Yondelis

여러 신생물의 성장과 발달을 예방하는 천연 유래 항암 단일 약물입니다. 활성 성분은 트라벡테딘(해양 수생생물 멍게류에서 추출한 트리스테트라하이드로이소퀴놀린 알칼로이드)입니다.

추가 성분: 사탕수수, 오르토인산이수소칼륨, 0.1N 인산 용액, 0.1M 수산화칼륨 용액.

적응증 Yondelis

카보플라틴 또는 시스플라틴 화학요법 후 난소 악성종양이 재발한 경우. 욘델리스는 독실과 병용 투여됩니다.

Ifos 및 안트라사이클린 계열 약물에 대한 내성이 없거나 이러한 약물이 효과가 없는 경우, 연부조직의 지방육종 및 평활근육종.

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릴리스 양식

정맥 주입용 용액을 제조하기 위한 동결건조 분말로, 1mg의 활성 물질이 들어 있는 유리 바이알에 포장되어 있습니다.

약력학

트라벡테딘은 종양세포에서 종양유전학 코드가 디옥시리보뉴클레아제에서 리보뉴클레아제로 전달되는 과정을 억제하여 암세포 발달의 순환 과정을 교란시킵니다. 이는 종양세포 변형을 정상화하고 종양 성장을 둔화시킵니다.

시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면 트라벡테딘은 육종, 흑색종, 폐암, 유방암, 난소암을 포함한 특정 인간 암세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다.

독실과 함께 사용하면 약물의 효과가 크게 증가합니다.

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약동학

트라벡테딘의 연속 주입 용량의 현저한 작용 지속 시간은 투여량(최대 1.8mg/m²)과 유사합니다. 약동학적 매개변수는 반감기가 175시간인 다구획 분포 모델에 해당합니다. 3주마다 한 번 투여해도 혈장 내 축적되지 않습니다.

욘델리스는 상당한 분포 용적(5,000L 이상)을 특징으로 하며, 이는 말초 조직에서 넓은 분포 면적에 해당합니다. 이 약물은 알부민과 잘 결합하며, 혈장 농도 10ng/ml 및 100ng/ml에서 비결합 부분은 각각 2.23% 및 2.72%입니다.

대사 과정은 매우 활발합니다. 임상적으로 유의미한 혈장 농도에서 활성 성분은 주로 CYP3A4 동종효소에 의해 산화되며, P450 계열의 다른 효소들이 대사에 관여할 가능성을 배제할 수 없습니다. 트라벡테딘 대사의 두 번째 단계에서는 활성 반응이 관찰되지 않습니다.

약물은 주로 장을 통해 배설되며, 신장을 통해 배설되는 약물의 양은 1% 미만으로, 10배 적은 양입니다. 전혈의 정화율은 시간당 약 35리터(간 혈류량의 절반)이므로 간은 적당한 양의 약물을 포집합니다. 혈장 정화율은 28~49%입니다. 이 수치는 환자의 체중, 체표면적, 연령, 성별에 따라 결정되지 않습니다.

임상 연구 결과에 따르면 신장 기능 장애는 이 약물과 그 대사산물의 배설에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

간 기능 장애가 있는 경우 트라벡테딘의 배설 속도가 감소하고, 그에 따라 혈장 내 농도가 증가할 수 있습니다.

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투약 및 투여

조성물의 준비

바이알에 든 분말에 주사용수 20ml를 넣고 흔들어 녹인다. 균질한 혼합물의 농도는 50g/ml이며, 탁하거나 무색 또는 황갈색을 띠지 않고 침전물이 없어야 한다. 이후 혼합물을 희석한다.

혼합물을 중심정맥(정맥 카테터 사용)에 주사하는 경우, 다음과 같이 추가 희석합니다. 필요한 양의 혼합물을 주사기에 채우고, 점적병의 고무 마개를 뚫은 후, 혼합물을 주사기에 주입합니다. 욘델리스를 추가 희석하려면 최소 0.5L 용량의 생리식염수 또는 5% 등장성 d-포도당 용액을 사용합니다(이 약은 다른 용액으로 희석할 수 없습니다).

