진정제

신경안정제는 원래 불안 증상과 수면 장애 치료를 주 목적으로 하는 약물들을 통합한 약물군입니다. 항정신병 효과와 정신약리학적 활성 범위 내에서 추체외로 장애를 유발할 수 있는 능력이 없다는 점이 다른 향정신성 약물과 분리되는 근거가 되었습니다. 화학 구조 측면에서 신경안정제는 주로 벤조디아제핀, 글리세롤, 트리옥시벤조산 유도체, 아자피론 유도체, 그리고 여러 다른 화합물로 구성됩니다.

벤조디아제핀 유도체의 작용 기전

벤조디아제핀 유도체의 작용 기전은 1977년 벤조디아제핀 수용체가 중추신경계에 위치하는 것으로 발견되면서 알려졌습니다. 이 수용체는 신경전달물질계의 주요 억제제 중 하나인 GABA와 직접 연결되어 있습니다. GABA가 수용체에 결합하면 염화물 이온 채널이 열리고 뉴런으로 유입되어 흥분에 대한 저항성을 형성합니다. GABA는 뇌의 다음 부위에서 주로 활동합니다. 대뇌 반구 피질의 별모양 인터뉴런, 담황색구와 흑질의 선조체 구심성 경로, 그리고 소뇌의 푸르키네 세포입니다. 벤조디아제핀계 진정제는 GABA 작용 효과를 가지고 있습니다. 즉, 이 신경전달물질의 생성을 자극하고 시냅스 전후 수준에서 GABA 작용성 전달을 촉진합니다.

벤조디아제핀 유도체의 임상 효과

벤조디아제핀 유도체의 임상 효과는 크게 진정 또는 항불안, 진정제, 중추신경계 이완제, 항경련제, 최면제, 자율신경안정제, 그리고 선택적 항정신병제, 항공포제 등 6가지로 나뉜다. 다양한 벤조디아제핀 유도체의 향정신성 활성 스펙트럼에서 나타나는 다양한 효과의 발현 정도는 서로 다르며, 이는 특정 약물의 개별적인 특성을 형성한다.

불안으로 인한 부적응 현상에는 벤조디아제핀 유도체 사용이 권장됩니다. 불안의 정도가 경미하고 스트레스 상황에 대한 정상적인 반응을 넘어서지 않는 경우에는 이러한 약물의 사용이 권장되지 않습니다. 상황적이고 급성적으로 발생한 불안의 치료에서는 약물 의존성 및 금단 증상의 위험을 줄이는 긴 반감기를 가진 저효능 약물, 특히 디아제팜(하루 30mg 이하)이 선호됩니다. 치료 기간은 불안 발생에 기여한 스트레스 요인에 노출된 시간에 따라 결정됩니다. 신체 질환의 불안 치료에도 동일한 약물이 사용됩니다.

공황발작 치료에 있어 벤조디아제핀 유도체의 가장 두드러진 효과는 환자의 지속적인 상황 회피 반응을 동반하지 않을 때 관찰됩니다. 항불안 효과가 빠르게 나타나므로, 상황적으로 중요한 사건 직전에 약물을 복용하면 공황발작을 완전히 완화하거나 예방할 수 있습니다. 재발 빈도가 높기 때문에 대부분의 환자는 여러 약물을 병용하거나 치료 과정 중 순차적으로 변경하는 방식으로 처방됩니다. 장기 작용 약물은 비교적 안전성이 높지만, 치료 용량이 너무 높아 과도한 진정 효과를 유발할 수 있습니다. 공황장애의 구조상 우울증 증상이 있는 경우, 항우울제를 병용 요법으로 사용하며, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제를 우선적으로 사용합니다.

