레트로마라

레트로마라는 항종양제입니다. 이 약에는 아로마타제 활동을 늦추는(에스트로겐 생합성 과정을 늦추는) 비스테로이드성 물질인 레트로졸이 함유되어 있습니다.

종양 조직이 에스트로겐 양에 따라 성장할 때, 에스트로겐 활성과 관련된 자극 효과를 제거하는 것은 종양 성장 억제의 전제 조건입니다. 폐경 후 에스트로겐 생성은 주로 아로마타제 효소의 도움으로 발생하는데, 이 효소는 부신에서 합성된 안드로겐(주로 테스토스테론과 안드로스텐디온)을 에스트론과 결합한 에스트라디올로 전환합니다. 따라서 아로마타제 효소를 특이적으로 억제하면 종양 및 말초 조직에서 에스트로겐 생합성을 억제할 수 있습니다. [ 1 ]

적응증 레트로마라

다음과 같은 상황에서 사용됩니다.

• 폐경 후 호르몬 양성 침습성 유방암 (초기 단계)의 보조 치료(5년 동안 타목시펜의 표준 보조 치료를 받은 여성의 상기 질환에 대한 장기 보조 치료에도 사용됨)
• 폐경 후 호르몬 의존성 유방암 (광범위한 형태) 에 대한 1차 치료
• 폐경 후 널리 퍼진 유방암의 경우(자연적 또는 인공적 유발), 질병이 재발하거나 진행된 경우(항에스트로겐을 미리 사용함) 치료
• 호르몬 양성 HER-2 음성 유방암에 대한 폐경 후 신보조 치료 - 화학 요법이 적합하지 않고 응급 수술이 필요하지 않은 경우.

릴리스 양식

이 약은 정제 형태로 생산됩니다. 세포판 안에 10개가 들어 있습니다. 상자 안에는 세포판 3개가 들어 있습니다.

약력학

레트로졸은 아로마타제의 하위 단위인 헤모단백질 P 450의 헴과 경쟁적으로 합성되는 아로마타제의 작용을 억제합니다. 결과적으로 모든 조직에서 에스트로겐 생합성이 약해집니다.

건강한 폐경 후 여성에게 레트로졸 0.1mg, 0.5mg 또는 2.5mg을 단회 투여하면 혈청 에스트론 수치와 에스트라디올 수치가 각각 75~78%, 78% 감소합니다(기준치 대비). 최대 감소는 48~78시간 후에 관찰됩니다. [ 2 ]

폐경 후 흔한 유방암의 경우, 레트로졸 0.1~0.5mg을 매일 투여하면 혈장 내 에스트론과 에스트라디올의 농도와 에스트론 황산염의 농도가 초기 농도의 75~95% 감소합니다. 0.5mg 이상의 용량을 투여하면 에스트론과 에스트론 황산염의 농도가 호르몬 검출법의 민감도 한계 하한치보다 낮아지는 경우가 많습니다. 이는 이러한 용량을 사용할 경우 에스트로겐 결합 억제가 더욱 강력하게 이루어짐을 시사합니다. 이 약물을 사용하는 모든 여성에서 치료 기간 동안 에스트로겐 억제가 유지됩니다.

약동학

흡수.

레트로졸은 위장관에서 높은 속도로 완전히 흡수됩니다(평균 생체이용률 99.9%). 음식물은 흡수율을 약간 감소시킵니다(레트로졸의 혈중 농도 Tmax에 도달하는 평균 시간은 공복 투여 시 60분, 음식물과 함께 복용 시 120분입니다). 이 물질의 평균 혈중 Cmax는 공복 투여 후 129±20.3nmol/l, 음식물과 함께 복용 후 98.7±18.6nmol/l입니다. 동시에 약물의 흡수율은 변하지 않습니다.

흡수 속도의 작은 변화는 임상적 의미가 없는 것으로 여겨지므로, 레트로졸은 음식 섭취와 관계없이 복용할 수 있습니다.

유통 과정

레트로졸의 단백질 합성은 약 60%(대부분 알부민(55%)과 함께)입니다. 적혈구 내 물질 농도는 혈장 농도의 약 80%입니다.

14C로 표지된 레트로졸 2.5mg을 투여했을 때, 혈장 내 방사능의 약 82%는 변하지 않은 활성 성분에 기인합니다. 이로 인해 이 물질의 대사 요소의 전신 효과는 매우 약합니다.