중심정맥 주입이 불가능한 경우, 혼합물을 말초정맥에 주입합니다. 이 경우, 희석을 위해 최소 1리터의 식염수 또는 5% 등장성 D-포도당 용액을 사용합니다.

Doxil을 이용한 복합 치료를 실시하는 경우, 설명된 시술에 앞서 IV 시스템을 5% 등장성 d-포도당 용액으로 철저히 세척해야 합니다. Doxil 잔류물이 생리식염수와 섞이면 안 되기 때문입니다.

정맥 점적을 사용하기 전에, 준비된 혼합물을 주의 깊게 검사하여 침전물이나 변색이 없는지 확인하십시오. 준비된 혼합물은 25°C의 기온에서 30시간 동안 보관할 수 있습니다(단, 즉시 사용하는 것이 좋습니다). 30시간을 초과한 혼합물은 폐기해야 합니다.

Yondelis는 정맥 주입 시스템의 고분자 재료 및 정맥 카테터의 티타늄과 완벽하게 호환됩니다.

욘델리스 복용량

결합 조직 육종 – 3주마다 체표면적 1m²당 1.5mg을 24시간 동안 정맥 주사합니다.

재발성 악성 난소 종양 - 욘델리스는 3주 간격으로 독실과 병용 투여합니다. 독실(30mg/m², 1시간) 주입 후 3시간 동안 1.1mg/m²의 용량으로 정맥 주입합니다.

모든 환자는 간부전 예방을 위해 욘델리스 주입 30분 전에 글루코코르티코스테로이드를 예비 정맥 주사합니다. 항구토제를 추가할 수 있습니다. 용량은 담당 의사가 개별적으로 처방합니다.

Yondelis를 이용한 화학요법은 적절한 검사 결과가 나온 경우에만 시행됩니다.

• 절대 호중구 수(ANC)는 1.5×10³세포/μl 이상입니다.
• 혈소판 수는 100×10³cells/μl 이상입니다.
• 헤모글로빈 수치는 90g/l 이상입니다.
• 직접 빌리루빈 함량은 5.1 μmol/l 이하입니다.
• 인산가수분해효소 활동 지표가 최대 정상치의 2.5배를 초과하지 않는 경우(지표가 더 많이 벗어나는 경우, 담당 의사가 추가 검사를 처방할 수 있음)
• 아미노전이효소 활성지수는 최대정상치의 2.5배를 초과하지 않습니다.
• 알부민 수치는 25g/l 이상입니다.

복합 치료는 혈액 내 크레아티닌 클리어런스 속도가 최소 60ml/분이며, 크레아틴 인산키나제 활성 수치가 최대 기준을 2.5배 초과하지 않는 경우에 시행합니다.

이 약의 반복 주입은 위의 조건에 따라 이루어져야 합니다. 그렇지 않을 경우, 검사 결과가 요구되는 범위 내에서 안정될 때까지 화학요법을 최대 3주 동안 연기해야 합니다. 주입량은 Yondelis가 다른 신체 기관에 III-IV 등급(미국 국립암연구소 분류 기준)의 부작용을 나타내지 않는 한 동일하게 유지됩니다.

중독 증상이 3주 이상 지속되면 약물 중단 가능성을 분석해야 합니다.

화학요법 중 용량 조절

약물을 처음 3주간 투여하는 두 과정 동안에는 인산가수분해효소, 크레아틴 인산키나아제, 아미노전이효소 및 빌리루빈 밀도의 활동을 매주 모니터링해야 하며, 그 이후 과정에서는 주입 간격마다 최소한 한 번씩 모니터링해야 합니다.

다음 효과 중 하나라도 주입 간격 중에 발생하면 다음 주입 시 Yondelis의 복용량을 단독 요법의 경우 1.2mg/m²로, 병용 요법의 경우 0.9mg/m²로 줄입니다.

