심장을 위한 mRNA 의학: 심장마비 후 혈관 성장부터 게놈 편집까지

Theranostics 에 게재된 한 리뷰에서 중국 및 해외 심장학자들은 심장학 분야에서 변형 mRNA 치료법의 현재 성과와 전망을 요약했습니다. mRNA 플랫폼은 유전체 통합 위험 없이 원하는 조직에서 표적 단백질을 빠르게 생산할 수 있도록 하여 심근 재생, 콜레스테롤 저하, 섬유증 퇴치, 심지어 유전체 편집에도 이상적인 도구입니다.

1. 심장마비 후 회복

• mRNA-VEGF-A: 혈관 내피 성장 인자 A를 암호화하는 LNP 패키지 mRNA를 쥐와 돼지의 경색 부위에 직접 투여한 결과, 7~14일 이내에 상당한 혈관신생(새로운 모세혈관의 성장)이 유도되고 심근 관류가 개선되었습니다.
• 경색 부위 질량 감소: 흉터 주변의 심근세포는 세포 사멸이 감소하고 증식이 증가하여 대조군에 비해 경색 부위가 30~40% 감소했습니다.

2. 죽상경화증 및 고콜레스테롤혈증 퇴치

• mRNA-PCSK9 억제제: PCSK9에 대한 소형 항체 또는 단일 사슬 항체 단편을 생성하는 LNP 전달 mRNA를 사용하면 전임상 모델에서 혈장 PCSK9가 >85% 감소하고 LDL 콜레스테롤이 60~70% 감소합니다.
• 단일클론 항체에 비해 다음과 같은 장점이 있습니다. mRNA 제제를 단 한 번 투여하면 효과가 4주 이상 지속되고 2~4주마다 값비싼 주사를 맞을 필요가 없습니다.

3. 심부전의 치료 및 예방

• 항섬유화 mRNA: 심근경색 마우스 모델에서 LNP-mRNA-FAP(섬유아세포 활성 단백질)는 심장 섬유아세포 활성화를 억제하여 흉터 조직 형성을 늦추었습니다.
• mRNA-microRNA(miR-499): miR-499를 암호화하는 mRNA는 심근세포의 세포사멸을 감소시키고 산화적 인산화 경로를 활성화시켜 심장 수축성과 동물 생존율을 크게 향상시켰습니다.

4. 장기 교정을 위한 게놈 편집

• VERVE-101: LNP가 포함된 CRISPR/Cas 염기(아데닌 편집자)로, 간에서 PCSK9 유전자를 억제합니다. 전임상 영장류에서 단 한 번의 주입으로 PCSK9 유전자 편집이 90% 이상, LDL 콜레스테롤이 70% 감소했으며, 그 효과는 최소 6개월 이상 지속되었습니다.
• 안전성: 유의미한 오프타겟 돌연변이나 전신 독성 반응은 관찰되지 않았으며, 이는 염기 편집 mRNA 공식의 정확도가 더 높다는 것을 나타냅니다.

기술적 세부 사항

• mRNA 최적화: 의사우리딘과 아세틸-5-메틸시티딘을 사용하면 안정성이 증가하고 면역원성은 감소합니다. 5'-캡과 UTR을 조정하면 번역이 향상됩니다.
• 운반체: 이온성 지질, 인지질 및 PEG 지질의 비율이 최적이 된 지질 나노입자는 심근세포 또는 간에 높은 전달 효율을 제공합니다.
• 발현의 복용량과 시기 조절: mRNA 약물은 48~72시간 동안 발현이 "폭발적으로" 나타난 후 단백질 수치가 빠르게 떨어져 세포의 장기적인 변화 위험을 줄입니다.

저자의 의견

이 논문의 수석 저자인 판리 펭 박사는 "mRNA 치료는 혈관 재개통부터 유전자 편집까지 심장학에서 완전히 새로운 수준의 정밀성과 유연성을 제공합니다."라고 말했습니다.

공동 저자인 윤 장 교수는 "가장 큰 과제는 반복 투여량의 지속 가능하고 안전한 제공을 보장하는 것과 GMP 기준에 맞춰 생산 규모를 확대하는 것입니다."라고 덧붙였습니다.

임상 번역에 대한 전망

• 임상 시험: mRNA-VEGF-A에 대한 내화성 심부전 치료제와 LNP-mRNA-PCSK9에 대한 고콜레스테롤혈증 치료제에 대한 1/2상 임상 시험이 이미 계획되어 있습니다.
• 복합 전략: mRNA 치료를 기존의 소분자 약물이나 줄기세포와 결합하여 시너지 효과를 낼 수 있는 가능성이 있습니다.
• 개인맞춤의학: mRNA 코딩 시퀀스를 환자 개개인의 유전적 특성에 맞춰 신속하게 조정합니다.

MRNA 플랫폼은 심장학에서 보편적인 "구축자"가 될 것을 약속하며, 혈관신생에서 조절된 유전체 편집에 이르기까지 광범위한 심혈관 질환을 해결하는 데 동일한 기본 기술을 사용할 수 있게 해줄 것입니다.