관계에 미치는 영향

벤조디아제핀은 단독으로 사용할 경우 심혈관계에 중등도의 영향을 미칩니다. 건강한 사람과 심장 질환 환자 모두에서 가장 두드러진 혈역학적 변화는 총 말초 혈관 저항의 감소로 인한 혈압의 경미한 감소입니다. 심박수, 심박출량, 심실 충만압은 그보다 덜 크게 변화합니다.

또한, 약물이 혈장에서 평형 상태에 도달하면 혈압은 더 이상 감소하지 않습니다. 이처럼 혈역학에 미치는 비교적 경미한 영향은 압력반사가 변하더라도 보호 반사 기전의 유지와 관련이 있는 것으로 추정됩니다. 혈압에 미치는 영향은 약물 용량에 따라 달라지며, 미다졸람에서 가장 두드러집니다. 그러나 고용량이나 심장 수술 환자에서도 저혈압은 과도하지 않습니다. 벤조디아제핀은 울혈성 심부전 환자의 사전 부하와 사후 부하를 감소시킴으로써 심박출량을 증가시킬 수도 있습니다.

벤조디아제핀과 오피오이드를 병용하면 상황이 달라집니다. 이 경우, 뚜렷한 상가 효과로 인해 각 약물의 혈압 강하가 더 현저합니다. 이러한 상승작용은 교감신경계의 긴장도 감소 때문일 수 있습니다. 저혈량증 환자에서는 더 심각한 혈역학적 저하가 관찰됩니다.

벤조디아제핀은 경미한 진통 효과를 나타내며, 특히 기관내 삽관과 같은 외상성 조작에 대한 반응을 예방하지 못합니다. 이러한 단계에서는 오피오이드를 추가로 사용하는 것이 가장 타당합니다.

호흡기계에 미치는 영향

벤조디아제핀은 호흡에 중추적인 영향을 미치며, 대부분의 정맥 마취제와 마찬가지로 호흡 중추 자극을 위한 이산화탄소 역치 수준을 높입니다. 그 결과 일회 호흡량(TV)과 분당 호흡량(MV)이 감소합니다. 미다졸람은 호흡 억제의 발생 속도와 중증도가 더 높습니다. 또한, 약물 투여 속도가 빠를수록 호흡 억제가 더 빨리 발생합니다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 호흡 억제는 더 심하고 더 오래 지속됩니다. 로라제팜은 미다졸람이나 디아제팜보다 호흡 억제 효과가 약하지만, 오피오이드와 병용할 경우 모든 벤조디아제핀은 호흡기계에 상승적인 억제 효과를 나타냅니다. 벤조디아제핀은 삼키기 반사와 상기도 반사 활동을 억제합니다. 다른 수면제와 마찬가지로 벤조디아제핀은 호흡 정지를 유발할 수 있습니다. 무호흡의 가능성은 사용된 벤조디아제핀의 용량과 다른 약물(오피오이드)과의 병용 여부에 따라 달라집니다. 또한, 쇠약성 질환과 고령 환자에서 호흡 저하의 빈도와 중증도가 증가합니다. 미다졸람과 국소 마취제를 지주막하로 투여하면 호흡에 약간의 상승 효과가 있다는 증거가 있습니다.

위장관에 미치는 영향

벤조디아제핀은 경구 복용 및 직장 투여(미다졸람) 시를 포함하여 위장관에 부작용을 일으키지 않습니다. 또한 간 효소 유도도 유발하지 않습니다.

디아제팜과 미다졸람 복용 시 야간 위액 분비 감소 및 장 운동 둔화 현상이 관찰되지만, 이러한 증상은 장기간 복용 시 나타날 가능성이 높습니다. 드물게 벤조디아제핀을 경구 복용할 경우 메스꺼움, 구토, 딸꾹질, 구강 건조가 발생할 수 있습니다.