다양한 자료에 따르면 다른 불안 장애보다 주요 우울 장애와의 동반률이 높은 범불안장애 치료에서, 근육 긴장, 자율신경계 과활성, 각성 수준 증가와 같은 범불안장애 특유의 임상적 불안 증상이 표적 증상으로 작용합니다. 이러한 병리의 대부분 사례에서 벤조디아제핀 유도체는 SSRI 및 이중 작용 항우울제(선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제)와 함께 사용됩니다. 또한, 벤조디아제핀 유도체 단독 요법과 병용 요법 모두에서 반감기가 긴 장기 복용 약물의 효능과 안전성이 더 높습니다. 반대로, T1/2가 짧은 강력한 약물(예: 알프라졸람)을 사용하는 경우, 복용 간격 동안 약물 의존성 및 불안 재발 위험이 증가합니다. 디아제팜 15~30mg/일 또는 동등 용량의 다른 약물을 사용하는 것이 좋습니다. 일반적으로 장기 치료(6개월 이상)는 대부분의 환자에게 효과적이고 안전하지만, 불안 증상이 나타날 가능성을 모니터링하면서 약물 복용량을 줄여야 합니다.

벤조디아제핀 유도체는 단순 공포증 치료에 있어 선택 약물로 간주되지 않습니다. 단, 예기 불안의 경우 디아제팜(10-30mg/일)을 사용하여 공포 자극을 상쇄할 수 있습니다. 이러한 경우 행동 지향적 심리 치료가 치료의 기본이 되어야 할 것입니다.

강박 장애 치료에 있어서 벤조디아제핀 유도체는 SSRI와 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제를 심리 치료와 병행하는 것보다 효과가 떨어집니다.

특정 장기의 고립된 기능 장애로 발생하는 신체형 장애는 병리학적 상태의 다양한 식물성 및 알긴 성분에 대한 이러한 약물의 직접적인 영향을 고려할 때에만 벤조디아제핀 유도체를 이용한 치료가 가능합니다. 더욱이, 벤조디아제핀 유도체의 효과는 고립된 알긴 증상보다 주요 식물성 증상에서 유의미하게 높습니다.

우울증 상태에서 벤조디아제핀 유도체가 임상적으로 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 불안이 임상적으로 뚜렷하게 나타나는 경우(불안-우울 장애)에도 벤조디아제핀 유도체 자체의 항우울 효과는 낮습니다. 이러한 환자에서 벤조디아제핀 유도체는 항우울제의 효과를 강화하는 병용 요법으로만 사용해야 합니다. 즉, 불안 우울증 치료는 항우울제 사용으로 시작하며, 치료 효과가 나타나는 데 필요한 기간 동안 1~4주간의 진정제 투여가 추가로 처방됩니다. 우울증 치료에서 항우울제 치료에 반응하지 않는 불면증은 특별한 위치를 차지합니다. 이러한 경우에는 벤조디아제핀 유도체(평균 치료 용량의 디아제팜, 페나제팜)를 장기간 투여하는 것이 좋습니다.

과잉기분증과 경미한 조증의 경우, 벤조디아제핀 유도체를 투여하면 불면증, 과민성, 분노, 조증적 감정과 관련된 신체적 불편함을 줄이는 데 도움이 됩니다.

정신분열증 치료에서 진정제는 정신병적 불안을 완화하고 항정신성 무동증 증상을 줄이기 위한 보조제로서 복잡한 정신 활성 효과를 나타내는 데 사용됩니다.

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벤조디아제핀 유도체의 약동학

대부분의 벤조디아제핀은 경구 복용 시 완전히 흡수되며, 이 화합물의 최고 혈장 농도는 몇 시간 내에 나타납니다. 벤조디아제핀 유도체의 대사 전환은 시토크롬 P450(CYP) 3A4, 3A7 및 CYP 2C19의 작용으로 간에서 발생합니다. 이 그룹의 대부분 약물(알프라졸람, 디아제팜, 메다제팜, 클로르디아제폭사이드)은 활성 대사체를 형성하여 반감기가 상당히 증가합니다. 활성 대사체를 형성하지 않는 화합물(옥사제팜, 로라제팜)은 글루쿠론산에 즉시 결합하여 신체에서 빠르게 제거되므로 내약성이 상당히 우수하고 약물 상호 작용 위험이 낮습니다. 반감기의 지속 시간을 기준으로 벤조디아제핀 유도체는 장시간 작용하는 약물(T1/2 20시간 이상)로 나뉩니다: 클로르디아제폭사이드, 디아제팜 및 메다제팜; 빠른 작용(T1/2가 5시간 미만); 중간 작용(T1/2가 5~20시간); 로라제팜, 브로마제팜, 옥사제팜 등.

