소아 용혈성 빈혈

소아 용혈성 빈혈은 다른 혈액 질환의 약 5.3%, 빈혈 질환의 11.5%를 차지합니다. 용혈성 빈혈의 구조에서는 유전성 질환이 우세합니다.

용혈성 빈혈은 적혈구의 수명이 감소함에 따라 적혈구 파괴가 증가하는 것이 가장 특징적인 질환군입니다. 적혈구의 정상적인 수명은 100~120일로 알려져 있으며, 매일 약 1%의 적혈구가 말초 혈액에서 제거되고 골수에서 생성되는 동일한 수의 새로운 적혈구로 대체됩니다. 이러한 과정은 정상 상태에서 동적 평형을 이루어 혈액 내 적혈구 수를 일정하게 유지합니다. 적혈구 수명이 감소함에 따라 말초 혈액에서의 파괴가 골수에서의 생성 및 말초 혈액으로의 방출보다 더 심해집니다. 적혈구 수명이 감소함에 따라 골수 활동이 6~8배 증가하며, 이는 말초 혈액의 망상적혈구증가증으로 확인됩니다. 어느 정도의 빈혈 또는 안정적인 헤모글로빈 수치와 함께 망상적혈구증가증이 지속되는 경우 용혈이 있음을 나타낼 수 있습니다.

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용혈성 빈혈의 원인은 무엇입니까?

급성 혈색소뇨증

1. 부적합 혈액 수혈
2. 의약품 및 화학제
   1. 만성 용혈성 빈혈을 유발하는 약물: 페닐히드라진, 설폰, 페나세틴, 아세트아닐리드(고용량) 화학 물질: 니트로벤젠, 납 독소: 뱀과 거미 물림
   2. 주기적으로 용혈성 빈혈을 유발함:
      1. G6PD 결핍과 관련됨: 항말라리아제(프리마퀸); 해열제(아스피린, 페나세틴); 설폰아미드; 니트로푸란; 비타민 K; 나프탈렌; 파비스균
      2. HbZurich와 관련됨: 설폰아마이드
      3. 과민증이 있는 경우: 키닌; 키니딘; 파라아미노살리실산; 페나세틴
3. 감염
   1. 박테리아: 클로스트리디움 퍼프린젠스; 바르토넬라 바실리포르미스
   2. 기생충: 말라리아
4. 번스
5. 기계적(예: 인공 판막)

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만성 혈색소뇨증

1. 발작성 한랭혈색소뇨증; 매독;
2. 특발성 발작성 야간혈색소뇨증
3. 3월 혈색소뇨증
4. 저온응집소에 의한 용혈에서

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용혈성 빈혈의 병인

적혈구 배아의 보상성 과형성을 동반한 용혈성 빈혈 환자는 적혈구 배아의 주된 손상과 함께 심각한 골수 부전을 특징으로 하는 소위 재생불량성 위기(aplastic crisis)를 주기적으로 경험할 수 있습니다. 재생불량성 위기에서는 망상적혈구 수가 급격히 감소하여 말초 혈액에서 완전히 소실될 때까지 관찰됩니다. 적혈구의 수명이 단축되어 이 과정을 부분적으로라도 보상하는 것이 불가능하기 때문에 빈혈은 빠르게 심각하고 생명을 위협하는 형태로 발전할 수 있습니다. 위기는 모든 용혈 과정에서 잠재적으로 위험하고 생명을 위협하는 합병증입니다.

용혈은 적혈구에서 헤모글로빈이 확산되는 현상입니다. 비장, 간, 골수에서 "오래된" 적혈구가 파괴되면 헤모글로빈이 방출되어 혈장 단백질인 합토글로빈, 헤모펙신, 알부민과 결합합니다. 이러한 복합 화합물은 이후 간세포에 의해 포획됩니다. 합토글로빈은 간에서 합성되며 알파 _-2- 글로불린 계열에 속합니다. 용혈 과정에서 헤모글로빈-합토글로빈 복합체가 형성되며, 이 복합체는 신장의 사구체 장벽을 통과하지 못해 신세뇨관 손상 및 철 손실로부터 보호합니다. 헤모글로빈-합토글로빈 복합체는 세망내피계 세포에 의해 혈관계에서 제거됩니다. 합토글로빈은 용혈 과정의 중요한 지표입니다. 심각한 용혈의 경우, 합토글로빈 소비량이 간의 합성 능력을 초과하게 되어 혈청 내 합토글로빈 수치가 크게 감소합니다.