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내분비 반응에 미치는 영향

벤조디아제핀이 카테콜아민(코르티솔) 수치를 감소시킨다는 증거가 있습니다. 이러한 특성은 모든 벤조디아제핀에서 동일하게 나타나는 것은 아닙니다. 알프라졸람은 부신피질자극호르몬(ACTH)과 코르티솔 분비를 억제하는 능력이 향상되어 우울증 치료에 탁월한 효과를 보이는 것으로 알려져 있습니다.

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신경근 전달에 미치는 영향

벤조디아제핀은 신경근 전달에 직접적인 영향을 미치지 않습니다. 근이완 효과는 척수의 말초신경이 아닌 중간신경 세포 수준에서 나타납니다. 그러나 벤조디아제핀에 의한 근이완의 정도는 수술적 중재를 시행하기에는 충분하지 않습니다. 벤조디아제핀은 이완제의 투여 방식을 결정하지는 않지만, 효과를 어느 정도 증강시킬 수 있습니다. 동물 실험에서 고용량의 벤조디아제핀은 신경근 접합부를 통한 자극 전달을 억제했습니다.

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기타 효과

벤조디아제핀은 1차 발작 역치를 높이고(국소 마취제를 사용할 때 중요) 어느 정도 뇌를 저산소증으로부터 보호할 수 있습니다.

용인

벤조디아제핀을 장기간 투여하면 효과가 감소합니다. 내성 발생 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 벤조디아제핀에 장기간 노출되면 GABAA 수용체와의 결합이 감소하는 것으로 추정됩니다. 이는 장기간 벤조디아제핀을 복용해 온 환자에게 마취를 위해 고용량의 벤조디아제핀을 사용해야 하는 이유를 설명합니다.

벤조디아제핀에 대한 현저한 내성은 약물 중독자에게서 흔히 나타납니다. 마취 하에 드레싱을 자주 교체하는 화상 환자에게서 나타날 수 있습니다. 일반적으로 벤조디아제핀에 대한 내성은 바르비투르산염에 비해 낮습니다.

약동학

벤조디아제핀은 체내에서 배설되는 시간에 따라 세 그룹으로 나뉩니다. T1/2가 긴(>24시간) 약물에는 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 메다제팜, 니트라제팜, 페나제팜, 플루라제팜, 알프라졸람이 있습니다. 옥사제팜, 로라제팜, 플루니트라제팜은 평균 배설 시간(T1/2, 5~24시간의 3배)을 갖습니다. 미다졸람, 트리아졸람, 테마제팜은 T1/2가 가장 짧습니다(<5시간).

벤조디아제핀은 경구, 직장, 근육 주사 또는 정맥 주사로 투여할 수 있습니다.

모든 벤조디아제핀은 지용성 화합물입니다. 정제 형태로 경구 복용 시, 주로 십이지장에서 잘 흡수되고 완전히 흡수됩니다. 생체이용률은 70~90%입니다. 주사액 형태의 미다졸람은 경구 복용 시 위장관에서 잘 흡수되는데, 이는 소아과에서 중요한 특징입니다. 미다졸람은 직장 투여 시 빠르게 흡수되어 30분 이내에 최대 혈장 농도에 도달합니다. 이러한 투여 경로의 생체이용률은 50%에 가깝습니다.

로라제팜과 미다졸람을 제외하고, 벤조디아제핀은 근육 조직에서 흡수가 불완전하고 고르지 않으며, 용매를 사용해야 하기 때문에 근육 주사 시 국소 반응이 나타날 수 있습니다.