이 약물은 조직 내에서 광범위하고 빠르게 분포됩니다. 정상 상태 농도에서 추정 분포 용적은 약 1.87±0.47 L/kg입니다.

대사 과정 및 배설.

레트로졸의 상당 부분은 비의약적 카르비놀 대사 요소를 형성하는 대사 과정에 관여합니다. 이것이 주요 제거 메커니즘입니다.

이 약물의 대사 청소율은 시간당 2.1L로 간내 순환(약 90L/시간)보다 낮습니다. 활성 물질이 대사 성분으로 전환되는 것은 헤모단백질 P450의 CYP3A4와 CYP2A6 동종효소의 도움을 통해 이루어집니다. 아직 규명되지 않은 소량의 다른 대사 요소가 생성되고, 또한 대변과 소변을 통해 변화되지 않은 물질이 배출되는 것은 레트로마라의 전체 배설에 거의 영향을 미치지 않습니다.

혈장에서 예상되는 최종 반감기는 약 2-4일입니다. 약물 2.5mg을 매일 투여하면 정상 상태 값이 0.5-1.5개월 동안 나타납니다(이는 유사한 분량을 한 번 투여했을 때 관찰된 수치보다 약 7배 높습니다). 이 경우 정상 상태 지표는 약물의 단일 분량을 투여한 후 관찰된 수치를 기반으로 계산하여 가정한 정상 상태 표시보다 1.5-2배 높습니다. 이를 통해 물질을 2.5mg 분량으로 매일 투여하면 약동학적 매개변수가 약간 비선형이 된다는 결론을 내릴 수 있습니다. 약물의 정상 상태 수치가 치료 중에 장기간 유지된다는 점을 감안할 때 레트로졸 축적이 발생하지 않을 것으로 추정할 수 있습니다.

선형성/비선형성 지표.

레트로졸의 약동학적 특성은 최대 10mg(0.01~30mg 범위 내)의 단일 경구 투여 후의 특성과 동일하며, 최대 1.0mg(0.1~5mg 범위 내)의 일일 투여 후의 특성과도 동일합니다.

30mg 단회 경구 투여 시 AUC가 소폭이지만 비례적으로 증가했습니다. 2.5mg과 5mg을 매일 투여했을 때 AUC가 각각 약 3.8배와 12배 증가했습니다(1.0mg을 매일 투여했을 때 2.5배와 5배 증가).

이를 통해 권장 일일 복용량인 2.5mg은 불균형을 확인할 수 있는 경계선 용량일 수 있다는 결론을 내릴 수 있습니다. 그러나 일일 복용량을 5mg으로 변경하면 불균형이 더욱 두드러집니다. 이러한 용량 불균형은 대사 배설 과정의 포화와 관련이 있을 가능성이 높습니다.

연구된 복용량 요법(매일 0.1~5.0mg 범위)을 사용한 경우 1~2개월 후에 평형 값이 관찰되었습니다.

투약 및 투여

이 약물은 매일 2.5mg씩 복용해야 합니다. 보조 요법(연장 요법 포함)의 경우, 치료 주기는 5년 또는 병변이 재발할 때까지 지속해야 합니다. 전이가 있는 환자의 경우, 질병 진행 증상이 현저하게 나타날 때까지 치료를 계속합니다. 보조 요법에서는 순차적 치료 요법(2년 동안 레트로졸 투여 후 3년 동안 타목시펜 사용으로 전환)을 사용하는 방법도 고려해야 합니다.

신보조요법에서는 종양 크기를 최적으로 줄이기 위해 4~8개월 동안 약물을 투여합니다. 치료 반응이 좋지 않으면 레트로마라를 중단하고 계획된 수술을 시행하거나 환자와 후속 치료 옵션을 논의해야 합니다.

신장/간 기능 장애가 있는 여성의 사용.

경증에서 중등도의 간 기능 장애나 신장 기능 장애(크레아티닌 클리어런스 값이 분당 10ml 이상)가 있는 개인의 경우 복용량을 변경할 필요가 없습니다.

CC 수치가 분당 10ml 미만이거나 심각한 간 기능 장애가 있는 환자에서 약물 사용 경험은 매우 제한적입니다. 이러한 환자의 경우 치료 중 상태를 면밀히 모니터링해야 합니다.

이 약은 음식 섭취와 관계없이 경구로 복용합니다. 이는 약물의 흡수 정도에 변화가 없기 때문입니다.

