새로운 분자 기술은 종양을 표적으로 삼고 치료하기 어려운 두 가지 종양 유전자를 '침묵'시킵니다.

노스캐롤라이나 대학교 라인버거 종합암센터 연구진은 표적이 매우 까다로운 두 가지 암 유전자인 KRAS와 MYC를 동시에 억제하고, 이 유전자를 발현하는 종양에 약물을 직접 전달할 수 있는 "투인원(two-in-one)" 분자를 개발했습니다. 이 기술은 역사적으로 치료가 어려웠던 암 치료에 특히 유망합니다.

이 새로운 기술은 돌연변이된 KRAS와 과발현된 MYC를 공동 침묵시키는 놀라운 능력을 입증한 역 RNA 간섭(RNAi) 분자의 독특한 구성을 사용합니다. RNA 간섭은 작은 간섭 RNA(siRNA)가 돌연변이 유전자를 선택적으로 비활성화하거나 "침묵시키는" 세포 과정입니다. 공동 침묵은 개별 siRNA를 사용했을 때보다 암세포 생존력 억제 효과가 최대 40배 향상되었습니다.

실험실 결과는 Journal of Clinical Investigation 에 게재되었습니다.

"두 개의 종양 유전자를 동시에 표적으로 삼는 것은 암의 두 아킬레스건을 동시에 공격하는 것과 같으며, 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다."라고 이 논문의 교신저자이자 UNC 의과대학 의학과 교수인 채드 W. 페콧(Chad W. Pecot) 박사는 말했습니다. "저희의 역분자는 암에서 KRAS와 MYC의 이중 억제에 대한 개념 증명을 보여주며, 이 두 유전자뿐만 아니라 원하는 두 유전자를 공동 표적으로 삼는 혁신적인 분자 전략으로, 매우 유망합니다."

돌연변이된 KRAS와 MYC는 염증 자극, 암세포 생존 경로 활성화, 세포 사멸 억제를 포함한 다양한 메커니즘을 통해 공격적인 종양 진행을 공동으로 촉진하고 유지할 수 있습니다.

KRAS 돌연변이는 모든 인간 악성 종양의 약 25%에서 발견되며, 가장 흔한 암 중 일부에서 흔하게 나타납니다. MYC 또한 주요 종양유전자로 여겨지며, 약 50~70%의 암에서 기능 장애를 보입니다. 여러 연구에 따르면 MYC의 불활성화가 종양 진행을 유의미하게 억제하는 것으로 나타나 매우 매력적인 치료 표적으로 주목받고 있습니다.

"MYC는 KRAS만큼 중요한 것으로 보이지만, MYC를 표적으로 삼는 성공적인 약물은 아직 없습니다."라고 UNC RNA Discovery Center 소장이자 Lineberger Cancer Therapy Program 공동 책임자인 Pecot은 말했습니다. "저희 연구는 두 유전자를 동시에 표적으로 삼는 것의 치료적 의미를 심층적으로 규명한 최초의 연구 중 하나입니다. 또한 KRAS와 MYC를 모두 억제할 수 있는 최초의 '2-in-1' 분자를 개발했습니다."

대부분의 암은 생존을 위해 여러 유전자 돌연변이, 즉 유전자 발현 조절 인자에 의존하기 때문에, 이 기술은 두 가지 핵심 유전자를 동시에 표적으로 삼는 데 특히 유용합니다. MYC와 KRAS처럼 두 가지 표적 모두 암세포의 생존 능력에 필수적이지만, 기존에는 약물로 표적하기 어려웠던 경우, 특히 이 기술은 큰 잠재력을 발휘합니다. 페콧은 이 독특한 설계 덕분에 이미 세 가지 표적을 동시에 억제하는 방안을 검토할 수 있다고 언급했습니다. "가능성은 무궁무진합니다."라고 그는 말합니다.

이번 발견은 Pecot 연구실에서 6월 Cancer Cell에 발표한 관련 연구 결과를 바탕으로 합니다. 이 연구에서는 KRAS G12V로 알려진 특정 KRAS 변이를 표적으로 삼는 약물의 기전을 설명했습니다. 이제 Pecot과 그의 동료들은 암에서 발견되는 모든 KRAS 돌연변이를 억제할 수 있는 RNAi 분자를 개발했습니다.

이 광범위한 접근법은 KRAS G12V를 표적으로 삼는 기존 방법보다 특이성은 떨어지지만, 폐암, 대장암, 췌장암에서 가장 흔히 발견되는 KRAS 돌연변이를 가진 환자를 포함하여 훨씬 더 많은 환자군을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 미국 암 학회에 따르면, 이러한 암종은 올해 미국에서 약 50만 건의 신규 발병 사례를 초래할 것으로 예상됩니다.

페콧은 "전반적으로 이는 UNC에서 RNA Discovery Center를 통해 개발 중인 RNA 치료제의 또 다른 훌륭한 사례입니다."라고 말했습니다. "이러한 발전은 KRAS 관련 암 환자들에게 진정한 희망을 가져다줄 수 있을 것입니다."