빌리루빈은 헴 분해대사의 산물입니다. 비장, 간, 골수의 대식세포에 존재하는 헴 산화효소의 영향으로 테트라피롤 핵의 α-메틴 결합이 헴에서 끊어지면서 베르도게모글로빈이 형성됩니다. 다음 단계에서 철이 분해되어 빌리베르딘이 형성됩니다. 세포질 빌리베르딘 환원효소의 영향으로 빌리베르딘은 빌리루빈으로 전환됩니다. 대식세포에서 방출된 유리(비포합) 빌리루빈은 혈류로 유입되어 알부민과 결합하여 빌리루빈을 간세포로 운반합니다. 간에서 알부민은 빌리루빈으로부터 분리되고, 간세포에서 비포합 빌리루빈은 글루쿠론산과 결합하여 모노글루쿠론산 빌리루빈(MGB)을 형성합니다. MGB는 담즙으로 배출되어 빌리루빈 디글루쿠로나이드(DBG)로 전환됩니다. DBG는 담즙에서 장으로 배출되어 미생물총의 영향을 받아 무색소인 우로빌리노겐으로 환원된 후, 색소를 띤 스테르코빌린으로 전환됩니다. 용혈 과정에서 혈중 유리(비결합, 간접) 빌리루빈 함량이 급격히 증가합니다. 용혈은 헴 색소의 담즙으로의 배출을 증가시킵니다. 생후 4세부터 소아에게 빌리루빈산칼슘으로 구성된 색소성 결석이 형성될 수 있습니다. 소아의 색소성 담석증의 모든 경우에서 만성 용혈 과정의 가능성을 배제해야 합니다.

혈장 내 유리 헤모글로빈의 양이 합토글로빈의 예비 헤모글로빈 결합 용량을 초과하고, 용혈된 적혈구에서 혈관 내 헤모글로빈의 흐름이 지속되면 헤모글로빈뇨증이 발생합니다. 소변에 헤모글로빈이 검출되면 소변의 색이 검게 변합니다(흑맥주나 진한 과망간산칼륨 용액의 색). 이는 소변을 정체시키는 동안 생성되는 헤모글로빈과 메트헤모글로빈, 그리고 헤모시데린과 유로빌린이라는 헤모글로빈 분해 산물 때문입니다.

국소화 정도에 따라 세포내 용혈 변이와 혈관내 용혈 변이를 구분하는 것이 일반적입니다. 세포내 용혈의 경우, 적혈구 파괴는 세망내피계 세포, 특히 비장 에서 발생 하며, 간과 골수에서도 덜 발생합니다. 임상적으로는 피부와 공막의 황달, 비장비대, 그리고 간비대가 관찰됩니다. 간접 빌리루빈 수치가 유의미하게 증가하고, 합토글로빈 수치는 감소합니다.

혈관내 용혈에서는 적혈구 파괴가 혈류에서 직접 발생합니다. 환자는 발열, 오한, 그리고 다양한 부위의 통증을 경험합니다. 피부와 황달은 중등도이며, 비장비대는 특징적이지 않습니다. 혈장 내 유리 헤모글로빈 농도가 급격히 증가하고(혈청은 방치 시 메트헤모글로빈 생성으로 인해 갈색으로 변함), 합토글로빈 수치가 현저히 감소하여 완전히 없어지며, 헤모글로빈뇨가 발생하여 급성 신부전(세뇨관의 찌꺼기로 인한 폐쇄)을 유발할 수 있으며, 파종성 내분비내응고(DIC) 증후군이 발생할 수 있습니다. 용혈 위기 발생 후 7일째부터 소변에서 헤모시데린이 검출됩니다.

