비바비투스 정맥 최면제

소위 비바르비투르산염 마취제 그룹에는 화학 구조가 이질적이고 여러 특성이 다른 약물들이 포함됩니다(프로포폴, 에토미데이트, 옥시베이트나트륨, 케타민). 이러한 모든 약물의 공통점은 최면 상태를 유도하는 능력과 정맥 투여 가능성입니다.

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치료에서의 장소

비바르비투르산 정맥 주사 수면제는 주로 마취 유도, 유지, 진정에 사용되며, 일부는 전처치 약물로도 사용됩니다.

현대 마취학에서 마취 유도로서 이 약물군에 대한 유일한 경쟁자는 바르비투르산염입니다. 높은 지방 용해도와 작은 분자 크기로 인해 정맥 투여 수면제는 혈액뇌장벽(BBB)을 빠르게 통과하여 전완-뇌 순환(one forearm-brain cycle) 동안 수면을 유도합니다. 예외적으로 옥시베이트산나트륨(sodium oxybate)은 효과가 느리게 나타납니다. 벤조디아제핀 전처치제, 아마취 용량의 바르비투르산염, 그리고 글루탐산을 추가하면 마취 유도를 가속화할 수 있습니다. 소아과에서는 옥시베이트산나트륨을 전처치제로 경구 또는 직장 투여할 수 있습니다. 제왕절개술에도 사용할 수 있습니다.

모든 정맥 수면제는 마취 유도에 성공적으로 사용될 수 있습니다.

최근 몇 년 동안 정맥 주사 수면제의 부작용 가능성을 더욱 줄이기 위한 시도가 있었습니다. 한 가지 방법은 약물 용매를 교체하는 것입니다. 프로포폴 사용 시 오염을 방지하기 위한 중요한 단계는 0.005% 농도의 방부제인 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA)를 첨가하는 것이었습니다. 이 방부제를 사용했을 때 위험한 감염성 합병증 발생률이 크게 감소했으며, 이는 새로운 제형의 프로포폴(아직 러시아에 등록되지 않음) 개발의 기반이 되었습니다. 방부제의 정균 효과는 미생물 세포의 안정성과 복제를 담당하는 2가 칼슘 및 마그네슘 이온과 킬레이트 형성과 관련이 있습니다. 프로포폴의 약동학적 프로파일은 변하지 않습니다. 또한, EDTA는 아연, 철, 구리 이온과 결합하여 소변으로의 배설을 증가시켜 자유 라디칼 기전 및 전신 염증 반응의 발생 가능성을 제한하는 것으로 밝혀졌습니다.

디아제팜, 프로포폴, 에토미데이트의 용매로 지방 유제를 사용함으로써, 약동학 및 약력학에 영향을 미치지 않으면서 이러한 약물들이 정맥벽에 미치는 자극 효과를 최소화할 수 있었습니다. 이는 유제에 장쇄 트리글리세리드뿐만 아니라 활성 물질을 더 잘 용해시키는 중쇄 트리글리세리드도 함께 사용함으로써 정맥 자극의 원인이 되는 "유리 분율"을 감소시켰기 때문입니다.

에토미데이트를 용해하기 위해 지방 유제를 사용할 경우, 흥분 반응과 프로필렌 글리콜 용혈 가능성도 낮습니다. 또한, 중성지방 유입으로 인한 혈중 지질 스펙트럼 변화 가능성도 감소합니다. 그러나 모든 지질 함유 약물을 사용할 때는 무균 규칙을 엄격히 준수해야 합니다. 프로포폴(예: 사이클로덱스트린)에 대한 무지방 용매를 개발하려는 시도는 계속되고 있습니다.

부작용 빈도를 줄이는 또 다른 방법은 라세미 혼합물에서 활성 이성질체를 분리하는 것입니다. 바르비투르산염 및 에토미데이트와 유사하게 케타민 분자는 비대칭 키랄 중심을 가지고 있어 S-(+)와 R-(-)의 두 가지 광학 이성질체 또는 거울상 이성질체가 존재할 수 있습니다. 이들은 약리학적 특성이 상당히 다르며, 이는 특정 수용체와의 상호작용을 확인시켜 줍니다. 5-(+) 거울상 이성질체는 NMDA 및 오피오이드 수용체에 대한 친화도가 더 높은 것으로 나타났습니다.

가장 널리 사용되는 것은 두 이성질체를 동량으로 혼합한 라세미 혼합물입니다. 최근 여러 국가에서 순수한 S-케타민 거울상 이성질체를 사용할 수 있게 되었는데, 이는 동량으로 사용할 경우 진통 효과가 더 강하고, 대사 및 배설 속도가 빠르며, 회복 과정에서 발생하는 바람직하지 않은 정신적 반응의 가능성이 다소 낮다는 특징이 있습니다. 순수한 S-(+) 케타민의 청소율은 라세미 케타민보다 높습니다.

