유전성 구상세포증(민코프스키-쇼파병)

유전성 구형 적혈구증(민코프스키-쇼파르병)은 세포 내 용혈을 동반한 막 단백질의 구조적 또는 기능적 장애로 인한 용혈성 빈혈입니다.

독일의 치료사 O. Minkowski(1900)는 가족성 용혈성 빈혈을 처음으로 기술했고, 프랑스의 치료사인 MA Chauffard(1907)는 적혈구 저항성이 감소하고 이에 따라 환자의 용혈이 증가한다는 사실을 발견했습니다.

이 질환은 널리 퍼져 있으며, 인구 5,000명당 1명의 비율로 발생합니다. 상염색체 우성으로 전파되며, 약 25%의 사례는 새로운 돌연변이의 출현으로 인해 발생하는 산발성 질환입니다.

이 질병은 북유럽 거주자들에게 더 흔하게 나타나며, 이 지역의 유병률은 5000명당 1명입니다.

약 75%의 사례에서 상염색체 우성 유전이 발생합니다. 빈혈의 심각도와 구상적혈구증의 정도는 가족 구성원마다 다를 수 있습니다. 25%의 사례에서는 가족력이 없습니다. 일부 환자에서는 검사 결과 변화가 미미하여 상염색체 열성 유전 양상을 시사하지만, 다른 경우에는 자연 돌연변이에 의한 것입니다.

민코프스키-쇼파르병은 어떻게 발생하나요?

특정 구조 단백질(스펙트린, 앵커린, 액틴)의 결핍으로 인한 적혈구 막의 유전적 결함과 관련이 있습니다. 이러한 단백질은 적혈구의 양면 오목한 형태를 유지하는 동시에 좁은 모세혈관을 통과할 때 적혈구가 변형되도록 합니다. 스펙트린의 단독 부분 결핍, 스펙트린과 앵커린의 복합 결핍(30~60%의 경우), 밴드 3 단백질의 부분 결핍(15~40%의 경우), 단백질 4.2 및 기타 덜 중요한 단백질의 결핍이 있습니다. 이러한 단백질의 결핍은 적혈구 막의 지질 구조 불안정화로 이어지고 막의 나트륨-칼륨 펌프 기능이 저하됩니다. 적혈구의 나트륨 이온 투과성이 증가합니다. 세포 내로 유입된 나트륨은 물을 끌어당깁니다. 부종으로 인해 적혈구는 에너지적으로 가장 유리한 구형을 갖게 됩니다. 이 경우 직경은 감소하지만 두께는 증가합니다. 이러한 적혈구는 막 구조 변화로 인해 비장의 작은 굴간 공간을 통과할 때 변형을 받지 못합니다. 이 공간에서 포도당과 콜레스테롤 농도가 감소하여 적혈구가 더욱 심하게 부풀어 오릅니다. 이러한 통과 과정에서 지질 구조가 분리됩니다. 적혈구는 점점 더 결함이 생기고 작아집니다. 이러한 적혈구는 비장의 대식세포에 의해 이물질로 인식되어 포획되고 파괴됩니다. 따라서 세포 내 용혈이 발생합니다. 적혈구의 수명은 심한 마모로 인해 급격히 감소합니다(12~14일). 세포 내로 과도하게 유입되는 나트륨 이온을 제거하는 데 더 많은 에너지가 필요하기 때문입니다. 골수에서 보상성 적혈구 생성이 증가합니다. 용혈로 인해 혈중 간접 빌리루빈의 양이 증가하지만, 급격한 증가는 없습니다. 간의 기능 활동이 크게 증가하기 때문입니다. 직접 빌리루빈 생성이 증가하여 담즙 내 농도와 담관 내 빌리루빈 함량이 증가합니다. 이 경우, 담낭과 담관에 빌리루빈 결석이 형성되는 경우가 많으며, 담석증이 발생합니다. 결과적으로 기계적 황달이 나타날 수 있으며, 스테르코빌리노겐의 양과 유로빌린의 함량이 증가합니다. 10세 이후에는 비장 절제술을 받지 않은 환자의 절반에서 담석이 발견됩니다.