• 0.5×10³세포/µl 미만의 과립구 감소증이 5일 이상 지속되거나 발열이나 감염이 동반되는 경우
• 혈소판 수가 25×10³cells/μl 미만으로 감소함
• 빌리루빈 밀도가 최대 정상치보다 높습니다.
• 인산가수분해효소 활동 수치가 최대 기준을 2.5배 이상 초과하는 경우(골격계의 병리학적 변화에 따른 편차와 구별)
• 최대 정상 수치의 2.5배 이상 초과하는 아미노전이효소 활동 수치를 보이며 3주 이내에 정상으로 돌아오지 않는 경우

복잡한 치료의 경우(Doxil의 복용량은 25mg/m²로 감소됨):

• 최대 정상 수치보다 5배 이상 높은 아미노전이효소 활동 수치를 보이며 3주 이내에 정상으로 돌아오지 않는 경우
• 3~4등급의 바람직하지 않은 증상(예: 불면증, 식욕 부진, 근육통).

중독으로 인해 이전에 감량한 용량을 후속 투여 과정에서 늘리는 것은 권장되지 않습니다. 약물 중독 시 동시에 유리한 임상 효과가 나타나는 경우, 용량을 추가로 감량합니다(단일 치료 - 최대 1mg/m², 복합 치료 - 최대 0.75mg/m²).

복용량을 더욱 줄여야 할 필요가 있는 경우, 약물 복용을 중단하는 것을 고려해야 합니다.

혈액 구성에 대한 독성 효과를 제거하기 위해, 이후 약물 투여 과정에 집락 자극 인자를 포함시킵니다.

다양한 위치와 발암 경로를 가진 신생물을 가진 고령 환자에서 안전성 및 유효성 지표에 유의한 차이는 발견되지 않았습니다. 환자의 연령대가 다르다는 점은 약동학적 매개변수에 영향을 미치지 않으며, 용량 변경도 필요하지 않습니다.

간 기능 장애 환자에 대한 욘델리스 치료는 아직 충분히 연구되지 않았습니다. 이 환자군에서 욘델리스의 정확한 초기 용량 권장 사항은 없지만, 간독성 위험을 제거하기 위해 용량을 조절해야 합니다.

욘델리스는 신장 기능 장애가 있는 환자와 소아에게는 권장되지 않습니다. 이러한 범주에 대한 효과가 연구되지 않았기 때문입니다.

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임신 Yondelis 중 사용

임신 중이거나 수유 중인 여성은 이 약을 사용하는 것이 금기입니다. 이 약은 선천적 병리의 발병에 영향을 줄 수 있기 때문입니다.

출산 가능 연령의 환자가 욘델리스로 치료를 받는 경우, 치료 중과 치료 후에 피임법을 사용해야 합니다(여성 환자는 3개월, 남성 환자는 5개월).

환자가 임신을 하게 되면 즉시 주치의에게 알려야 합니다.

금기 사항

욘델리스 성분에 대한 민감증, 심각한 감염 과정.

간 및/또는 신장 기능 장애, 크레아틴 키나아제 수치 증가, 골수 기능 장애가 있는 경우에는 주의하세요.

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부작용 Yondelis

매우 가능성이 높음: 과립구 감소증, 메스꺼움, 구토, 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제와 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 활동 증가, 빈혈, 쇠약, 혈소판 수치 감소, 식욕 부진, 설사.

때때로 부작용으로 인해 환자가 사망하는 경우가 있었는데, 욘델리스 단독 요법(1.9%)과 복합 요법(0.9%)에서 발생했습니다. 사망은 대개 적혈구, 백혈구, 혈소판 수치의 급격한 감소, 열성 과립구 감소증(때로는 패혈증 동반), 간, 신장 또는 다발성 장기 기능 장애, 근육 괴사 등 약물의 여러 부작용이 복합적으로 작용하여 발생했습니다.