잊은 용량은 기억나는 즉시 복용해야 합니다. 단, 새로운 용량을 복용하기 직전(예: 2~3시간 전)에 복용했다면 이전 용량은 건너뛰고, 처방된 용법에 따라 새로운 용량을 복용해야 합니다. 2.5mg을 초과하는 1일 용량을 복용하는 경우, 총 노출 비례 기준을 초과하는 것으로 간주되므로 이중 용량 복용은 금지됩니다.

• 어린이를 위한 신청서

이 약물은 소아과에서 처방되지 않습니다. 이 연령대에서의 효과와 치료적 안전성에 대한 정보가 없기 때문입니다. 사용에 대한 정보가 매우 제한적이어서 용량을 선택할 수 없습니다.

임신 레트로마라 중 사용

폐경전기 또는 임신 가능 연령의 환자.

레트로졸은 폐경 후 여성으로 확실하게 진단받은 여성에게만 사용해야 합니다. 임신 중 레트로졸을 사용했을 때 신생아에게 자연유산이나 선천적 기형이 보고된 바 있습니다.

레트로졸로 인해 난소 기능이 재활성화된다는 정보를 감안할 때, 치료를 시작할 당시 이미 폐경이 진행된 환자의 경우에도 의사는 필요한 경우 환자에게 안정적인 피임법을 조언해야 합니다.

임신.

선천적 기형(외부 생식기 모양이 중간 형태이거나 입술이 융합된 형태)이 나타나는 개별적인 상황을 보여주는 이 약물의 사용 경험을 고려할 때, 임신 중 이 약물을 투여할 경우 선천적 장애를 유발할 수 있다고 말할 수 있습니다. 동물 실험에서 생식 독성이 입증되었습니다. 따라서 이 약물은 임산부에게 처방되지 않습니다.

모유수유 기간.

레트로졸과 그 대사 성분이 모유로 분비될 수 있는지에 대한 정보는 없으므로, 아이에게 위험을 배제할 수 없습니다. 따라서 레트로마는 모유 수유 중에는 사용하지 않습니다.

금기 사항

주요 금기사항:

• 약물의 활성 성분이나 다른 성분에 대한 심각한 민감성
• 폐경 전 기간에 해당하는 내분비 상태
• 출산 가능 연령의 환자.

부작용 레트로마라

부작용은 다음과 같습니다.

• 침입 및 감염: 요로 병변;
• 종양, 악성 또는 양성, 그리고 알려지지 않은 유형(폴립 및 낭종 포함): 종양 부위의 통증1;
• 혈액 및 림프 기능 문제: 백혈구 감소증
• 면역 장애: 아나필락시 반응
• 영양 체계 및 대사 과정의 장애: 식욕 부진, 고콜레스테롤혈증 및 식욕 증가
• 정신 건강 문제: 불안(긴장감 포함), 우울증 및 과민함
• NS와 관련된 증상: 졸음, 뇌졸중, 두통, 기억 상실 및 미각 장애, 현기증, 불면증, 감각 이상(감각 이상을 동반한 저감각 포함), 손목 터널 증후군.
• 시각 장애: 눈 주위 자극, 백내장 및 시야 흐림
• 심장 질환: 빈맥, 심계항진1 및 심근 허혈(협심증 악화 또는 발병, 허혈 및 심근경색, 수술이 필요한 협심증 포함)의 경우
• 혈관계 병변: 폐색전증, 뜨거운 섬광, 혈전성 정맥염(심부 및 표층 정맥에도 영향을 미침), 혈압 상승, 뇌혈관 경색 및 동맥 혈전증
• 흉부, 호흡기 및 종격동의 문제: 기침이나 호흡곤란
• 위장관 기능 장애: 복부 통증, 구강건조증, 메스꺼움, 변비, 구내염1, 구토, 설사 및 소화불량1
• 간담관 기능 장애: 간염 및 간 효소 수치 증가
• 피하 조직 및 표피 병변: 가려움증, 탈모증, TEN, 과다발한증, 두드러기, 표피 건조증, 발진(반점성 丘疹성, 홍반성, 수포성 및 건선성 발진 포함), 퀸케 부종 및 다형 홍반
• 결합 조직 및 근골격 구조의 기능 문제: 골다공증, 근육통, 관절염 또는 관절통, 뼈 골절 또는 뼈 부위 통증1 및 협착성 인대염;
• 신장 및 요로 기능 장애: 배뇨 빈도 증가
• 유방선과 생식 활동과 관련된 증상: 질 분비물이나 출혈, 질 건조증, 유방선 통증 등
• 전신적 장애: 말초 또는 전신 부종, 갈증, 피로 증가(불쾌감과 무기력증 포함), 점막의 건조함 및 체온 상승
• 검사 결과: 체중 증가 또는 감소.