유전성 구형 적혈구증(민코프스키-쇼파르병)의 병인

민코프스키-쇼파르병의 증상

임상 양상의 심각도와 다양성은 적혈구 막에서 결손된 구조 단백질의 유형에 따라 결정됩니다(스펙트린의 α-사슬 결핍은 상염색체 우성으로 유전되며 경미한 반면, β-사슬 결핍은 상염색체 열성으로 유전되는 중증 질환을 유발합니다). 절반의 경우, 유전성 구상적혈구증은 신생아기에 이미 나타나 신생아 용혈성 질환이나 장기 접합성 고빌리루빈혈증의 양상을 모방합니다. 용혈성 위기의 임상 양상은 창백, 황달, 비장비대의 세 가지 증상으로 구성됩니다. 위기는 감염성 질환이나 여러 약물 복용으로 인해 유발될 수 있지만, 자연적으로 발생할 수도 있습니다. 위기 간기에 환자는 증상을 호소하지 않지만, 항상 비장이 비대해 보입니다. 질병이 심할수록 특정 특징적인 특징들이 더욱 두드러지는데, 탑형 두개골, 고딕 구개, 넓은 콧대, 치아 사이의 넓은 간격 등이 있습니다. 이러한 골 조직의 변화는 골수(적혈구)의 보상성 과형성과 관련이 있으며, 결과적으로 편평골의 골다공증을 초래합니다. 유전성 구상적혈구증의 중증도에 따라 임상 증상의 발현 정도는 다를 수 있습니다. 때로는 황달이 환자가 의사를 찾는 유일한 증상일 수도 있습니다. MA 쇼파르의 유명한 표현, "그들은 아프다기보다는 황달이 더 심하다"는 말이 바로 이러한 사람들에게 적용됩니다. 이 질병의 전형적인 고전적 징후 외에도, 용혈성 빈혈이 매우 잘 보상되어 적절한 검사를 받은 후에야 질병을 알게 되는 유전성 구상적혈구증의 형태가 있습니다.

유전성 구형 적혈구증(민코프스키-쇼파르병)의 증상

민코프스키-쇼파르병의 합병증

유전성 구상적혈구증의 가장 흔한 합병증은 빌리루빈 대사 장애로 인한 담석증 발생입니다. 담석증에서 기계적 황달이 발생하는 것은 종종 용혈성 위기로 오인됩니다. 담낭에 결석이 있는 경우, 비장절제술과 함께 담낭절제술이 필요합니다. 담낭절제술만 시행하는 것은 용혈이 지속되면 결국 담관에 결석이 형성될 수 있으므로 적절하지 않습니다.

영양성 궤양은 소아에서 발생하는 비교적 드문 합병증입니다. 궤양은 적혈구 파괴로 인해 발생하며, 혈관 혈전증과 허혈을 유발합니다.

매우 드물게, 소위 재생불량성 위기 또는 무형성 위기가 발생하는데, 이는 용혈 증가가 며칠 동안 적혈구 생성 증가를 동반하지 않을 때 발생합니다. 그 결과, 혈액에서 망상적혈구가 사라지고 빈혈이 급격히 증가하며 간접 빌리루빈 수치가 감소합니다. 현재 이 합병증의 주요 원인은 파보바이러스(B19)입니다.

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유전성 구형적혈구증을 어떻게 인식할 수 있나요?

