유전성 인산 당뇨병(비타민-D 저항성, 저인산혈증, 구루병)

유전성 인산 당뇨병은 인산과 비타민 D 대사에 관여하는 유전 질환의 이질적인 그룹입니다. 저인산혈증성 구루병은 저인산혈증, 칼슘 흡수 장애, 그리고 비타민 D 저항성 구루병 또는 골연화증을 특징으로 하는 질환입니다. 증상으로는 뼈 통증, 골절, 성장 부전 등이 있습니다. 진단은 혈청 인산염, 알칼리성 인산분해효소, 그리고 1,25-디하이드록시비타민 D3를 측정하여 이루어집니다. 치료에는 경구 인산염과 칼시트리올 투여가 포함됩니다.

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인산당뇨병의 원인과 병인

가족성 저인산혈증 구루병은 X연관 우성으로 유전됩니다. 산발성 후천성 저인산혈증 구루병은 때때로 양성 중간엽 종양(발암성 구루병)과 연관됩니다.

이 질환은 근위세뇨관 인산 재흡수 감소로 인해 저인산혈증이 발생합니다. 이러한 결함은 인자 순환 장애에 기인하며, 골모세포 기능의 원발성 이상과 관련이 있습니다. 또한 장내 칼슘 및 인산 흡수 감소도 나타납니다. 칼슘 결핍성 구루병에서 골 무기질화 장애는 저칼슘 및 부갑상선 호르몬 수치 상승보다는 저인산 수치 및 골모세포 기능 장애에 더 기인합니다. 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤(1,25-디하이드록시비타민 D) 수치가 정상이거나 약간 감소되어 있으므로, 활성형 비타민 D 생성 장애가 의심될 수 있습니다. 저인산혈증은 일반적으로 1,25-디하이드록시비타민 D 수치 상승을 유발합니다.

저인산혈증성 구루병(인산 당뇨병)은 근위세뇨관에서 인산 재흡수 감소로 인해 발생합니다. 이러한 세뇨관 기능 장애는 단독으로 관찰되며, 유전형은 우성이며 X 염색체와 연관되어 있습니다. 또한, 인산 당뇨병은 판코니 증후군의 구성 요소 중 하나입니다.

부갑상선 호르몬 유사 인자가 종양 세포에 의해 생성되어 부갑상선 인산 당뇨병이 발생합니다.

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인산 당뇨병의 증상

저인산혈증 구루병은 무증상 저인산혈증부터 성장 부진 및 저신장, 그리고 중증 구루병이나 골연화증의 임상적 특징까지 다양한 질환으로 나타납니다. 소아의 증상은 걷기 시작한 후 일반적으로 다르게 나타나며, 내반슬 및 기타 뼈 기형, 가성골절, 뼈 통증, 저신장 등이 나타납니다. 근육 부착 부위의 골종은 움직임을 제한할 수 있습니다. 비타민 D 결핍 구루병에서 발생하는 척추 또는 골반 뼈의 구루병성 변화, 법랑질 결손, 경련증은 저인산혈증 구루병에서는 드물게 관찰됩니다.

환자는 혈청 칼슘, 인산염, 알칼리성 인산분해효소, 1,25-디하이드록시비타민 D, GPT 수치와 소변 중 인산 배설량을 확인해야 합니다. 저인산혈증성 구루병에서는 혈청 인산염 수치는 낮지만 소변 중 인산 배설량은 높습니다. 혈청 칼슘과 부갑상선호르몬(PTH) 수치는 정상이지만 알칼리성 인산분해효소는 종종 상승합니다. 칼슘결핍성 구루병에서는 저칼슘혈증이 나타나고, 저인산혈증은 없거나 경미하며, 소변 중 인산 배설량은 상승하지 않습니다.

저인산혈증은 신생아에게서 이미 발견됩니다. 생후 1~2년차에 성장 지연, 하지의 심한 변형 등의 임상 증상이 나타납니다. 근력 약화는 중등도이거나 전혀 나타나지 않습니다. 사지가 불균형적으로 짧은 것이 특징입니다. 성인에서는 골연화증이 점진적으로 발생합니다.

현재까지 저인산혈증성 구루병의 유전성 질환은 4가지 유형으로 설명되었습니다.

1형 - X연관 저인산혈증 - 비타민 D 저항성 구루병(저인산혈증 세뇨관병증, 가족성 저인산혈증, 유전성 인산 신장 당뇨병, 신장 인산 당뇨병, 가족성 지속성 인산 당뇨병, 신세뇨관 구루병, 올브라이트-버틀러-블룸버그 증후군) - 신장의 근위 세뇨관에서 인산 재흡수가 감소하여 발생하는 질환으로, 고인산뇨증, 저인산혈증 및 정상적인 비타민 D 용량에 저항하는 구루병과 유사한 변화가 나타납니다.