다음은 이 약을 사용하면 발생할 가능성이 있는 것으로 간주되는 부작용 목록이며, 최소 1%의 경우에 발생합니다.

부작용의 빈도를 비교하려면:

• 높은 확률(매우 자주) – 0.1% 이상
• 종종 (드물지 않게) – 0.01~0.1% 이상
• 드물게 – 0.001% ~ 0.01% 미만.

비정상적인 실험실 검사 지표: 혈청 크레아틴 포스포키나제 활동이 증가한 경우가 많고(III-IV st. - 4%), 크레아티닌 밀도가 증가하고, 알부민 밀도가 감소합니다. 매우 흔하게 체중이 감소합니다. 약 4분의 1의 사례에서 크레아틴 포스포키나제 수치가 다양한 정도로 증가하지만, 그 중 1% 미만에서 근육 괴사와 함께 나타납니다.

조혈기관 기능 이상: 과립구 감소증의 가능성이 높고, 혈소판, 적혈구, 백혈구 수가 감소하고 빈혈이 나타납니다. 종종 열성 과립구 감소증이 나타납니다.

무과립구증은 대부분 혈액학적 중독의 징후이며, 3기와 4기의 이 증상은 각각 욘델리스병 환자의 19%와 8%에서 관찰되었습니다. 무과립구증은 가역적이었으며 발열 및/또는 풍토병을 거의 동반하지 않았습니다.

혈소판 수 감소는 각각 치료 과정의 3%와 1% 미만에서 관찰되었습니다. 이로 인한 출혈 증상은 Yondelis 단독 치료 환자의 1% 미만에서 관찰되었습니다.

헤모글로빈 감소는 욘델리스 단독 치료 시와 병용 치료 시 각각 93%와 94%의 환자에서 나타났습니다. 3기와 4기에서 이러한 증상은 각각 3%와 1%의 치료 과정에서 관찰되었습니다.

소화기관 기능 이상: 메스꺼움(III-IV기 - 6%), 구토(III-IV기 - 6.5%), 변비(III-IV기 - 1% 미만)가 발생할 확률이 높습니다. 설사(III-IV기 - 1% 미만), 구내염(III-IV기 - 1% 미만), 복통 및 상복부 통증, 소화불량이 발생할 가능성이 높습니다.

간담계 기능 이상: 빌리루빈 수치 증가 가능성 높음(3기 – 1%), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 활성 증가(3기 – 38%, 4기 – 3%), 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(3기 – 44%, 4기 – 7%), 알칼리성 인산가수분해효소 및 감마-글루타밀트랜스퍼라제 이상.

빌리루빈 수치는 약 일주일 만에 최대치에 도달했고, 그 후 일주일 만에 정상으로 돌아왔습니다. 황달, 간 비대, 간 부위 통증과 같은 바람직하지 않은 결과가 발생한 비율과 간 기능 장애로 사망한 환자의 비율은 1%를 넘지 않았습니다.

알라닌 아미노전이효소와 아스파르트산 아미노전이효소의 3기 활성도가 일시적으로 증가한 경우가 치료 과정의 12%와 20%에서, 4기 활성도는 각각 1%와 2%에서 관찰되었습니다. 최고 지표에 도달하는 반감기는 5일이었습니다. 대부분의 경우, 이러한 효소의 활성도는 약 2주 만에 1기 또는 정상 수준으로 감소했으며, 이는 치료 과정의 2% 미만에서 발생했으며, 정상화 과정은 3주를 약간 초과했습니다. 환자의 주입 횟수 증가는 효소 활성도 정상화 경향에 기여했습니다.

신경계 기능 정상에서 벗어남: 두통이 발생할 확률이 높음; 감각 다발신경병증, 식욕부진, 현기증, 이상감각, 불면증이 자주 나타남.

심혈관 기능 정상에서 벗어남: 저혈압과 갑작스러운 발열이 발생할 가능성이 높음.

호흡기계 기능 정상에서 벗어난 증상: 호흡곤란(III-IV기 - 2%), 기침이 발생할 확률이 높습니다.

