리튬 결핍과 알츠하이머병 발병: 발견된 사실과 그 중요성

생쥐의 뇌에서 자체 리튬(알약에 들어있는 리튬이 아니라 체내에 미량으로 존재하는 리튬)이 부족하면 알츠하이머병의 주요 특징인 아밀로이드와 인산화 타우의 증가, 미세아교세포와 성상세포의 염증, 시냅스, 축삭, 미엘린의 소실, 그리고 기억 상실이 가속화됩니다. 이 "내인성 리튬"을 소량의 오로트산리튬이라는 특수 형태의 리튬으로 대체하면 알츠하이머병 모델과 노화된 건강한 생쥐에서 이러한 변화를 예방하고 심지어 부분적으로 역전시킬 수 있습니다. 기전적으로 이러한 효과의 일부는 오랫동안 이 질병의 발병 기전에 관여해 온 키나제 GSK3β의 억제를 통해 발생합니다. 이 연구는Nature 저널에 게재되었습니다.

과학자들은 정확히 무엇을 했는가?

• 쥐의 식단에서 리튬이 고갈되어 대뇌 피질의 리튬 수치가 약 50% 감소했습니다. 이로 인해 쥐에서 아밀로이드 플라크, 인산화 타우 단백질, 신경 염증, 시냅스/미엘린 소실, 인지 기능 저하 등 "알츠하이머 유사" 현상이 가속화되었습니다. 이러한 효과 중 일부는 GSK3β 활성화와 관련이 있었습니다.
• 그들은 단일 핵 RNA-seq(기본적으로 뇌 세포 유형별 유전자 활동을 "스캔")를 수행하여 리튬 결핍으로 인해 많은 세포 집단의 전사체 변화가 알츠하이머병의 변화와 겹치는 것을 확인했습니다.
• 연구진은 표준 탄산리튬(LiC)보다 아밀로이드에 부착될 가능성이 낮은 유기 리튬염인 오로트산리튬(LiO)을 투여했습니다. 리튬 수치를 "자연" 수준으로 유지하는 저용량 투여 시, LiO는 알츠하이머병 생쥐의 병리학적 변화와 기억력 감퇴를 예방 및/또는 역전시켰고, 정상 생쥐의 연령 관련 염증을 감소시켰습니다.

왜 정확히 "오로스타트"인가요?

리튬이 신경 퇴행에 도움이 된다는 오래된 생각이 있습니다(리튬은 정신과 약물이기도 합니다). 실제로 임상에서 탄산리튬은 종종 두 가지 문제에 직면합니다.

1. 약리학적 용량(신장, 갑상선)에서의 독성.
2. 아밀로이드가 있는 뇌에서는 탄산염에서 나온 리튬이 플라크에 갇혀서 나머지 조직에 도달하기 어려운 것으로 보입니다.

저자들은 물리화학적 차이를 보였습니다. 유기염(Li2O 포함)은 전도도/이온화가 낮고 Aβ-올리고머와의 결합력이 약하여 플라크에 "붙어" 있을 가능성이 적습니다. → 영향을 받지 않은 조직에서 더 많은 리튬을 이용할 수 있습니다. 생쥐의 미세탐침 매핑에서 Li2O는 LiC에 비해 해마의 건강한 부분에서 "플라크/비플라크" 비율이 낮고 리튬 수치가 더 높았습니다.

쥐에서는 정확히 무엇이 개선되었나요?

• 아밀로이드와 인산 타우가 적고, 시냅스 후 단백질인 PSD-95가 더 많습니다.
• 뇌량체에 더 많은 미엘린과 과아교세포가 있습니다.
• 활성화가 낮은 미세아교세포와 성상세포(Iba1, GFAP), 염증성 사이토카인(IL-6, IL-1β) 수치가 낮습니다.
• 미세아교세포는 Aβ를 포착하고 활용하는 데 더 적극적이었습니다(노령 쥐의 생체 내 실험과 세포 기반 분석 모두에서).
• 아밀로이드 병리학의 후기 단계에서 LiO 치료를 시작했을 때에도(모리스 수중 미로 검사) 일반적인 활동/불안에 변화가 없었고 기억력이 회복되었습니다.

분자 수준에서 LiO는 GSK3β 활성(인산화된 활성 형태 포함)을 감소시키고 핵 β-카테닌을 증가시켰는데, 이는 리튬이 타우 및 가소성에 영향을 미칠 수 있는 경로를 억제하는 것으로 예상되는 마커입니다.

이것이 사람들과 어떤 관련이 있나요?

• 이 연구는 리튬 항상성이 결코 사소한 문제가 아님을 보여줍니다. 리튬 항상성의 붕괴는 (적어도 모델에서는) 알츠하이머병 발병 기전의 초기 연결 고리일 수 있습니다. 아밀로이드를 우회하는 염을 이용한 "미량" 치료는 유망한 예방 또는 치료적 접근법으로 보입니다. 다시 말해, 모델에서는 그렇습니다.
• 중요: 이 글은 "리튬 보충제 섭취"에 대한 것이 아닙니다. 천연 리튬과 유사한 저농도의 리튬이 쥐 실험에서 효과가 있었으나, 인체에서의 안전성/유효성은 입증되지 않았습니다. 치료 농도의 일반 탄산염은 용량과 위험(신장, 갑상선)이 다르고, 오로트산은 다른 염이며, 노인에서 장기간 사용 시 동태/안전성에 대한 임상 연구가 진행되지 않았습니다.

제한 사항 및 향후 계획

• 이것은 쥐를 대상으로 한 연구 + 쥐 핵 염기 서열 분석입니다. 유사한 결과가 인간에서도 확인되어야 합니다.
• 저자들은 용량과 요법을 신중하게 선택했습니다. 이 용량과 요법은 "있는 그대로" 임상에 적용할 수 없습니다. 따라서 1~3상 임상시험, 엄격한 안전성 모니터링(전해질, 신장, 갑상선), 그리고 뇌 내 리튬 분포 바이오마커가 필요합니다.
• 미래에 대한 흥미로운 질문:
  • "뇌 리튬"을 비침습적으로 모니터링하는 것이 가능할까요?
  • 이 접근 방식이 경미한 인지 장애에 이미 효과가 있나요?
  • 다른 "아밀로이드" 상태나 외상 후 미세아교세포 변화에도 도움이 되나요?
  • 리튬 항상성에 영향을 미치는 유전적/대사적 요인이 있습니까?

결론

이 연구는 아밀로이드와 타우뿐만 아니라 뇌 원소 구성(리튬!)의 미세한 변화도 질병의 진행 경로를 크게 바꿀 수 있다는 생각을 향해 부드럽게 나아갑니다. 그리고 특히 플라크에 달라붙지 않는 염을 사용하여 "올바른" 리튬 배경을 측정 가능하고 안전한 방식으로 복원할 수 있다면, 이는 알츠하이머병 예방 및 치료 의 새로운 지평을 열 수 있을 것 입니다. 현재로서는 동물 실험을 통해 입증된 아름답고 효과적인 사례이지만, 인간에게도 적용될 수 있을 만큼 강력합니다.