이 질환의 진단은 매우 간단합니다. 황달, 안면 두개골 변형, 비장 비대, 적혈구 구형 적혈구증, 삼투압 저항 감소, 높은 망상 적혈구증 등의 징후가 유전성 구상 적혈구증 진단을 확실하게 합니다. 병력에 대한 철저한 수집은 정확한 진단을 내리는 데 중요한 역할을 합니다. 일반적으로 환자의 부모 중 한 명에게서 유사한 증상이 나타날 수 있지만, 그 심각도는 다를 수 있습니다(예: 공막의 주기적 황달). 드물게 부모가 완전히 건강한 경우도 있습니다. 진단의 어려움은 담석증으로 인한 경우가 많으며, 담석증은 대개 유전성 소구형 적혈구증(담관과 담낭에 빌리루빈 결석이 형성됨)을 동반합니다. 용혈의 특징인 간접 빌리루빈혈증은 담석증에서 직접 빌리루빈혈증으로 대체되며, 기계적 황달이 발생합니다. 담낭 부위 통증, 간 비대 등은 유전성 소구형적혈구증의 흔한 징후입니다. 환자들은 수년 동안 담관이나 간 질환으로 오인되는 경우가 많습니다. 이러한 경우 오진의 원인 중 하나는 망상적혈구에 대한 정보 부족입니다.

실험실 진단에는 여러 가지 연구가 포함됩니다.

임상 혈액 검사 - 정색소성 과재생성 빈혈, 적혈구 소구형 적혈구증가증이 확인됩니다. 위기 동안에는 좌측으로 이동하는 호중구성 백혈구증가증이 나타날 수 있습니다. 적혈구 침윤 속도(ESR) 증가가 특징적입니다.

혈액의 생화학적 분석 결과, 간접 빌리루빈, 혈청 철분, LDH가 증가하는 것으로 나타났습니다.

다양한 농도의 염화나트륨 용액에서 적혈구의 삼투압 저항성을 연구하는 것이 필요합니다. 유전성 구상적혈구증에서는 염화나트륨 농도가 0.6~0.7%(정상 농도 0.44~0.48%)일 때 가장 저항성이 낮은 적혈구의 용혈이 시작되면서 최소 삼투압 저항성이 감소하는 것이 관찰됩니다. 최대 저항성은 증가할 수 있습니다(정상 농도 0.28~0.3%). 유전성 구상적혈구증 환자 중에는 적혈구 형태의 뚜렷한 변화에도 불구하고 정상 조건에서 적혈구의 삼투압 저항성이 정상인 경우가 있습니다. 이러한 경우에는 적혈구를 24시간 예비 배양한 후 연구해야 합니다.

유전성 구상적혈구증에서 적혈구의 형태학적 특징은 구형(구형적혈구), 직경 감소(적혈구의 평균 직경은 <6.4 μm), 두께 증가(정상 직경 1.9-2.1 μm에서 2.5-3 μm)를 포함하며, 적혈구의 평균 부피는 일반적으로 정상입니다. 이와 관련하여 대부분의 세포에서는 적혈구가 양면이 오목한 형태에서 구형으로 변하기 때문에 중앙 투명화가 관찰되지 않습니다.

적혈구의 헤모글로빈 함량은 생리적 기준치 이내이거나 약간 더 높습니다. 색 지수는 1.0에 가깝습니다. Price-Jones 적혈구계산 곡선은 왼쪽으로 늘어져 있습니다.

골수 천자는 필수적이지 않습니다. 불분명한 경우에만 시행합니다. 척수조영술에서 적혈구 조혈관의 보상성 자극이 보여야 합니다.

면역용혈성빈혈의 감별진단을 위해서는 쿰스 검사를 시행해야 합니다. 유전성 구상적혈구증에서는 쿰스 검사가 음성입니다.

적혈구 막 단백질의 전기영동과 단백질의 정량적 측정을 병행하면 유전성 구형적혈구증 진단을 확실하고 신뢰할 수 있게 확인할 수 있습니다.

감별진단

적혈구의 구형적혈구증 및 기타 용혈 징후(황달, 비장 비대, 망상적혈구증)는 자가면역성 용혈성 빈혈에서도 발견됩니다. 그러나 유전성 소구형적혈구증과는 달리, 후자는 부모 중 어느 쪽에도 두개골의 변화나 유전성 소구형적혈구증 징후가 나타나지 않습니다. 자가면역성 용혈의 초기 임상 증상에는 비장의 유의한 비대나 담낭 통증이 나타나지 않지만, 적혈구의 비등적혈구증과 변이적혈구증이 소구형적혈구증보다 더 두드러집니다. 의심스러운 경우에는 쿰스 검사를 시행해야 하는데, 대부분의 자가면역성 용혈성 빈혈에서는 양성(직접 검사)이고 유전성 소구형적혈구증에서는 음성입니다.