벤조디아제핀 유도체 진정제의 특성

징후	단기 작용 벤조디아제핀 유도체	장시간 작용하는 벤조디아제핀 유도체
힘	키가 큰	낮은
낮 동안 투여 빈도	하루 4회 (4~6시간 간격)	하루 2회 또는 1회
복용 간격 사이에 불안이 나타남	잦은	희귀한
쌓아 올림	최소한 또는 없음	대부분의 약물에 일반적입니다
진정제	부재하거나 약간 표현됨	경증에서 중등도의 심각도
불안 상태의 갱신	자주	드물게
중독이 발생할 위험	높은	미성년자
금단 증상의 시기	1~3일	4~7일
금단 증후군의 지속 기간	2~5일	8~15일
금단 증후군의 심각성	표현했다	경증에서 중등도의 심각도
역설적 행동의 등장	잦은	희귀한
순행성 기억상실의 형성	자주	드물게
근육 주사	빠른 흡수	흡수가 느리다
정맥 투여 시 합병증 위험	미성년자	제트 분사로 높은 수준
활성 대사산물의 존재	없음 또는 최소한	많은 수

진정제의 분류

작용 기전에 따라 구분된 주요 진정제 그룹은 표에 나와 있습니다.

작용 기전에 따른 진정제 분류 (Voronina Seredenin SV, 2002)

작용 기전	대표자들
전통적인 항불안제
GABAA-벤조디아제핀 수용체 복합체의 직접 작용제	벤조디아제핀 유도체: 실제 항불안 효과가 우세한 약물(클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 페나제팜, 옥사제팜, 로라제팜 등) 주로 최면 효과가 있음(니트라제팜, 플루니트라제팜) 주로 항경련 작용을 하는 (클로나제팜)
다양한 작용 기전을 가진 약물	다양한 구조의 제제: 메비카르, 메프로바메이트, 베낙티진, 벤조클리딘 등.
새로운 항불안제
GABA-벤지디아제핀 수용체의 부분작용제, 벤조디아제핀 수용체와 GABA 수용체의 서브유닛에 대해 다른 친화도를 갖는 물질	아베카르닐, 이미다졸리리딘(알리뎀, 졸리뎀), 이미다조벤조디아제핀(이미다제닐, 브레타제닐, 플루마제닐), 디발론, 기다제팜
GABA-벤조디아제핀 수용체 복합체의 내인성 조절자(조절자)	엔도세핀의 단편(특히, DBI - 디아제팜 결합 억제제), 베타-카볼 유도체(암보카브, 카바세탐), 니코틴아마이드 및 그 유사체

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비벤조디아제핀계 항불안제

벤조디아제핀 유도체가 연구 수준과 적용 범위 측면에서 선두적인 위치를 차지하고 있음에도 불구하고, 다른 항불안제 역시 의료 실무에서 사용됩니다.

아포바졸(INN: 모르포이노에틸티오에톡시벤즈이미다졸)은 항불안제 계열의 국산 약리제로, 네벤디아제핀 계열 중 세계 최초의 선택적 항불안제입니다. 아포바졸은 벤조디아제핀 유도체의 부작용인 최면 진정 작용, 근이완 효과, 기억 장애 등이 없습니다.

아포바졸은 활성 성분을 함유한 항불안 효과를 나타내지만, 최면 진정 효과는 동반하지 않습니다(아포바졸의 진정 효과는 항불안 효과의 ED50보다 40~50배 높은 용량에서 나타납니다). 이 약물은 근이완 효과가 없으며, 기억력과 주의력에 부정적인 영향을 미칩니다. 약물 의존성을 형성하지 않으며 금단 증상도 나타나지 않습니다. 아포바졸 치료 5~7일 후, 불안(걱정, 불쾌감, 두려움, 과민성), 긴장(소심함, 눈물, 초조함, 이완 불능, 불면증, 두려움) 및 신체성(근육, 감각, 심혈관, 호흡기, 위장관 증상), 식물적(구강 건조, 발한, 현기증) 및 인지적(집중력 저하, 기억력 감퇴) 장애가 감소 또는 제거되는 효과가 관찰되었습니다. 최대 효과는 치료 4주 후에 나타나며, 치료 종료 후에도 평균 1~2주 동안 지속됩니다.