X염색체 연관 저인산혈증 구루병에서는 인산염에 의한 1-α-수산화효소 활성 조절이 저해되어 비타민 D 대사산물인 1,25(OH)2D3의 합성 장애가 나타나는 것으로 추정됩니다. 환자의 1,25(OH)2D3 농도는 기존 저인산혈증의 정도에 비해 충분히 감소하지 않습니다.

이 질병은 2세 이전에 나타납니다. 가장 특징적인 징후는 다음과 같습니다.

• 성장 지연, 쪼그리고 앉기, 근력이 강함; 영구치에는 법랑질 저형성증이 없으나 치수 공간은 확장됨; 탈모증;
• 정상 혈중 칼슘 수치와 알칼리성 인산가수분해효소 활동 증가와 함께 저인산혈증 및 고인산뇨증이 나타남
• 다리의 뚜렷한 변형(걷기 시작 시)
• 뼈의 엑스레이 검사 결과 구루병과 유사한 변화가 나타납니다. 피질층이 두꺼워지고 뼈대가 넓어지고, 골수조직의 형태가 거칠고, 골다공증이 있으며, 하지에 미주신경 변형이 나타나고, 골격 형성이 늦어집니다. 골격의 총 칼슘 함량이 증가합니다.

혈장 내 산-염기 균형 및 전해질 함량에 이상이 관찰되지 않았습니다. 혈중 부갑상선 호르몬 수치는 정상입니다. 혈청 내 무기인 수치는 0.64mmol/L 이하로 감소했습니다(정상 수치는 1.29~2.26mol/L). 혈청 내 칼슘 함량은 정상입니다.

신장에서 인산 재흡수가 20~30% 이하로 감소하고, 소변으로 인 배설량이 하루 5g으로 증가합니다. 알칼리성 인산분해효소 활성도가 증가합니다(정상 대비 2~4배). 고아미노산뇨증과 당뇨는 전형적이지 않습니다. 칼슘 배설에는 변화가 없습니다.

비타민 D 투여에 대한 반응에 따라 인산 당뇨병에는 4가지 임상적, 생화학적 변형이 있습니다. 첫 번째 변형에서는 치료 중 혈액 내 무기 인산염 함량이 증가하여 신세뇨관에서 재흡수가 증가하고, 두 번째 변형에서는 신장과 장에서 인산염 재흡수가 증가하고, 세 번째 변형에서는 장에서만 재흡수가 증가하고, 네 번째 변형에서는 비타민 D에 대한 민감도가 크게 증가하여 비교적 적은 양의 비타민 D만으로도 중독 증상이 나타납니다.

제2형 구루병은 저인산혈증의 일종으로, 상염색체 우성이며 비X염색체 연관 질환입니다. 이 질환의 특징은 다음과 같습니다.

• 1~2세에 질병이 발병함
• 걷기 시작할 때 다리가 굽어지지만 키는 변하지 않고 체격이 튼튼하며 골격이 변형됩니다.
• 정상 칼슘 수치와 알칼리성 인산가수분해효소 활동의 적당한 증가와 함께 저인산혈증 및 고인산뇨증이 나타납니다.
• 방사선학적 검사 결과: 구루병의 가벼운 징후가 있지만, 골연화증이 심함.

전해질 구성, 산염기 균형, 부갑상선 호르몬 농도, 혈중 아미노산 구성, 크레아티닌 수치, 혈청 잔류 질소에는 변화가 관찰되지 않았습니다. 소변 변화는 전형적이지 않습니다.

제3형 - 비타민 D에 대한 상염색체 열성 의존성 질환(저칼슘혈증성 구루병, 골연화증, 아미노산뇨증을 동반한 저인산혈증성 비타민 D 의존성 구루병). 이 질환의 원인은 신장에서 1,25(OH)2D3 생성 장애로 인해 장에서 칼슘 흡수 장애가 발생하고, 비타민 D가 특정 뼈 수용체에 미치는 직접적인 영향이 저해되어 저칼슘혈증, 고아미노산뇨증, 이차성 부갑상선기능항진증, 인 재흡수 장애, 저인산혈증이 발생합니다.

이 질환은 생후 6개월에서 2세 사이에 발병합니다. 가장 특징적인 징후는 다음과 같습니다.

• 흥분성, 저혈압, 경련
• 저칼슘혈증, 저인산혈증, 고인산뇨증, 그리고 혈중 알칼리성 인산분해효소(ALP) 활성 증가가 관찰됩니다. 혈장 내 부갑상선 호르몬 농도 증가, 전신성 아미노산뇨증, 그리고 소변 산성화 이상(때로는 소변 산성화 이상)도 관찰됩니다.
• 보행이 늦게 시작되고, 키가 작고, 심각하고 빠르게 발달하는 기형, 근육 약화, 법랑질 저형성, 치아 이상 등
• X선 검사 결과, 긴 관상골의 성장대에 심한 구루병성 변화, 피질층의 얇아짐, 그리고 골다공증 경향이 관찰됩니다. 산-염기 균형이나 잔류 질소 함량에는 변화가 없지만, 혈중 L,25(OH)2D3 농도는 급격히 감소합니다.

