PSAT1 유전자 치료: 급성 심근경색 후 심근 재생의 획기적인 진전

일본 RIKEN, 교토 대학, 스탠포드 대학의 과학자들은 Theranostics 에서 강력한 심장 재생 프로토콜을 공개했습니다. 즉, PSAT1 변형 RNA(modRNA) 또는 Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) 유전자가 포함된 AAV 벡터를 심장의 경색 부위에 한 번 전달하면 내인성 세린 합성이 활성화되어 심근세포 증식, 신생 혈관 형성 및 좌심실 기능의 상당한 개선이 나타납니다.

왜 PSAT1인가요?

경색 후, 성인 심근세포는 분열 능력을 거의 완전히 상실하고, 흉터 부위는 결합 조직으로 채워져 펌프 기능이 저하됩니다. PSAT1은 해당분해 중간체인 3-포스포글리세르산으로부터 세린 합성 경로(SSP)의 첫 번째 속도 제한 단계를 촉매합니다. 세린은 일탄소 대사, 뉴클레오타이드 합성, 그리고 글루타티온을 매개로 한 산화 스트레스 방어에 중요한 기질입니다.

전임상 마우스 모델

1. 경색 유도: C57BL/6 마우스의 좌전하행관상동맥(LAD) 폐쇄.

2. 치료의 전달: 경색 주변 부위에 단일 투여

   • PSAT1-modRNA(빠르게 붕괴, 게놈 통합 없음)

   • AAV9-PSAT1(장기 발현)

3. 발현 검증: 피크 PSAT1 수치는 웨스턴 블롯과 면역 형광법을 통해 24~48시간(modRNA) 또는 7~14일(AAV9)에 관찰되었습니다.

4. 4-6주 후 결과:

   • 심근세포 증식: Ki67⁺/cTnT⁺ 세포는 흉터 경계 구역에서 2.5배 증가했습니다(p<0.001).

   • LV 기능: 좌심실 구출 분율(EF)이 35%에서 50–52%(대조군 – 38%)로 증가했습니다.

   • 흉터 크기: 결합 조직 면적이 40% 감소했습니다(Masson's trichrome, p<0.001).

   • 새로운 혈관형성: 치료 부위의 CD31⁺ 모세혈관 밀도가 60% 증가했습니다.

돼지 모델에서의 확인

1. 미니 돼지 모델: 유카탄 미니 돼지의 급성 LAD 폐색.
2. AAV9-PSAT1: 재혈관화 중 심근에 단일 복용량을 전달합니다(스텐트 시술과 유사).
3. 8주 후 결과:

• EF는 12% 증가했습니다(30%에서 42%로).
• 흉터가 25% 감소했습니다.
• 안전성: 부정맥, 표적 외 염증 또는 벡터에 대한 면역 반응이 감지되지 않았습니다.

기계 부품

• 대사체학은 다음을 보여주었습니다.

  • 심근세포의 세린과 글루타치온이 45% 증가했습니다.

  • ROS를 35% 감소시켜 세포를 세포사멸로부터 보호합니다.

• 경계 구역 scRNA-seq:

  • Ccnd1, Mki67, Aurkb(증식 마커)의 발현 증가.

  • Vegfa, Angpt2(혈관신생)의 활성화.

• 심근세포에서 PSAT1을 CRISPR로 녹아웃시킨 결과 모든 치료 효과가 없어져 특이성이 확인되었습니다.

저자의 진술

"PSAT1은 심근세포 분열의 문을 열어 심장마비 후 손상된 심장 기능을 회복시킵니다."라고 츠지 마사히로 박사는 말합니다.
스탠퍼드 대학교의 리 첸 교수는 "돼지 모델은 임상적 적용 가능성을 보여줍니다. AAV9-PSAT1은 재관류술과 동시에 투여해도 시술의 복잡성을 크게 증가시키지 않습니다."라고 덧붙였습니다.

임상 번역에 대한 전망

1. 1단계: 재혈관화 후 첫 24~72시간 동안 급성 STEMI 환자를 대상으로 PSAT1-modRNA의 안전성 및 복용량 평가.
2. 2/3상: EF 개선, 흉터 감소 및 재입원을 위한 대조군과 AAV9-PSAT1 비교.
3. 반응 바이오마커: 혈장 세린/글루타치온 수치, 경색 부위 부피의 CM-MRI, 생검에서의 세포사멸 마커.

결론

본 연구는 심장 재생에 대한 새로운 유전자 대사 접근법을 보여줍니다. PSAT1을 통한 세린 합성의 일시적인 활성화는 성인 심근세포가 세포 주기에 재진입하고, 모세혈관 네트워크를 확장하며, 심근경색 후 기능을 회복할 수 있도록 합니다. PSAT1을 표적으로 하는 유전자 및 modRNA 치료법은 흉터 형성을 줄이고 심부전 위험을 감소시킴으로써 급성 심근경색 치료의 패러다임을 바꿀 것으로 기대됩니다.