이 약물은 신경증적 장애 치료에 사용됩니다. 특히 불안, 의심, 불안감, 취약성 증가 및 감정 불안정, 감정적 스트레스 반응 경향 등 무기력한 성격 특성을 가진 사람들에게 아포바졸을 처방하는 것이 좋습니다.

아포바졸은 무독성입니다(랫드에서 LD50은 1.1g, ED50은 0.001g). 아포바졸의 경구 투여 반감기는 0.82시간, 평균 최대 농도(Cmax)는 0.130±0.073μg/ml, 평균 약물 체류 시간(MRT)은 1.60±0.86시간입니다. 아포바졸은 혈관이 잘 발달된 장기에 집중적으로 분포됩니다. 식후에 경구 복용합니다. 최적의 단일 용량은 10mg이며, 일일 용량은 30mg으로, 하루 3회로 나누어 복용합니다. 치료 기간은 2~4주입니다. 필요한 경우 용량을 60mg/일로 증량할 수 있습니다.

벤조클리딘은 대뇌 피질 뉴런과 뇌간의 망상 형성체의 활동을 억제하고, 혈관운동중추의 흥분성을 감소시키며, 뇌 순환을 개선합니다. 이 약물은 불안-우울 상태(특히 경증 및 뇌 순환 부전과 관련된 상태)를 포함한 불안 장애 치료에 사용됩니다. 또한, 벤조클리딘은 뇌 질환을 동반한 죽상경화증, 동맥 고혈압, 발작성 빈맥을 가진 노인 환자에게 처방됩니다.

히드록시진은 중추 M-콜린성 수용체와 H1 수용체를 차단합니다. 히드록시진의 현저한 진정 및 중등도의 항불안 효과는 중추신경계의 일부 피질하 구조의 활성 억제와 관련이 있습니다. 히드록시진은 항불안 효과가 상당히 빠르게 발현되며(치료 첫 주 동안), 기억상실 효과가 없다는 특징이 있습니다. 벤조디아제핀과 달리, 히드록시진은 장기간 사용 시 중독이나 의존성을 유발하지 않으며, 금단이나 반동 증후군도 관찰되지 않았습니다.

베낙티진은 디페닐메탄 유도체로, 중추 M-콜린성 수용체의 가역적 차단을 통해 항불안 효과를 나타냅니다. 중추 콜린성 구조에 대한 현저한 효과로 인해 베낙티진은 중추 항콜린제로 분류됩니다. 중추신경계에 대한 효과는 진정 효과, 항콜린에스테라제 및 콜린유사 물질의 경련 및 독성 억제, 바르비투르산염 및 기타 수면제, 진통제 등의 작용 증가로 나타납니다. 현재 효과적인 진정제의 사용 가능성과 아트로핀 유사 작용과 관련된 바람직하지 않은 부작용(구강건조, 빈맥, 동공확장 등)으로 인해 베낙티진은 사실상 항불안제로 사용되지 않습니다.

3세대 항불안제로는 부스피론, 옥시메틸에틸피리딘 숙시네이트(멕시돌) 등이 있다. 멕시돌의 항불안 효과는 GABA 수용체 복합체를 포함한 세포막에 대한 조절 효과와 관련이 있으며, 시냅스 전달의 개선으로 나타난다.