마취과 및 중환자 치료의 경우 벤조디아제핀의 정맥 투여 경로가 더 선호됩니다. 디아제팜과 로라제팜은 물에 녹지 않습니다. 프로필렌 글리콜을 용매로 사용하여 약물 투여 시 국소 반응을 일으킵니다. 미다졸람의 이미다졸 고리는 용액에서 안정성, 빠른 대사, 가장 높은 지질 용해도 및 낮은 pH에서 물에 대한 용해도를 제공합니다. 미다졸람은 이미다졸 고리의 열림이 pH에 따라 달라지기 때문에 pH 3.5의 산성 완충액에서 특별히 제조됩니다. pH <4에서는 고리가 열려 약물이 수용성이지만 pH >4(생리학적 값)에서는 고리가 닫히고 약물이 지용성입니다. 미다졸람의 수용성은 유기 용매를 사용할 필요가 없으므로 정맥 투여 시 통증을 유발하고 근육 투여 시 흡수를 방해합니다. 전신 순환계에서 플루마제닐을 제외한 벤조디아제핀은 혈장 단백질과 강하게 결합합니다(80-99%). 벤조디아제핀 분자는 비교적 작고 생리적 pH에서 지질 용해도가 높습니다. 이는 분포 용적이 비교적 크고 중추 신경계에 빠르게 작용하는 이유를 설명합니다. 전신 순환계에서 최대 약물 농도(Cmax)는 1-2시간 후에 도달합니다. 미다졸람과 디아제팜은 지방에서 더 높은 용해도로 인해 정맥 투여 시 로라제팜보다 작용 발현이 빠릅니다. 그러나 뇌의 효과기 영역에서 미다졸람의 평형 농도가 확립되는 속도는 티오펜탈나트륨과 프로포폴보다 현저히 낮습니다. 벤조디아제핀의 단일 볼루스 용량의 작용 발현 및 지속 시간은 지방에서의 용해도에 따라 달라집니다.

작용 시작과 마찬가지로, 효과 지속 시간 또한 지질 용해도 및 혈장 약물 농도와 관련이 있습니다. 벤조디아제핀이 혈장 단백질에 결합하는 것은 지질 용해도와 유사합니다. 즉, 지질 용해도가 높으면 단백질 결합이 증가합니다. 디아제팜 과다 복용 시 높은 단백질 결합은 혈액투석의 효과를 제한합니다.

디아제팜의 배설 단계에서 T1/2가 긴 것은 분포 용적이 크고 간에서 추출 속도가 느리기 때문입니다. 로라제팜의 T1/2 베타가 디아제팜보다 짧은 것은 지질 용해도가 낮고 분포 용적이 작기 때문입니다. 미다졸람은 지질 용해도가 높고 분포 용적이 크지만, 다른 벤조디아제핀보다 간에서 추출되는 속도가 더 빠르기 때문에 T1/2 베타가 가장 짧습니다.

소아(영아 제외)에서 벤조디아제핀의 T1/2는 다소 짧습니다. 고령 환자와 간 기능 장애(울혈성 간염 포함) 환자의 경우 T1/2가 유의하게 증가할 수 있습니다. 진정을 위해 지속 주입하는 동안 벤조디아제핀의 높은 평형 농도가 생성될 때 T1/2의 증가는 특히 유의미합니다(미다졸람의 경우에도 최대 6배). 비만 환자의 경우 분포 용적이 증가합니다.

IR(침습적 정맥주사) 시작 시 혈장 내 벤조디아제핀 농도는 감소하고, IR 완료 후에는 증가합니다. 이러한 변화는 체내 체액 구성이 조직으로 재분배되는 것과 관련이 있으며, 이는 단백질에 결합하지 않은 약물 분획의 비율 변화입니다. 결과적으로 IR 시술 후 벤조디아제핀의 T1/2이 연장됩니다.

벤조디아제핀의 배설은 간에서 일어나는 생체변환 속도에 크게 좌우됩니다. 벤조디아제핀은 미세소체 산화(N-탈알킬화 또는 지방족 수산화) 또는 수용성이 더 높은 글루쿠론산을 형성하는 포합이라는 두 가지 주요 경로로 대사됩니다. 산화 과정은 외부 요인(예: 연령, 간 질환, 다른 약물의 작용)에 의해 변화될 수 있는 반면, 포합은 이러한 요인에 덜 의존하기 때문에, 생체변환 경로 중 하나가 우세한 것이 임상적으로 중요합니다.