피부 기능 정상 범위에서 벗어남: 탈모 가능성이 높음(단일 치료 시 3%).

근골격계 기능의 정상 범위를 벗어나는 증상: 허리 아랫부분에 통증이 자주 나타나고, 관절과 근육에 통증이 있습니다.

대사 기능 정상에서 벗어남: 식욕 부진의 가능성이 높음(III-IV 단계 - 1% 미만); 탈수 증상이 자주 나타나고, 혈액 내 칼륨 함량이 감소함.

기타 부작용: 쇠약 가능성 높음(III-IV기 - 9%), 피로 증가(III-IV기 - 1%); 종종 2차 감염, 발열, 말초 부종, 트라벡테딘 투여에 대한 국소 반응이 추가됩니다.

등록 후 연구 결과에 따르면 약물이 조직에 침투하여 조직이 괴사하는 사례가 몇 건 있었고, 이 조직 부위를 수술적으로 제거해야 했습니다.

드물게, 트라벡테딘 주입 중 심각한 임상 증상이 동반된 환자에게 급성 간 기능 장애(치명적 사례 포함)가 관찰되었습니다.

이러한 상황에서 관찰된 트라벡테딘 독성 증가에 영향을 미쳤을 수 있는 위험 요소는 다음과 같습니다.

• 약물의 복용량이 권장량과 일치하지 않았습니다.
• CYP3A4 동효소 또는 그 억제제의 경쟁적 생물군과의 반응 가능성
• 예방적 치료법(덱사메타손)은 투여되지 않았습니다.

과다 복용

권장 용량보다 높은 욘델리스 복용 시 나타나는 효과에 대한 정보는 거의 없습니다. 예상되는 주요 증상은 위장관 및 간 독성, 골수 억제입니다.

이 약에 대한 구체적인 해독제가 아직 발견되지 않았으므로 권장 복용량을 초과한 경우 환자의 건강을 정기적으로 모니터링하고 필요한 경우 증상에 따른 치료를 제공해야 합니다.

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다른 약과의 상호 작용

욘델리스 대사 과정의 주요 촉매인 시토크롬 450 이성체 CYP3A4를 불활성화하는 약물과 병용 투여 시, 약물의 활성 성분 배설이 지연되고 혈중 농도가 증가할 수 있습니다. 욘델리스를 아프레피탄트, 플루코나졸, 리토나비르, 케토코나졸, 클라리스로마이신 등과 병용 투여해야 하는 경우, 독성 발생 여부를 정기적으로 모니터링해야 합니다.

약동학 연구에 따르면 덱사메타손과 병용 투여 시 트라벡테딘 축적이 증가하는 것으로 나타났습니다(19%).

리팜피신, 페노바르비탈 및 세인트 존스워트 함유 약물과 병용하여 시토크롬 450 CYP3A4 동형을 유도하면 트라벡테딘의 청소율이 증가합니다.

사이클로스포린과 같은 다중 약물 내성 단백질을 억제하는 약물과 병용 투여하면 트라벡테딘의 분포 및/또는 배설에 영향을 미칩니다. 따라서 이러한 병용 투여는 신중하게 수행해야 합니다.

Yondelis의 활성 성분은 실험실 조건에서 시토크롬 P450의 주요 동형체와 관련하여 활성화 또는 억제 특성을 나타내지 않았습니다.

연구 기간 동안, Doxil(30mg/m²)과 Yondelis(1.1mg/m²)를 동시에 사용했을 때 혈장의 약동학적 매개변수는 Doxil 단독 요법을 사용했을 때와 유사했습니다.

페니토인과 병용 투여는 발작 증가로 이어질 수 있으므로 권장되지 않습니다.

생약독화 백신과 병용 투여는 권장되지 않습니다.

치료 중에는 술을 마시면 안 됩니다. 술은 간 중독을 증가시키기 때문입니다.

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저장 조건

2~8ºС의 온도에서 보관하십시오. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

유통 기한

3년 이내.