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용혈성 빈혈의 병태생리학

노화된 적혈구의 막은 점진적으로 파괴되어 비장, 간, 골수의 식세포에 의해 혈류에서 제거됩니다. 이러한 세포와 간세포에서는 산소 공급 시스템을 통해 헤모글로빈이 파괴되고, 철은 보존(및 이후 재활용)되며, 일련의 효소적 변형을 통해 헴은 빌리루빈으로 분해되고 단백질은 재활용됩니다.

비결합(간접) 빌리루빈 증가 및 황달은 헤모글로빈이 빌리루빈으로 전환되는 속도가 간의 빌리루빈 글루쿠론화물 생성 및 담즙 배설 능력을 초과할 때 발생합니다. 빌리루빈 분해 작용은 대변의 스테르코빌린과 소변의 유로빌리노겐 증가를 유발하며, 때로는 담석 형성을 유발합니다.

용혈성 빈혈

기구

질병

내재적 적혈구 이상과 관련된 용혈성 빈혈

적혈구 막의 구조적 또는 기능적 장애와 관련된 유전성 용혈성 빈혈	선천성 적혈구형 포르피린증. 유전성 타원적혈구증. 유전성 구상적혈구증
적혈구 막의 구조적 또는 기능적 장애와 관련된 후천성 용혈성 빈혈	저인산혈증. 발작성 야간혈색소뇨증. 입모양 적혈구증
적혈구 대사 장애와 관련된 용혈성 빈혈	엠덴-마이어호프 경로 효소 결함. G6PD 결핍
글로빈 합성 장애와 관련된 빈혈	안정된 비정상 Hb의 운반(CS-CE). 겸상 적혈구 빈혈. 지중해 빈혈

외부 영향과 관련된 용혈성 빈혈

망상내피계의 과잉활동	과비장증
항체 관련 용혈성 빈혈	자가면역성 용혈성 빈혈: 따뜻한 항체를 동반하는 경우; 차가운 항체를 동반하는 경우; 발작성 차가운 혈색소뇨증
감염원 노출과 관련된 용혈성 빈혈	플라스모디움. 바르토넬라 속
기계적 외상과 관련된 용혈성 빈혈	인공 심장 판막과 접촉하여 적혈구가 파괴되어 발생하는 빈혈입니다. 외상 유발 빈혈. 3월 혈색소뇨증

용혈은 주로 비장, 간, 골수의 식세포에서 혈관 밖에서 발생합니다. 비장은 일반적으로 비정상적인 적혈구와 표면에 온 항체를 가진 적혈구를 파괴하여 적혈구 생존 기간을 단축시킵니다. 비장이 비대해지면 정상적인 적혈구조차 격리될 수 있습니다. 심각한 이상이 있거나 막 표면에 한랭 항체 또는 보체(C3)를 가진 적혈구는 혈류 또는 간에서 파괴되며, 파괴된 세포는 간에서 효과적으로 제거될 수 있습니다.

혈관내 용혈은 드물게 발생하며, 혈장으로 방출되는 헤모글로빈의 양이 단백질(예: 혈장 내 약 1.0 g/L 농도로 존재하는 합토글로빈)의 헤모글로빈 결합 능력을 초과할 경우 헤모글로빈뇨증을 유발합니다. 결합되지 않은 헤모글로빈은 신세뇨관 세포에 의해 재흡수되고, 여기서 철은 헤모시데린으로 전환됩니다. 이 중 일부는 흡수되어 재이용되고, 일부는 세뇨관 세포에 과부하가 걸리면 소변으로 배출됩니다.

용혈은 급성, 만성 또는 간헐적일 수 있습니다. 만성 용혈은 무형성 위기(적혈구 생성의 일시적인 부전)로 인해 악화될 수 있으며, 이는 대개 파보바이러스 감염으로 인해 발생합니다.