미다졸람은 이미다졸 고리의 존재로 인해 다른 약물보다 산화 속도가 빠르고 디아제팜보다 간 청소율이 높습니다. 연령이 감소함에 따라 흡연은 디아제팜의 간 청소율을 증가시킵니다. 미다졸람의 경우, 이러한 요인들은 유의하지 않지만 알코올 남용 시 청소율이 증가합니다. 산화 효소(예: 시메티딘) 기능 억제는 디아제팜의 청소율을 감소시키지만 로라제팜의 전환에는 영향을 미치지 않습니다. 미다졸람의 간 청소율은 로라제팜보다 5배, 디아제팜보다 10배 높습니다. 미다졸람의 간 청소율은 펜타닐에 의해 억제되는데, 이는 미다졸람의 대사가 시토크롬 P450 동종효소의 참여와 관련이 있기 때문입니다. 저산소증, 염증 매개체 등 효소 활성에 영향을 미치는 여러 요인이 있으므로 중환자실 환자의 미다졸람 배설 예측이 어렵다는 점을 명심해야 합니다. 또한 벤조디아제핀 대사의 유전적 인종적 특성, 특히 아시아인에서 디아제팜의 간 청소율 감소에 대한 증거도 있습니다.

벤조디아제핀 대사체는 서로 다른 약리학적 활성을 가지고 있으며, 장기간 사용 시 효과가 지속될 수 있습니다. 로라제팜은 다섯 가지 대사체를 형성하는데, 그중 주요 대사체만 글루쿠로니드와 결합하며 대사적으로 비활성이고 소변으로 빠르게 배설됩니다. 디아제팜은 데스메틸디아제팜, 옥사제팜, 테마제팜의 세 가지 활성 대사체를 가지고 있습니다. 데스메틸디아제팜은 옥사제팜과 테마제팜보다 대사 시간이 상당히 길며, 디아제팜보다 효능이 약간 떨어집니다. 데스메틸디아제팜의 T1/2는 80~100시간으로, 이 시간이 디아제팜의 전체 작용 시간을 결정합니다. 경구 복용 시 디아제팜의 최대 90%는 신장을 통해 글루쿠로니드로 배설되고, 최대 10%는 대변으로 배설되며, 약 2%만이 변화되지 않은 상태로 소변으로 배설됩니다. 플루니트라제팜은 세 가지 활성 대사산물로 산화되는데, 주요 대사산물은 데메틸플루니트라제팜입니다. 미다졸람의 주요 대사산물인 알파-하이드록시메틸미다졸람(알파-하이드록시미다졸람)은 전구체 활성의 20~30%를 나타냅니다. 이 대사산물은 빠르게 결합하며 60~80%는 24시간 이내에 소변으로 배출됩니다. 다른 두 대사산물은 미량으로 발견됩니다. 신장 및 간 기능이 정상인 환자에서는 미다졸람 대사산물의 유의성이 낮습니다.

혈중 벤조디아제핀 농도 변화는 1차 동역학과 일치하지 않으므로, 점적 투여 시 상황에 따른 T1/2 값을 기준으로 삼아야 합니다. 그림에서 알 수 있듯이, 디아제팜의 축적은 단시간 점적 투여 후 T1/2 값이 수배 증가하는 양상을 보입니다. 효과 종료 시점은 미다졸람 점적 투여를 통해서만 대략적으로 예측할 수 있습니다.

최근 미다졸람보다 분포 용적과 청소율이 더 큰 두 가지 벤조디아제핀 수용체 작용제인 RO 48-6791과 RO 48-8684의 임상 적용 가능성이 연구되었습니다. 따라서 마취 회복이 더 빨라집니다(약 2배). 이러한 약물의 등장으로 벤조디아제핀은 개발 속도와 작용 종료 시점 면에서 프로포폴에 근접하게 될 것입니다. 더 먼 미래에는 혈액 에스테라제에 의해 빠르게 대사되는 벤조디아제핀이 개발될 것입니다.