IV형 비타민 D3 결핍증은 상염색체 열성으로 유전되거나 산발적으로 발생하며, 주로 여아에게 나타납니다. 이 질환은 유아기에 발병하며, 다음과 같은 특징이 있습니다.

• 다리의 굽음, 골격의 변형, 경련;
• 잦은 탈모증과 때로는 치아 이상;
• 방사선학적으로는 다양한 정도의 구루병 변화가 나타났습니다.

인산당뇨병 진단

인산성 당뇨병을 의심하게 하는 지표 중 하나는 구루병을 앓고 있는 소아에게 표준 용량의 비타민 D(2,000~5,000IU/일)를 투여해도 효과가 없는 경우입니다. 동시에, 이전에 인산성 당뇨병을 지칭하는 데 사용되었던 "비타민 D 저항성 구루병"이라는 용어는 완전히 정확하지 않습니다.

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인산 당뇨병의 실험실 진단

저인산혈증성 구루병 환자에서는 고인산뇨증과 저인산혈증이 관찰됩니다. 혈중 부갑상선 호르몬 농도는 변화가 없거나 증가합니다. 일부 환자에서는 세뇨관 상피세포의 부갑상선 호르몬에 대한 민감도가 감소합니다. 때로는 알칼리성 인산분해효소의 활성이 증가합니다. 인산 제제의 용량이 부족한 환자에서는 저칼슘혈증이 관찰됩니다.

인산당뇨병의 기기 진단

뼈 X선 검사에서 넓은 골간단이 관찰되고, 관상골의 피질층이 두꺼워집니다. 뼈의 칼슘 함량은 일반적으로 높습니다.

인산당뇨병의 감별진단

비타민 D 결핍성 구루병은 복합 치료에 잘 반응하며, 유전성 인산 당뇨병과 드 토니-데브레-판코니 증후군, 만성 신부전증 환자의 골수치료법을 구별하는 것이 필요합니다.

성인에서 인산혈증 증상이 처음 나타나면 발암성 저인산혈증성 골연화증을 의심해야 합니다. 이러한 부종양성 증후군의 변형은 피부 종양(다발성 이형성 모반)을 포함한 여러 종양에서 관찰됩니다.

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인산 당뇨병 치료

치료에는 인산염 10mg/kg을 중성 인산염 용액 또는 정제 형태로 하루 4회 경구 투여합니다. 인산염은 부갑상선기능항진증을 유발할 수 있으므로, 비타민 D를 칼시트리올 형태로 투여하며, 처음에는 0.005~0.01mcg/kg을 하루 1회 경구 투여하고, 이후 유지 용량으로 0.015~0.03mcg/kg을 하루 1회 경구 투여합니다. 인산염 수치가 증가하고 알칼리성 인산분해효소 수치가 감소하며, 구루병 증상이 사라지고 성장 속도가 증가합니다. 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 그리고 신기능 저하를 동반한 신석회화증은 치료를 복잡하게 만들 수 있습니다. 발암성 구루병을 앓는 성인 환자의 경우, 신장 근위세뇨관에서 인산염 재흡수를 감소시키는 체액성 인자를 생성하는 소세포 간엽성 종양을 제거하면 증상이 크게 호전됩니다.

인산 당뇨병 치료는 인 제제(1-2g/일) 투여로 시작하여 비타민 D 투여로 진행하는 것이 좋습니다. 이 방법을 사용하면 적당한 용량의 비타민 D 투여로 효과를 얻을 수 있습니다. 초기 용량은 하루 20,000-30,000IU입니다. 4-6주 후에는 혈중 인 수치가 정상화되고 알칼리성 인산가수분해효소 활성이 감소하며 하지 뼈 통증이 사라지고 뼈 조직 구조가 회복될 때까지 매일 10,000-15,000IU씩 증량합니다. 소변에서 칼슘 배설을 모니터링하는 것(술코비치 검사)이 필수입니다. 중독 증상이 없고 소변에서 칼슘이 소량 배설되면 비타민 D 용량을 늘려야 합니다. 대부분의 경우 비타민 D의 최적 용량은 하루 100,000-150,000IU입니다. 비타민 D와 디포스포네이트(시디폰) 또는 올브라이트 혼합액(혼합액 80ml를 하루 5회 복용)의 병용 투여가 권고됩니다. 골격계의 심한 변형은 정형외과적 치료(사지 고정)의 적응증으로 간주됩니다.

1형과 2형 인산성 당뇨병은 생존 예후가 양호합니다. 2형 성인에서는 골격 변형이 거의 없습니다. 3형과 4형 인산성 당뇨병은 평생 비타민 D를 꾸준히 투여하면 생존 예후가 양호하고 미네랄 대사가 정상화됩니다.