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용혈성 빈혈의 증상

용혈성 빈혈은 용혈을 직접적으로 유발하는 원인과 관계없이 세 가지 시기를 거칩니다. 용혈 위기기, 용혈 부분보상기, 그리고 용혈 보상기(관해기)입니다. 용혈 위기는 모든 연령대에서 발생할 수 있으며, 감염성 질환, 예방 접종, 냉각, 또는 약물 복용으로 인해 가장 흔하게 발생하지만, 명확한 이유 없이 발생할 수도 있습니다. 위기기에는 용혈이 급격히 증가하고 신체는 필요한 적혈구 수를 빠르게 보충하고 과도한 간접 빌리루빈을 직접 빌리루빈으로 전환하지 못합니다. 따라서 용혈 위기에는 빌리루빈 중독과 빈혈 증후군이 포함됩니다.

용혈성 빈혈, 특히 빌리루빈 중독 증후군의 증상은 피부와 점막의 황달, 메스꺼움, 구토, 복통, 현기증, 두통, 발열, 그리고 경우에 따라 의식 장애와 경련을 특징으로 합니다. 빈혈 증후군은 창백한 피부와 점막, 확대된 심장 경계, 둔탁한 음조, 빈맥, 심첨부 수축기 잡음, 호흡 곤란, 쇠약, 그리고 현기증을 특징으로 합니다. 세포내 용혈은 간비장비대를 특징으로 하며, 혈관내 또는 혼합형 용혈은 혈색소뇨증으로 인한 소변 색 변화를 특징으로 합니다.

용혈 위기 동안 용혈성 빈혈의 다음과 같은 합병증이 발생할 수 있습니다: 급성 심혈관계 부전(빈혈 쇼크), DIC 증후군, 재생기 위기, 급성 신부전, 그리고 "담즙 비후" 증후군. 용혈의 부분 보상 기간은 골수와 간의 적혈구 배아 활성 증가를 특징으로 하지만, 주요 증후군의 보상으로 이어지지는 않는 정도입니다. 이와 관련하여 환자는 중등도의 임상 증상을 유지할 수 있습니다: 창백, 황달하 피부 및 점막, 경미하거나(질병의 형태에 따라 현저한) 간 및/또는 비장 비대. 적혈구 수가 정상 하한선에서 3.5-3.2 x 1012 ^/ L로 변동하고, 이에 따라 헤모글로빈은 120-90 g/L 범위에 있으며, 간접 고빌리루빈혈증은 최대 25-40 μmol/L까지 발생할 수 있습니다. 용혈 보상기에는 적혈구 파괴 강도가 현저히 감소하고, 골수 적혈구의 과다 생성으로 빈혈 증상이 완전히 멈추는 반면, 망상 적혈구 함량은 지속적으로 증가합니다. 동시에, 간접 빌리루빈을 직접 빌리루빈으로 전환하는 간의 활발한 작용으로 빌리루빈 수치가 정상 수준으로 감소합니다.

따라서 용혈 위기 동안 환자 상태의 심각성을 결정하는 두 가지 주요 병인 기전은 골수 및 간 기능 증가로 인해 보상기에 중단됩니다. 이 시기에는 소아에게 용혈성 빈혈의 임상적 증상이 나타나지 않습니다. 용혈 보상기에는 내부 장기의 혈철증, 담관 운동 이상증, 비장 병리(경색, 피막하 파열, 비장기능항진증 증후군)와 같은 합병증이 발생할 수도 있습니다.

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용혈성 빈혈의 구조

현재 일반적으로 유전성 용혈성 빈혈과 후천성 용혈성 빈혈을 구별하는 것이 받아들여지고 있습니다.

유전성 용혈성 빈혈은 적혈구 손상의 양상에 따라 적혈구 막 손상(막 단백질 구조 손상 또는 막 지질 손상)과 관련된 형태, 적혈구 효소 활성 손상(펜토스 인산 회로, 해당작용, 글루타티온 대사 등)과 관련된 형태, 그리고 헤모글로빈 구조 또는 합성 손상과 관련된 형태가 있습니다. 유전성 용혈성 빈혈에서 적혈구 수명 감소와 조기 용혈은 유전적으로 결정됩니다. 우성 유전을 보이는 증후군이 16개, 열성 유전을 보이는 증후군이 29개, 그리고 X 염색체와 관련된 유전적 표현형이 7개 있습니다. 유전성 형태는 용혈성 빈혈 구조에서 우세합니다.