특정 벤조디아제핀 수용체 길항제인 플루마제닐은 지방과 물에 모두 용해되어 수용액으로 방출됩니다. 혈장 단백질과의 결합률이 상대적으로 낮아 플루마제닐의 작용이 빠르게 나타나는 것으로 추정됩니다. 플루마제닐은 T1/2가 가장 짧고 청소율이 가장 높습니다. 이러한 약동학적 특징은 T1/2가 긴 비교적 고용량의 작용제를 투여했을 때 재진정이 가능함을 설명합니다. T1/2는 1세 이상 소아(20분~75분)에서 더 다양하지만, 일반적으로 성인보다 짧습니다.

플루마제닐은 거의 전적으로 간에서 대사됩니다. 대사의 세부 사항은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 플루마제닐의 대사산물(N-데스메틸플루마제닐, N-데스메틸플루마제닐산, 플루마제닐산)은 해당 글루쿠론화물을 형성하여 소변으로 배출되는 것으로 알려져 있습니다. 또한 플루마제닐은 최종적으로 약리학적으로 중성인 탄산으로 대사된다는 증거도 있습니다. 플루마제닐의 총 청소율은 간 혈류 속도와 유사합니다. 간 기능 장애가 있는 환자에서는 플루마제닐의 대사 및 제거 속도가 더 느립니다. 벤조디아제핀 수용체 작용제와 길항제는 서로의 약동학에 영향을 미치지 않습니다.

벤조디아제핀 의존 및 금단 증후군

벤조디아제핀은 치료 용량에서도 의존성을 유발할 수 있으며, 이는 용량 감량 또는 약물 중단 후 신체적 및 심리적 증상이 나타나는 것으로 입증됩니다. 의존성 증상은 일반적으로 처방되는 약한 벤조디아제핀을 6개월 이상 복용한 후에 발생할 수 있습니다. 의존성 및 금단 증후군 증상의 심각성은 다른 향정신성 약물(예: 오피오이드 및 바르비투르산염)보다 현저히 낮습니다.

금단 증상에는 일반적으로 과민성, 불면증, 떨림, 식욕 부진, 발한, 혼란 등이 포함됩니다. 금단 증상 발생 시점은 약물의 T1/2 지속 시간과 일치합니다. 금단 증상은 일반적으로 속효성 약물의 경우 1~2일 이내에, 지속성 약물의 경우 2~5일(때로는 최대 몇 주) 이내에 나타납니다. 간질 환자의 경우, 벤조디아제핀을 갑작스럽게 중단하면 발작이 발생할 수 있습니다.

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플루마제닐의 약리학적 효과

플루마제닐은 중추신경계에 대한 약리학적 효과가 약합니다. 뇌파(EEG)와 뇌 대사에 영향을 미치지 않습니다. 벤조디아제핀의 효과 소실 순서는 작용 시작 순서의 역순입니다. 벤조디아제핀의 최면 및 진정 효과는 정맥 투여 후 빠르게 (1~2분 이내에) 소실됩니다.

플루마제닐은 호흡 억제를 유발하지 않으며, 고용량 투여 시나 관상동맥 심장 질환 환자에게도 혈액 순환에 영향을 미치지 않습니다. 날록손처럼 과활동성을 유발하지 않고 카테콜아민 수치를 증가시키지 않는 것이 매우 중요합니다. 벤조디아제핀 수용체에 선택적으로 작용하여 오피오이드에 의한 진통 및 호흡 억제를 제거하지 않으며, 휘발성 마취제의 MAC을 변화시키지 않고, 바르비투르산염 및 에탄올의 효과에 영향을 미치지 않습니다.