투여 용량이 절반으로 낮음에도 불구하고(등마취 강도), S-(+) 이성질체는 혈액 순환에 유사한 부작용을 나타냅니다. 높은 가격은 광범위한 사용에 큰 걸림돌이 됩니다.

2% 용액으로 제공되는 프로포폴은 진정 목적으로 매우 적합합니다. 프로포폴을 사용하면 기존 1% 용액보다 지질 함량이 낮아 대사량과 수분 부하가 낮습니다.

작용기전 및 약리효과

정맥 수면제의 정확한 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 그러나 대부분의 자료에 따르면 중추신경계의 다양한 부위에 작용하는 것으로 보입니다. 주요 가설은 억제성(GABA 수용체)의 활성화 또는 활성화성(양이온 선택적 n-메틸-b-아스파르트산(NMDA) 글루탐산 수용체 아형) 중추신경계의 차단과 관련이 있습니다.

모든 마취제(흡입 및 비흡입)는 일반적으로 저산소증으로부터 뇌를 보호하는 능력으로 평가됩니다. 급성 허혈성 뇌졸중 상황에서 프로포폴은 할로탄이나 티오펜탈나트륨과 유사한 뇌 보호 효과를 나타냅니다. 아마도 ATP와 전해질 농도의 안정화로 인해 신경 세포가 보호되는 것으로 추정됩니다. 그러나 프로포폴과 에토미데이트의 우수한 신경 보호 효과는 모든 연구자에 의해 확인된 것은 아닙니다. 뇌간 구조에 대한 약한 항허혈 보호 효과에 대한 자료가 있습니다. 유일하게 부인할 수 없는 사실은 프로포폴과 에토미데이트가 바르비투르산염처럼 MC와 PMO2를 감소시킨다는 것입니다. 그러나 이 수용체의 길항제인 케타민의 신경 보호 효과는 임상적으로 입증되지 않았습니다. 또한, 다른 NMDA 수용체 길항제와 마찬가지로 신경독성 효과를 나타낼 수 있습니다.

약동학

정맥 수면제 약동학의 주요 특징은 약물 투여량, 혈중 농도, 그리고 치료 효과의 심각성 사이에 의존성이 없다는 것입니다. 실제로 이는 개인별 약물 필요량의 상당한 변동성(최대 2~5배)과 효과의 예측 불가능성으로 나타나며, 이는 용량 선택에 어려움을 초래합니다.

정맥 주사 수면제의 약동학은 여러 요인의 영향을 받습니다.