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후천성 용혈성 빈혈

후천성 용혈성 빈혈은 다양한 요인의 영향으로 적혈구의 수명이 감소하는 질환으로, 용혈을 유발하는 요인을 명시하는 원칙에 따라 분류됩니다. 이러한 빈혈은 항체(면역)의 영향, 적혈구 막의 기계적 또는 화학적 손상, 기생충( 말라리아 )에 의한 적혈구 파괴, 비타민 결핍(비타민 E 결핍), 체세포 돌연변이로 인한 막 구조 변화( 발작성 야간 혈색소뇨증 )로 인한 빈혈로 구분됩니다.

모든 용혈성 빈혈에 공통적으로 나타나는 위의 징후 외에도, 특정 형태의 질환에 특징적인 증상이 있습니다. 각 유전성 용혈성 빈혈은 고유한 감별 진단 징후를 보입니다. 1세 이상의 소아에서는 다양한 형태의 용혈성 빈혈을 감별 진단해야 합니다. 이 시기에는 어린아이 혈액의 특징적인 해부학적 및 생리적 특징, 즉 생리적 대적혈구증, 망상적혈구 수의 변동, 태아 헤모글로빈 우세, 적혈구 최소 삼투압 안정성의 비교적 낮은 한계가 사라지기 때문입니다.

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유전성 용혈성 빈혈

적혈구 막 장애(막병증)와 관련된 유전성 용혈성 빈혈

막병증은 막 단백질 구조의 유전적 결함 또는 적혈구 막 지질 장애를 특징으로 합니다. 상염색체 우성 또는 오가좀 열성으로 유전됩니다.

용혈은 대개 세포 내에서 국소적으로 일어납니다. 즉, 적혈구 파괴는 주로 비장에서 일어나고 간에서는 그보다 덜 일어납니다.

적혈구 막 손상과 관련된 용혈성 빈혈의 분류:

1. 적혈구 막 단백질 구조의 파괴
   1. 유전성 소구형 적혈구 증
   2. 유전성 타원적혈구증
   3. 유전성 구내염
   4. 유전성 피로포이킬로사이토시스.
2. 적혈구 막 지질의 파괴
   1. 유전성 가시적혈구증
   2. 레시틴-콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 활동의 결핍으로 인한 유전성 용혈성 빈혈
   3. 적혈구 막에서 인지질콜린(레시틴)의 증가로 인해 발생하는 유전성 비구형적혈구 용혈성 빈혈
   4. 유아 적혈구증.

적혈구 막 단백질 구조의 파괴

적혈구 막 단백질 구조 장애로 인한 희귀 유전성 빈혈

이러한 형태의 빈혈에서 용혈은 세포 내에서 발생합니다. 용혈성 빈혈은 경증에서 중증까지 다양한 중증도를 보이며, 수혈이 필요합니다. 피부와 점막의 창백함, 황달, 비장비대, 그리고 담석증 발생 가능성이 관찰됩니다.

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용혈성 빈혈 진단

빈혈과 망상적혈구증가증 환자, 특히 비장비대가 있는 환자에서 용혈이 의심되며, 다른 용혈의 원인도 의심됩니다. 용혈이 의심되는 경우 말초혈액 도말 검사를 시행하고 혈청 빌리루빈, LDH, ALT를 측정합니다. 이러한 검사에서 결과가 나오지 않으면 헤모시데린, 소변 헤모글로빈, 혈청 합토글로빈을 측정합니다.