벤조디아제핀 사용에 대한 금기 사항

벤조디아제핀 사용에 대한 금기사항은 제형 성분, 특히 프로필렌글리콜에 대한 개인적인 불내성 또는 과민증입니다. 마취과에서 대부분의 금기사항은 상대적입니다. 이러한 금기사항에는 근무력증, 중증 간부전 및 신부전, 임신 초기, 모유 수유, 폐쇄각 녹내장이 있습니다.

벤조디아제핀 수용체 길항제 사용에 대한 금기 사항은 플루마제닐에 대한 과민증입니다. 플루마제닐 투여 시 금단 반응에 대한 확실한 증거는 없지만, 벤조디아제핀 계열 약물이 생명을 위협할 수 있는 상태(예: 간질, 두개내 고혈압, 외상성 뇌손상)에서 사용되는 경우에는 플루마제닐 사용이 권장되지 않습니다. 벤조디아제핀 계열 약물이 다른 약물(예: 순환 항우울제)의 독성 효과를 "은폐"하는 혼합 약물 과다 복용의 경우에는 플루마제닐을 신중하게 사용해야 합니다.

플루마제닐 사용을 크게 제한하는 요인 중 하나는 높은 가격입니다. 플루마제닐의 가용성으로 인해 벤조디아제핀 사용 빈도가 증가할 수 있지만, 안전성에는 영향을 미치지 않습니다.

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내약성 및 부작용

일반적으로 벤조디아제핀은 바르비투르산염에 비해 비교적 안전한 약물입니다. 미다졸람은 내약성이 가장 좋습니다.

벤조디아제핀의 부작용 범위와 심각도는 사용 목적, 사용 기간 및 투여 경로에 따라 달라집니다. 지속적으로 사용하면 졸음과 피로가 흔히 나타납니다. 벤조디아제핀을 진정, 마취 유도 또는 유지 목적으로 사용하면 호흡 저하, 심각하고 장기적인 수술 후 기억상실, 진정을 유발할 수 있습니다. 이러한 잔류 효과는 플루마제닐을 통해 완화할 수 있습니다. 호흡 저하 또한 호흡 보조 및/또는 플루마제닐 투여를 통해 완화할 수 있습니다. 순환 저하의 경우 특별한 조치가 필요한 경우는 드뭅니다.

디아제팜과 로라제팜의 주요 부작용으로는 정맥 자극과 지연성 혈전정맥염이 있는데, 이는 약물의 낮은 수용성과 용매 사용으로 인해 발생합니다. 같은 이유로, 물에 녹지 않는 벤조디아제핀은 동맥에 주사해서는 안 됩니다. 국소 자극 효과의 정도에 따라 벤조디아제핀은 다음과 같은 순서로 투여됩니다.

디아제팜 > 로라제팜 > 플루니트라제팜 > 미다졸람. 이러한 부작용은 약물을 충분히 희석하거나, 큰 정맥에 투여하거나, 약물 투여 속도를 줄임으로써 줄일 수 있습니다. 지방 유제의 용매로 디아제팜을 제형에 첨가하면 자극 효과도 감소합니다. 동맥 내 주사(특히 플루니트라제팜)는 우발적인 괴사로 이어질 수 있습니다.

벤조디아제핀(특히 미다졸람)을 사용하는 중요한 이점은 알레르기 반응의 위험이 낮다는 것입니다.

드물지만 벤조디아제핀을 사용할 때 역설적인 반응(흥분, 과도한 활동, 공격성, 경련성, 환각, 불면증)이 나타날 수 있습니다.

벤조디아제핀은 배아독성, 기형유발 또는 돌연변이 유발 효과가 없습니다. 다른 모든 독성 효과는 과다 복용과 관련이 있습니다.