부스피론은 세로토닌 수용체 부분 작용제로, 세로토닌 5-HT1a 수용체에 높은 친화도를 보입니다. 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 부스피론은 세로토닌의 합성 및 방출, 그리고 등쪽 솔기핵을 포함한 세로토닌성 신경세포의 활성을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 시냅스 전 및 시냅스 후 D2-도파민 수용체를 선택적으로 차단(길항)하고(중간 정도의 친화도), 중뇌 도파민 신경세포의 흥분 속도를 증가시킵니다. 일부 연구에 따르면 부스피론은 다른 신경전달물질계에도 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 부스피론은 불안-우울 혼합 상태, 공황 장애 등의 치료에 효과적입니다. 항불안 효과는 점진적으로 나타나며, 7~14일 후에 나타나 4주 후에 최대치에 도달합니다. 벤조디아제핀과 달리 부스피론은 진정 효과가 없고, 정신 운동 기능에 부정적인 영향을 미치지 않으며, 내성, 약물 의존성 및 금단 증상을 일으키지 않으며, 알코올의 효과를 증가시키지 않습니다.

항불안제 계열 약물 외에도 다른 약리학적 계열 약물들은 다양한 정도로 항불안 효과를 나타냅니다. 일부 TNF-아드레날린 차단제(프로프라놀롤, 옥스프레놀롤, 아세부톨롤, 티몰롤 등)와 알파-아드레날린 유사체(클로니딘)가 그 예입니다. 따라서 프로프라놀롤은 교감신경계의 과민성과 관련된 불안 상태, 특히 심한 신체성 및 식물적 증상을 동반하는 불안 상태에 효과적이며, 클로니딘은 아편 중독 금단 증후군에서 신체성 식물적 증상을 완화하는 효과가 있습니다.

현재, 항불안 작용을 하는 동시에 기존 약물보다 안전하고 효과적인 신약에 대한 집중적인 연구가 계속되고 있습니다. 벤조디아제핀 유도체 스크리닝은 부작용을 최소화하면서 가장 뚜렷한 항불안 작용을 하는 가장 선택적으로 작용하는 약물을 찾는 것을 목표로 합니다. 또한 세로토닌 전달에 영향을 미치는 물질, 흥분성 아미노산(글루탐산염, 아스파르트산염) 길항제 등에 대한 연구도 진행됩니다.

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진정제의 부작용

치료 초기 단계에서 가장 중요한 효과는 진정 효과로 여겨지지만, 진정 효과는 몇 주 안에 항불안 효과가 나타나면서 저절로 사라집니다. 또한, 표준 용량의 약물을 사용하는 경우, 개인의 민감성에 따라 혼란, 운동실조, 초조, 흥분, 일과성 저혈압, 현기증, 위장 장애 등이 발생할 수 있습니다.

정신적 탈억제는 벤조디아제핀 유도체의 가장 심각한 부작용으로, 적대감, 불쾌감, 그리고 자기 행동에 대한 통제력 상실을 특징으로 합니다. 벤조디아제핀 유도체와 병용 시 알코올이 이러한 부작용 발생에 주요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 장애의 발생률은 1% 미만입니다.

장기간 최소 치료 용량의 벤조디아제핀 유도체를 복용한 환자에게서 인지 장애가 관찰됩니다. 시공간 활동의 질이 저하되고 주의력이 저하됩니다. 일반적으로 환자 본인은 이를 인지하지 못합니다.

진정제 과다 복용

치명적인 과다 복용 사례는 보고된 바 없습니다. 고용량을 주사하더라도 회복은 비교적 빠르고 심각한 결과 없이 이루어집니다. 다른 계열의 중추신경 억제제와 함께 복용할 경우, 중독의 심각성은 혈중 벤조디아제핀 유도체 농도보다는 동반 물질의 종류와 양에 더 크게 좌우됩니다.

벤조디아제핀 유도체를 처방할 때는 환자의 성격적 특성과 행동적 측면에 특별한 주의를 기울여야 하며, 이는 이러한 약물의 남용 사례를 피하는 데 도움이 됩니다.