유전성 구형 적혈구증(민코프스키-쇼파르병) 진단

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민코프스키-쇼파르병 치료

용혈 위기 동안의 치료는 헤모글로빈 수치가 70g/L 미만으로 떨어질 때 적혈구 대체 요법으로 이루어집니다. 경우에 따라 해독을 위해 주입 요법이 필요합니다. 빌리루빈 수치가 높으면 알부민 치료가 필요합니다. 비위기 기간에는 담즙 분비 촉진제 치료를 시행해야 합니다. 질병이 심각하고 신체 발달 지연이 동반되며 지속적인 대체 요법이 필요한 빈번한 용혈 위기가 발생하는 경우, 비장 절제술이 필요합니다. 또한, 비장 과증이 발생하는 경우에도 비장 절제술이 필요합니다. 비장 절제술은 이러한 병리를 완치하지는 않지만, 비장 제거 후 적혈구 파괴의 주요 원인이 사라지고 수명이 연장됩니다. 일반적으로 비장을 제거한 소아에서는 용혈 위기가 재발하지 않습니다. 비장 절제술에는 부정적인 측면도 있습니다. 비장 제거는 소아 신체의 면역 반응성에 부정적인 영향을 미치고, 백혈구의 식세포 활동이 감소하며, 기생충, 진균 및 바이러스 감염에 대한 감수성이 증가합니다. 비장 제거는 활력 감소, 정신 불안정, 업무 능력 저하로 나타나는 저비장증 증후군(hyposplenism syndrome) 발생으로 이어지는 것으로 알려져 있습니다. 비장절제술의 잠재적 위험 요인으로는 장기 크기가 큰 환자의 수술 중 기술적인 어려움, 수술 중 및 수술 후 출혈 발생, 감염 및 패혈증 합병증 등이 있습니다. 5세 미만 소아의 경우 수술 후 후반기에 치명적인 세균 감염 사례가 보고되었습니다. 따라서 5세 미만 소아의 비장절제술은 권장되지 않습니다. 비장절제술 준비에는 수술 2주 전 폐렴구균 및 수막구균 백신 접종, 글루코코르티코이드, 그리고 정맥내 면역글로불린(IVIG) 투여가 포함됩니다. 향후 2년 동안 매달 비실린-5를 투여하는 것이 권장됩니다. 최근 복강경 비장절제술이 널리 시행되고 있는데, 이는 수술 및 수술 후 합병증이 현저히 적고 미용상 하자가 최소화되어 환자의 입원 기간을 단축할 수 있습니다. 비장절제술의 대안으로 비장 혈관내 폐색술이 고려될 수 있습니다. 이는 비장 동맥에 물질을 주입하여 경련을 유발하고 결과적으로 비장 경색을 유발하는 것입니다. 장기 폐색 후 조직의 2~5%는 측부 동맥 덕분에 혈액 공급을 유지합니다. 이는 신체의 면역 반응을 유지하는데, 이는 소아과 진료에 중요합니다. 이 수술은 합병증 발생률이 최소화됩니다. 해외에서는 수술 후 합병증 위험을 줄이기 위해 비장절제술 며칠 전에 비장 근위부 색전술을 시행하는 경우가 가장 많습니다.

유전성 구형 적혈구증(민코프스키-쇼파르병)은 어떻게 치료하나요?

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질병의 경증 환자와 적절한 비장절제술을 받은 경우 예후가 양호합니다. 유전성 구상적혈구증의 경과는 불규칙합니다. 위기가 진행됨에 따라 임상 및 검사실 지표가 호전되고 관해가 나타나며, 이는 몇 주에서 몇 년까지 지속될 수 있습니다.