플루마제닐의 안전성은 LS 작용제보다 우수합니다. 모든 연령대의 환자에게 잘 견디며 국소 자극 효과가 없습니다. 임상적으로 권장되는 용량의 10배 용량에서도 작용제 효과가 나타나지 않습니다. 플루마제닐은 동물 실험에서 독성 반응을 일으키지 않지만, 태아에 미치는 영향은 아직 확립되지 않았습니다.

상호 작용

벤조디아제핀은 수술을 시행하거나 기저 질환과 수반 질환을 치료하는 데 사용되는 다양한 약물 그룹과 상호 작용합니다.

유리한 조합

벤조디아제핀과 다른 마취제를 병용하면 시너지 효과를 통해 각 약물의 개별 사용량을 줄여 부작용을 줄일 수 있으므로 매우 효과적입니다. 또한, 마취의 질을 저하시키지 않으면서도 고가의 약물에 대한 비용을 크게 절감할 수 있습니다.

디아제팜을 전처치용으로 사용하는 것은 종종 원하는 효과를 제공하지 못합니다. 따라서 다른 약물과 병용하는 것이 좋습니다. 전처치의 질은 투여되는 유도제의 양과 그에 따른 부작용 발생 가능성을 크게 좌우합니다.

벤조디아제핀은 오피오이드, 바르비투르산염, 프로포폴의 필요성을 감소시킵니다. 또한 케타민(정신유사제), 감마-하이드록시부티르산(GHB), 에토미데이트(근간대성 근경련)의 부작용을 중화합니다. 이 모든 것은 이러한 약물의 합리적인 조합을 사용하여 전도를 유도하는 데 기반이 됩니다. 마취 유지 단계에서 이러한 조합은 마취의 안정성을 높이고 각성 시간을 단축합니다. 미다졸람은 휘발성 마취제(특히 할로탄)의 MAC을 30% 감소시킵니다.

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특별한 주의가 필요한 조합

벤조디아제핀의 진정-최면 효과는 중추신경 억제를 유발하는 약물(다른 수면제, 진정제, 항경련제, 항정신병제, 항우울제)과 병용 투여 시 더욱 강화됩니다. 또한, 마약성 진통제와 알코올은 호흡 및 혈액 순환 저하를 심화시켜 OPSS(기억상실) 및 BP(혈압)를 더욱 현저하게 감소시킵니다.

대부분의 벤조디아제핀과 그 활성 대사체의 배설은 일부 간 효소 억제제(에리스로마이신, 시메티딘, 오메프라졸, 베라파밀, 딜티아젬, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸)에 의해 지연됩니다. 시메티딘은 미다졸람의 대사를 변화시키지 않으며, 표시된 계열의 다른 약물(예: 라니티딘, 니트렌디핀)이나 사이클로스포린은 시토크롬 P450 동종효소의 활성을 억제하지 않습니다. 발프로산나트륨은 미다졸람이 혈장 단백질과 결합하는 것을 막아 효과를 증강시킬 수 있습니다. 신경안정제, 정신자극제, 리팜피신은 디아제팜의 대사를 촉진하여 디아제팜의 활성을 감소시킬 수 있습니다. 스코폴라민은 로라제팜과 병용 시 진정 작용을 증진시키고 환각을 유발합니다.

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바람직하지 않은 조합

디아제팜은 주사기에 다른 약물과 함께 넣어서는 안 됩니다(침전물이 생성되기 때문입니다). 같은 이유로 미다졸람은 알칼리성 용액과 함께 사용할 수 없습니다.

주의 사항

벤조디아제핀의 안전 한계가 넓음에도 불구하고 다음 요소에 관해서는 특정 예방 조치를 취해야 합니다.

