새로운 돌연변이가 아니라, 기존 돌연변이를 강화하는 것: 외인성 발암 물질이 암을 가속화하는 방식

미네소타 대학과 미국 국립암연구소(NCI)의 과학자들은 Cell Reports 에 일반적인 발암 물질에 노출되면 고유한 돌연변이 특징이 생성되지 않고 연령 관련 탈아미노화 및 APOBEC 활동과 같은 기존의 내인성 돌연변이 축적 과정이 강화된다는 포괄적인 분석을 발표했습니다.

왜 이것이 중요한가요?

지금까지 각 발암 물질은 DNA에 고유한 돌연변이 "지문"을 남겨 종양 발생에 미치는 영향을 추적할 수 있다고 믿어져 왔습니다. 하지만 이번 연구는 다른 관점을 제시합니다. 많은 환경 오염 물질과 화학 물질은 새로운 "지문"을 생성하는 대신, 인간 세포에서 이미 작동 중인 기전의 메커니즘을 가속화할 뿐입니다.

데이터 및 방법론

• 샘플: 문서화된 외인성 노출이 있는 환자의 폐, 간 및 피부 종양 1,200개 이상:
  • 흡연(벤조피렌 및 기타 PAH)
  • 플라스틱(포스겐)과의 직업적 접촉
  • 높은 수준의 대기 오염(PM2.5 입자)
• 시퀀싱: 저주파 체세포 돌연변이의 신뢰성 있는 탐지를 위한 심층 엑솜 시퀀싱(>200배).
• 시그니처 분석: 60개의 정식 COSMIC 시그니처(SBS1–SBS60)를 고려한 돌연변이 스펙트럼의 디컨볼루션, 복제 스트레스 및 산화적 손상 활동의 평가.

주요 결과

1. 외인성 물질에 의한 새로운 특징은 없었다. 벤조피렌, 포스겐, 미세먼지 모두 독특한 돌연변이 양상의 출현과 관련이 없었다.

2. 배경 프로세스의 향상. 그 대신, 모든 그룹에서 세 가지 내인성 시그니처의 기여도가 최대 2배 증가한 것으로 나타났습니다.

   • SBS1은 나이가 들면서 축적되는 5-메틸시토신에서 티민으로의 자발적인 탈아미노화 반응입니다.

   • SBS5는 알려지지 않은 생화학적 메커니즘을 지닌 노화의 시계적 신호입니다.

   • APOBEC(SBS2/SBS13) - APOBEC 효소군에 의한 시토신 편집.

3. 용량-반응: 더 길고 강렬한 노출(20년 이상 흡연 또는 플라스틱 제조 공장에서 수년간 근무)을 겪은 환자의 경우 이러한 특징의 기여도가 선형적으로 증가했습니다(상관 계수 r = 0.68, p < 0.001).

4. 면역적 맥락: APOBEC 활동의 증가는 더욱 새로운 신항원의 출현과 세포독성 CD8⁺ T 세포의 침투 증가와 관련이 있으며, 이로 인해 종양이 면역 치료에 더 민감해질 수 있습니다.

결과 해석

"저희 연구는 패러다임을 바꾸는 것입니다. 발암 물질은 외인성 돌연변이를 유발하는 것이 아니라 세포 내 기존 돌연변이 '메커니즘'을 가속화함으로써 작용합니다."라고 맨디 스미스 박사(NCI)는 설명합니다. 그녀에 따르면, 이는 예방과 치료에 새로운 가능성을 열어줍니다. 우리는 직접적인 DNA 손상 부하를 줄이는 것뿐만 아니라 노화 및 스트레스와 관련된 배경 돌연변이 과정을 늦추기 위해 노력해야 합니다.

임상 및 역학적 소견

• 예방. 배경 돌연변이의 증가는 특정 인자에 대한 보호뿐만 아니라 전반적인 세포 스트레스를 줄이는 것 또한 중요하다는 것을 의미합니다. 항산화 요법, 생활 습관 교정, 만성 염증 최소화 등이 그 예입니다.
• 노출 바이오마커: SBS1/SBS5/APOBEC 기여 수준은 전반적인 "돌연변이 부하"와 독소 노출 이력을 추정하는 데 사용할 수 있습니다.
• 치료 목표: APOBEC 억제제 또는 DNA 메틸화를 안정화하는 약물은 돌연변이 축적을 늦추고 면역 치료의 효과를 높일 수 있습니다.

추가 연구의 전망

• 시험관 내 생성: 다양한 발암 물질이 APOBEC 유전자 발현과 세포 탈수소효소 활동을 어떻게 조절하는지 연구합니다.
• 임상 코호트: 대기 오염, 식단 및 흡연력 수준이 다른 인구에서 돌연변이 가속기의 검증.
• 복합적 개입: 노출 감소, 항산화 보호 및 활성 돌연변이 특징의 조절을 결합한 전략 개발.

논의에서 저자는 다음과 같은 핵심 사항을 강조했습니다.

• 돌연변이 지문 재고
  "우리의 데이터는 발암 물질이 외인성 요인으로부터 '새로운' 돌연변이 특징을 발견하는 것이 아니라, 본질적으로 이미 존재하는 돌연변이 축적의 배경 과정을 가속화한다는 것을 보여줍니다."라고 맨디 스미스 박사(NCI)는 말합니다.

• 예방 및 치료에 미치는 영향
  "이는 독소 노출을 줄이는 것 외에도 항산화 보호 또는 APOBEC 억제제와 같이 내인성 돌연변이 메커니즘을 늦추는 접근법을 개발해야 한다는 것을 의미합니다."라고 공동 저자인 존 에드워즈 교수(미네소타 대학교)가 덧붙였습니다.

• 면역학적 관점
  NCI의 Sarah Lee 박사는 "APOBEC 활동이 증가하면 새로운 신항원이 출현하고 CD8⁺ T 세포의 침윤이 증가하는데, 이로 인해 이러한 종양이 면역 치료에 더 민감해질 수 있습니다."라고 말했습니다.

이 연구는 시퀀싱 및 돌연변이 시그니처 분석 방법이 유전적 유전학뿐만 아니라 내인성 돌연변이 과정의 가속화에 대한 환경적 영향을 이해하는 데 강력한 도구가 되고 있으며, 암과의 싸움에서 새로운 방향을 열어준다는 것을 보여줍니다.