치료를 위해 벤조디아제핀 진정제를 복용하는 개인과 이러한 약물을 비의학적 목적으로 사용하는 개인의 특성

치료 목적으로 벤조디아제핀 유도체를 복용하는 사람	중독 목적으로 벤조디아제핀 유도체를 복용하는 사람
50세 이상의 여성에게서 더 흔함	대부분 20~35세 남성
벤조디아제핀 유도체는 특정 질병에 대한 의사의 처방과 감독 하에 복용됩니다.	의사의 처방에 따라 또는 처방전 없이 벤조디아제핀 유도체를 복용하지만 특정 질병을 위해 복용하는 것이 아니라 인위적인 자극을 목적으로 스스로 약물을 처방하는 경우가 많다.
일반적으로 처방된 용량만큼만 복용합니다. 벤조디아제핀 유도체만 복용합니다.	권장 복용량을 초과하는 경우 일반적으로 여러 가지 약물을 남용하는데, 벤조디아제핀 유도체를 알코올, 마약 등과 함께 복용하는 경우가 많습니다.
일반적으로 내성은 발달되지 않습니다.	내성은 보통 빠르게 나타나며, 환자는 원하는 효과를 얻기 위해 복용량을 늘리는 경향이 있습니다.
그들은 벤조디아제핀 유도체의 진정 효과에 시달립니다. 그들은 40mg/일(또는 이와 동등한 다른 약물 및 용량)을 초과하는 용량의 디아제팜을 거의 복용하지 않습니다. 뚜렷한 금단 증후군이 발생할 위험은 미미합니다. 약물 복용으로 인해 심각한 신체적 또는 사회적 문제가 발생하지 않습니다. 그들은 불법적으로 처방을 얻으려고 하지 않습니다.	그들은 벤조디아제핀 유도체의 진정 효과를 증강시키려 합니다. 그들은 종종 디아제팜을 하루 80~120mg 이상 복용합니다. 심각한 금단 증상을 보이는 경우가 많습니다. 약물 사용은 건강 및 사회적 문제를 야기합니다. 그들은 종종 불법적으로 약물을 구하고 처방받습니다.

금단 증후군

모든 벤조디아제핀 유도체는 다양한 정도로 금단 증후군을 유발할 수 있습니다. 이러한 병리학적 상태는 일반적으로 다양한 위장 장애, 다한증, 떨림, 경련, 빈맥, 졸음, 현기증, 두통, 청각과민, 과민성 등의 형태로 나타납니다.

어떤 경우에는 치료를 갑자기 중단하면 심각하고 장기간 지속되는 우울증, 급성 정신병 상태, 환각, 활막긴장증, 무도병, 근간대경련, 긴장성 발작을 동반한 섬망 상태 등의 심각한 증상이 나타납니다.

벤조디아제핀 유도체 치료 기간이 3~4주를 넘지 않는 경우 금단 증후군은 드뭅니다. 금단 현상에는 소위 복용 간 증상(interdose symptom) 또는 돌파 증상(breakthrough symptom)도 포함됩니다. 즉, 벤조디아제핀 유도체 복용 사이에 증상이 재발하는 것입니다(미국정신의학회 자료, 1990년 발췌). 벤조디아제핀 유도체 치료를 중단할 때는 다음과 같은 기본 권장 사항을 따르는 것이 중요합니다.

• 약물의 남용을 막기 위해 치료적 사용에 대한 명확한 계획을 개발합니다.
• 치료의 이점과 잠재적인 부정적인 측면 사이의 균형을 올바르게 고려하는 것이 중요합니다.
• 점차적으로 복용량을 줄이고, 금단 증상이 나타나는지 주의 깊게 관찰하세요.
• 대체 치료(심리치료, 행동치료 또는 약물 치료) 문제를 해결합니다.
• 준수를 강화하기 위해서는 환자와의 관계에서 협조 정신을 유지하는 것이 필요합니다.

금단 증후군 발생을 피하기 위해 벤조디아제핀 유도체의 일일 복용량을 줄이는 데 대한 일반적인 권장 사항은 환자가 복용한 복용량의 50%만큼 상당히 빠르게 감량하는 것입니다. 그러나 이후 감량은 더 천천히(4~5일마다 새로운 복용량의 10~20%) 이루어져야 합니다.