• pH. 대부분의 정맥 주사 수면제는 약염기 또는 약산입니다. 혈장과 신체 조직에서 이들은 이온화 및 비이온화 형태로 존재하며, 그 비율은 pKa와 환경 pH에 따라 달라집니다. 비이온화 형태에서 약물은 혈장 단백질에 더 쉽게 결합하고 조직 장벽, 특히 뇌로 침투하여 후속 대사에 필요한 가용성을 감소시킵니다. 혈장 pH 변화는 약물 동태에 모호한 영향을 미칩니다. 따라서 산증은 약물 염기의 이온화 정도를 증가시키고 뇌 조직으로의 침투를 감소시킵니다. 반대로, 산성도가 높은 약물은 산성화 조건에서 이온화가 감소하여 중추 신경계로의 침투가 더 활발해집니다.
• 단백질 결합. 약염기성 약물은 알부민, 알파-산 당단백질, 지단백질에 결합하여 약물이 수용체 부위로 접근하는 것을 제한합니다. 혈장 단백질 결합률이 높은 예로는 프로포폴과 프레그나놀론(최대 98%)이 있습니다. 이러한 약물의 절반 이하만이 혈장 알부민에 결합하고 나머지는 주로 알파-산 당단백질에 결합합니다. 염증성 질환, 심근경색, 신부전, 진행성 암, 최근 수술, 류마티스 관절염과 같은 질환에서는 알파-산 당단백질 함량이 증가하고 약물 결합이 증가할 수 있습니다. 약물의 결합 분율이 증가하면 분포 용적이 감소하고 동시에 청소율도 감소하여 T1/2P가 변하지 않을 수 있습니다. 반대로 임신이나 경구 피임약은 알파-산 당단백질 함량을 감소시킬 수 있습니다. 혈장 단백질을 희석하면 약물의 유리 분율이 증가합니다.
• 용량. 임상적으로 허용되는 용량의 정맥 투여 수면제는 일반적으로 1차 동역학(약물 농도에 따라 다름)에 의해 제거됩니다. 그러나 반복 투여 또는 장시간 주입은 약동학에 상당한 변화를 줄 수 있습니다. 에토미데이트와 프로포폴의 장시간 주입 환경에서는 T1/2p 변화가 가장 적습니다. 단일 투여 후 조직 재분포로 인해 혈액 및 뇌 내 약물 농도가 급격히 감소하고 작용 지속 시간이 수면제의 재분포 속도에 따라 결정된다면, 고용량 또는 반복 투여 시 재분포 후에도 혈장 약물 농도는 임상적으로 유의미한 수준으로 유지됩니다. 이 경우, 작용 지속 시간은 약물이 체내에서 제거되는 속도에 따라 결정되며, 이는 더 긴 시간이 필요합니다.
• 연령. 나이가 들면서 약물의 약동학은 지방 조직 증가, 단백질 결합 감소, 간 혈류량 감소 및 간 효소 활성 감소와 같은 다양한 요인의 영향을 받기 쉽습니다. 신생아의 경우, 간 혈류량 감소와 간 효소 미발달로 인해 약물 청소율이 감소하고 T1/2β가 연장됩니다. 효과가 향상된 것은 혈액뇌장벽(BBB) 발달이 원활하지 않고 약물이 뇌로 더 잘 통과하기 때문일 수 있습니다. 신생아와 영아에서 알파2-산 당단백질(α2-acid glycoprotein) 수치가 낮으면 마취제의 효과가 증가하고 분포량이 증가하며 배설 속도가 느려집니다.
• 간 혈류. 간 혈류량은 일반적으로 약 20ml/kg/분입니다. 티오펜탈나트륨, 디아제팜, 로라제팜과 같이 클리어런스가 낮은(10ml/kg/분 미만) 약물은 간 혈류 변화에 덜 영향을 받는 경향이 있습니다. 프로포폴이나 에토미데이트와 같이 간 혈류량에 가까운 클리어런스를 보이는 수면제는 간 혈류 감소에 민감합니다. 대수술은 간 혈류량을 감소시키고 약물 클리어런스를 감소시켜 T1/2β를 연장시킬 수 있습니다. 대부분의 수면제는 용량 의존적인 저혈압을 유발할 수 있으며, 이는 간 혈류 감소에 기여할 수 있습니다.
• 간 질환은 여러 기전을 통해 약동학을 변화시킬 수 있습니다. 간 질환은 혈장 단백질 수치를 감소시키고 총 체액량을 증가시킬 수 있습니다. 바이러스성 간염과 간경변은 간소엽의 중심주위영역에 영향을 미치고 약물 대사의 산화 과정을 감소시킵니다. 만성 활동성 간염과 원발성 담즙성 간경변은 문맥주위영역에 영향을 미치며 약물 대사에 대한 억제 효과는 비교적 미미합니다. 프로포폴과 같이 간 외에서 대사되는 일부 약물의 동역학은 간 질환의 영향을 덜 받습니다. 고빌리루빈혈증과 저알부민혈증은 많은 정맥 마취제, 특히 고단백 결합 수면제에 대한 민감성을 증가시킬 수 있습니다. 빌리루빈은 알부민의 결합 부위를 차지하기 위해 경쟁하여 약물의 유리 분율을 증가시킵니다. 만성 알코올 중독자는 더 높은 용량의 마취제가 필요할 수 있으며, 이는 알코올이 대사에 관여하는 시토크롬 P450 시스템의 미세소체 산화 효소를 자극하는 효과와 관련이 있는 것으로 보입니다.
• 신장 질환. 정맥 마취제는 대개 지용성이므로 배설이 신장 기능과 직접적인 관련이 없습니다. 그러나 활성 대사산물은 대개 수용성이므로 신장 기능 저하에 매우 민감할 수 있습니다. 정맥 마취 유도에 사용되는 대부분의 약물은 대사산물이 일반적으로 비활성이고 독성이 없기 때문에 신부전이 심각한 문제가 되지 않습니다.
• 비만. 정맥 마취제는 일반적으로 친유성이 매우 높아 지방 조직에 더 많이 축적될 수 있으며, 이로 인해 분포 용적이 커지고 청소율이 감소하며, 제거 단계에서 T1/2가 길어질 수 있습니다. 따라서 제지방(교정) 체중을 기준으로 약물을 투여하는 것이 더 정확합니다.
• 태반 장벽. 태반을 통한 약물 통과 강도는 태반막의 총 표면적과 두께, 자궁-태반 혈류량, 재태 기간, 자궁 긴장도, 약물 분자의 크기, 지질 용해도, 단백질 결합, 이온화 정도, 농도 구배 등 여러 요인에 의해 결정됩니다. 다른 모든 조건이 동일하다면, 정맥 마취제는 태반 장벽을 쉽게 통과하여 태아와 신생아에게 약리학적 영향을 미칠 수 있습니다.