1전이성 병변 치료의 경우에만 해당됩니다.

과다 복용

레트로마라 중독 발생에 대한 분리된 자료가 있습니다.

과다 복용에 대한 특별한 치료법은 없습니다. 증상에 따른 조치와 보조적 조치가 취해집니다.

다른 약과의 상호 작용

이 약물의 대사는 CYP2A6와 CYP3A4에 의해 부분적으로 매개됩니다. 따라서 레트로졸의 총 배설은 상기 효소에 영향을 미치는 약물의 영향을 받을 수 있습니다. 레트로졸의 대사는 CYP3A4에 대한 친화도가 낮은 것으로 보이는데, 이는 이 효소가 전형적인 임상 양상에서 정상 상태의 혈장에서 관찰되는 레트로졸 농도보다 150배 높은 농도에서도 포화되지 않기 때문입니다.

타목시펜을 비롯한 다른 항에스트로겐성 물질이나 에스트로겐 함유 약물은 레트로졸의 치료 효과를 중화시킬 수 있습니다. 동시에, 레트로졸을 타목시펜과 병용 투여할 경우 레트로졸의 혈장 지수가 현저히 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 레트로졸을 타목시펜, 에스트로겐 또는 기타 에스트로겐 길항제와 함께 사용하는 것은 피해야 합니다.

혈청 레트로졸 수치를 증가시킬 수 있는 약물.

CYP3A4와 CYP2A6의 작용을 저해하는 약물은 레트로졸의 대사를 약화시켜 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다. 해당 효소를 강력하게 저해하는 약물(CYP3A4를 강력하게 저해하는 물질로는 이트라코나졸, 리토나비르, 케토코나졸, 텔리스로마이신, 보리코나졸, 클라리스로마이신이 있으며, CYP2A6에 작용하는 물질로는 메톡살렌이 있습니다)과 병용 투여하면 레트로마의 노출이 증가할 수 있습니다. 따라서 이러한 약물을 사용하는 여성은 각별히 주의해야 합니다.

혈청 레트로졸 수치를 감소시킬 수 있는 약물.

CYP3A4의 작용을 유도하는 물질은 약물의 대사 과정을 촉진하여 레트로졸의 혈장 농도를 감소시킬 수 있습니다. CYP3A4 작용을 자극하는 약물(카르바마제핀과 페니토인, 페노바르비탈, 세인트존스워트 등)과 병용 투여하면 레트로졸의 노출이 감소할 수 있습니다. 따라서 CYP3A4 성분의 강력한 유도제를 사용하는 환자는 레트로마라와 병용 투여 시 매우 주의해야 합니다. 어떤 약물이 CYP2A6 활성을 유도하는지에 대한 자료는 없습니다.

타목시펜(하루 한 번 20mg)과 함께 이 약물 2.5mg을 사용한 결과, 혈장 레트로졸 수치가 평균 38% 감소했습니다.

유방암 2차 치료제 임상시험의 임상 자료에 따르면, 레트로졸을 타목시펜 투여 직후에 사용했을 때 약물 효과와 부작용 발생률이 증가하지 않았습니다. 이러한 상호작용의 기전은 아직 규명되지 않았습니다.

레트로졸 노출로 인해 전신 및 혈청 수치가 변경될 수 있는 물질입니다.

시험관 내에서 이 약물은 헤모단백 P 450 동종효소(CYP2A6 구성 요소)와 CYP2C19(중등도)를 억제하지만, 이러한 반응의 임상적 유의성은 알려져 있지 않습니다. CYP2C19 활성에 따라 배설이 결정되는 약물(클로피도그렐 및 페니토인 포함)과 병용할 때는 매우 신중하게 고려해야 하며, 이러한 약물들은 약물 선택 범위가 좁습니다.

저장 조건

레트로마라는 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. 온도는 25°C 이내입니다.

유통 기한

레트로마라는 치료용 물질의 판매일로부터 4년 동안 사용할 수 있습니다.

유사체

이 약물의 유사체로는 Letero, Araletom이 함유된 Femara, Lesroy가 함유된 Letrozole, Etrusil이 함유된 Letrotera, Letoraip이 있습니다.