• 연령. 대부분의 다른 약물과 마찬가지로 노인 환자의 벤조디아제핀에 대한 민감도는 젊은 환자보다 높습니다. 이는 중추신경계 수용체의 민감도가 높고, 벤조디아제핀의 약동학에서 연령에 따른 변화(단백질 결합 변화, 간 혈류량 감소, 대사 및 배설 감소)가 나타나기 때문입니다. 따라서 전처치 및 마취를 위한 벤조디아제핀의 용량을 상당히 줄여야 합니다. 연령에 따른 변화는 벤조디아제핀 대사의 산화 경로보다 글루쿠론산화에 미치는 영향이 적습니다. 따라서 노인의 경우 산화에 의해 대사되는 디아제팜보다는 간에서 글루쿠론산화되는 미다졸람과 로라제팜을 사용하는 것이 바람직합니다. 전처치 처방 시, 노인의 미다졸람은 호흡 저하를 빠르게 유발할 수 있다는 점을 고려하는 것이 중요합니다.
• 중재 기간. 벤조디아제핀의 작용 기간이 서로 다르다는 점은 단기 중재(특히 진단 시술 시 미다졸람을 선호)와 장기 수술(모든 벤조디아제핀)에 대한 선택에 있어 차별화된 접근 방식을 시사하며, 여기에는 예상되는 인공호흡기(ALV) 연장도 포함됩니다.
• 동반 호흡기 질환. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에게 벤조디아제핀을 처방할 때 호흡 억제는 정도와 지속 기간이 더욱 심하며, 특히 오피오이드와 병용할 경우 더욱 그렇습니다. 수면 무호흡증 환자에게 벤조디아제핀을 전처치의 일부로 처방할 때는 주의가 필요합니다.
• 수반되는 간 질환. 벤조디아제핀은 간에서 거의 완전히 생체 내로 전환되기 때문에 미세소체 효소계의 심각한 손상과 간 혈류 감소(예: 간경변)는 약물 대사(산화, 글루쿠론화는 아님)를 늦춥니다. 또한, 혈장 내 벤조디아제핀의 유리 분획 비율과 약물 분포 용적이 증가합니다. 디아제팜의 T1/2은 5배 증가할 수 있습니다. 벤조디아제핀의 진정 효과는 주로 증강되고 지속됩니다. 벤조디아제핀의 단회 볼루스 투여가 약동학에 유의미한 변화를 수반하지 않더라도 반복 투여 또는 장시간 주입 시 이러한 약동학적 변화가 임상적으로 나타날 수 있다는 점을 고려해야 합니다. 알코올과 약물을 남용하는 환자의 경우 벤조디아제핀에 대한 내성과 역설적 흥분 반응이 발생할 수 있습니다. 반면에 취한 사람의 경우 약물의 효과가 더욱 강화될 가능성이 높습니다.
• 고단백뇨를 동반한 신장 질환은 벤조디아제핀의 유리 분율을 증가시켜 효과를 증진시킬 수 있습니다. 이는 원하는 효과를 얻기 위해 약물 용량을 적정하는 기준이 됩니다. 신부전 환자의 경우, 벤조디아제핀을 장기간 사용하면 약물과 활성 대사체의 축적이 흔히 발생합니다. 따라서 진정 효과가 지속되는 시간이 길어질수록 총 투여 용량을 줄이고 투여 방법을 변경해야 합니다. 신부전은 미다졸람의 T1/2, 분포 용적, 신장 청소율에 영향을 미치지 않습니다.
• 분만 중 통증 완화 및 태아에 미치는 영향. 미다졸람과 플루니트라제팜은 태반을 통과하며 모유에도 소량 존재합니다. 따라서 임신 초기 및 분만 중, 그리고 모유 수유 중 고용량의 사용은 권장되지 않습니다.
• 두개내 병리. 벤조디아제핀의 영향으로 호흡 저하가 발생하고 고탄산혈증이 발생하면 뇌혈관이 확장되고 뇌압이 상승하므로 두개내 공간 점유 병변 환자에게는 권장되지 않습니다.
• 외래 마취.

외래 환자를 대상으로 마취 목적으로 벤조디아제핀을 사용하는 경우, 안전한 퇴원 기준을 신중하게 평가해야 하며 환자에게 운전을 삼가도록 알려야 합니다.

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