용혈에서는 적혈구의 형태학적 변화를 추정할 수 있습니다. 활동성 용혈에서 가장 전형적인 것은 적혈구 구형 적혈구증입니다. 혈액 도말 검사에서 적혈구 조각(분열적혈구)이나 적혈구 식세포증은 혈관 내 용혈을 시사합니다. 구형 적혈구증에서는 MCHC 지수가 증가합니다. 용혈은 혈청 LDH 수치와 간접 빌리루빈 수치의 증가, 정상 ALT 수치, 그리고 요중 우로빌리노겐의 존재로 의심할 수 있습니다. 혈관 내 용혈은 혈청 합토글로빈 수치가 낮을 때 추정하지만, 이 지표는 간 기능 장애에서는 감소하고 전신 염증이 있을 때는 증가할 수 있습니다. 또한 소변에서 헤모시데린이나 헤모글로빈이 검출될 때도 혈관 내 용혈을 추정합니다. 소변 내 헤모글로빈, 적혈구, 미오글로빈뇨증은 벤지딘 검사 양성 반응을 통해 확인됩니다. 소변 현미경 검사에서 적혈구가 검출되지 않으면 용혈과 적혈구의 감별 진단이 가능합니다. 미오글로빈과 달리 유리 헤모글로빈은 혈장을 갈색으로 염색할 수 있으며, 이는 혈액 원심분리 후 확인됩니다.

용혈성 빈혈에서 적혈구의 형태학적 변화

형태	이유
구형 적혈구	수혈적혈구, 온항체용혈성빈혈, 유전성구형적혈구증
흡혈적혈구	미세혈관병증, 혈관내 보철물
타겟 모양	혈색소병증(Hb S, C, 지중해빈혈), 간병리
낫 모양의	낫적혈구빈혈
응집된 세포	한랭응집소병
하인츠 바디	과산화 활성화, 불안정한 Hb(예: G6PD 결핍)
핵이 있는 적혈구와 호염기구	베타 지중해빈혈
가시세포	자극성 세포 빈혈

^{용혈 여부는 이러한 간단한 검사로도 확인할 수 있지만, 결정적인 기준은 51Cr} 과 같은 방사성 추적자를 이용하여 적혈구의 수명을 측정하는 것입니다. 표지된 적혈구의 수명을 측정하면 용혈 여부와 파괴 위치를 파악할 수 있습니다. 그러나 이 검사는 거의 사용되지 않습니다.

용혈이 검출되면, 이를 유발한 질환을 규명하는 것이 필요합니다. 용혈성 빈혈 감별 검사를 제한하는 한 가지 방법은 환자의 위험 요인(예: 지리적 위치, 유전, 기존 질환)을 분석하고, 비장비대를 확인하고, 직접 항글로불린 검사(쿰스 검사)를 시행하고, 혈액 도말 검사를 시행하는 것입니다. 대부분의 용혈성 빈혈은 이러한 변이 중 하나에 이상이 있으며, 이는 추가 검사를 유도할 수 있습니다. 용혈의 원인을 규명하는 데 도움이 되는 다른 검사로는 정량 헤모글로빈 전기영동, 적혈구 효소 검사, 유세포 분석, 저온 응집소 측정, 적혈구 삼투압 저항성 검사, 산성 용혈 검사, 포도당 검사 등이 있습니다.

특정 검사로 혈관 내 용혈과 혈관 외 용혈을 구분할 수 있지만, 이를 구분하는 것은 어려울 수 있습니다. 적혈구가 심하게 파괴되는 동안에는 두 가지 기전이 모두 발생하지만, 그 정도는 다양합니다.

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용혈성 빈혈 치료

용혈성 빈혈 치료는 용혈의 특정 기전에 따라 달라집니다. 혈색소뇨증과 혈철뇨증은 철분 보충 요법이 필요할 수 있습니다. 장기 수혈 요법은 과도한 철분 축적을 초래하여 킬레이션 요법이 필요합니다. 비장 절제술은 일부 경우, 특히 비장 격리가 적혈구 파괴의 주요 원인인 경우 효과적일 수 있습니다. 가능하면 폐렴구균, 수막구균, 헤모필루스 인플루엔자 백신 접종 후 2주 동안 비장 절제를 연기해야 합니다.

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