난자의 미토콘드리아 돌연변이는 나이가 들어도 축적되지 않는다

인간 조직에서 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이의 수는 나이가 들면서 증가한다는 것은 오랫동안 알려져 왔습니다. 그렇다면 mtDNA를 다음 세대로 전달하는 핵심 세포인 난모세포에서는 어떤 일이 일어날까요? Science Advances 에 게재된 새로운 연구에 따르면, 인간의 난모세포에서는 연령과 관련된 mtDNA 돌연변이 증가가 나타나지 않는 반면, 혈액과 타액에서는 돌연변이가 증가합니다. 더욱이, 난모세포는 대립유전자 빈도에 기반한 정화 선택의 증거를 보여주는데, 이는 잠재적으로 유해한 변화를 "제거"합니다.

연구 방법

과학자들은 개별 난모세포의 mtDNA를 시퀀싱했습니다. 20세에서 42세 사이의 여성 22명에게서 채취한 난자 80개를 분석하고, 그 결과를 동일 참가자의 혈액 및 타액에서 채취한 mtDNA와 비교했습니다. 연구진은 이형성(mtDNA 돌연변이 사본 비율)과 유전체 전체의 돌연변이 분포를 평가하여 선택의 징후, 즉 기능적으로 중요한 영역에서 고빈도 돌연변이의 결핍을 파악했습니다.

주요 결과

• 난모세포에서는 연령에 따른 경향성이 나타나지 않았습니다. 혈액과 타액에서는 mtDNA 돌연변이율이 연령에 따라 약 3분의 1 정도 증가하는 반면, 인간 난모세포에서는 돌연변이율 증가가 관찰되지 않았습니다.
• 대립유전자 빈도 선택. 난모세포에서 기능적으로 중요한 mtDNA 영역에서 발생하는 고빈도 돌연변이는 우연으로 예상되는 것보다 덜 흔합니다. 저빈도 돌연변이는 더 고르게 분포되어 있는데, 이는 정화 선택이 작용하고 있음을 나타냅니다.
• 체세포 조직과 대조해 보면, 같은 여성의 혈액/타액에서 돌연변이는 나이가 들면서 증가합니다. 이는 생식 세포 계통이 체세포와 달리 품질 관리 메커니즘에 의해 보호된다는 것을 강조합니다.

해석 및 임상적 결론

이 연구는 인간 여성 생식세포 계열에 위험한 미토콘드리아 변이의 축적을 막는 생물학적 장벽이 존재한다는 가설을 뒷받침합니다. 이는 병목 현상, 선택적 미토콘드리아 도태, 그리고/또는 난모세포의 세포적 선택이 복합적으로 작용하여 발생할 가능성이 높습니다. 실질적으로 이는 산모 연령이 늦어진다고 해서 난자의 mtDNA 돌연변이가 눈사태처럼 급증하는 것은 아니라는 것을 의미합니다. 이는 염색체 이수성 등과 관련된 연령 관련 위험을 완전히 없애지는 못하지만, 미토콘드리아 돌연변이에 대한 우려를 줄이는 데 기여합니다.

저자의 의견

• 핵심 메시지: 혈액이나 타액과 달리 여성의 난모세포에는 mtDNA 돌연변이가 나이가 들어도 축적되지 않습니다. 저자들은 "인간 난모세포의 mtDNA는 연령 관련 돌연변이 축적으로부터 보호된다"고 강조합니다. 이는 사람들이 "아이를 갖는 것을 점점 더 미루고 있는" 상황에서 특히 중요합니다.
• 정확히 어떻게 "보호"되는 걸까요? 난모세포에서 고빈도(≥1%) 변이는 코딩 영역에서 현저히 낮은 반면, 저빈도 변이는 더 고르게 분포합니다. 저자들은 이를 잠재적으로 유해한 돌연변이를 제거하는 빈도 의존적 정화 선택으로 해석합니다.
• 실제적 의미: 모니터링을 통해 산모의 나이가 많아질수록 미토콘드리아 돌연변이가 아이에게 유전될 위험이 커진다는 우려를 줄일 수 있습니다(이는 염색체 이상 등 연령과 관련된 다른 위험을 무효화하는 것은 아닙니다). 또한 생식 상담에도 활용할 수 있습니다.
• 저자들이 지적한 한계점: 이 연구는 20~42세 여성 22명의 단일 난자 80개를 포함했습니다. 표본과 연령 범위가 제한되어 있으며, 연구 확장과 독립적 검증이 필요합니다.
• 이전 데이터와의 맥락: 저자는 영장류 모델과의 일관성에 주목했습니다. 원숭이의 경우, 난모세포 돌연변이의 증가는 약 9세까지만 관찰되었고 그 이후로는 증가하지 않았습니다. 이는 공통적인 생식 세포 방어 메커니즘을 나타냅니다.

저자들은 특히 난모세포에서 "돌연변이는 연령에 따라 증가하지 않는다"는 점, 그리고 신체가 잠재적으로 유해한 변이체의 고정을 적극적으로 방지한다는 점을 강조합니다. 이는 생식세포를 보호하기 위해 진화적으로 발달된 메커니즘의 존재를 뒷받침하는 또 다른 주장입니다. 또한, 체세포 조직(혈액, 타액)에서는 돌연변이 부하가 연령에 따라 증가하는 반면, 난자에서는 그렇지 않다는 대조적인 점에 주목합니다. 이는 임신 후기의 위험과 미토콘드리아 질환의 유전성을 이해하는 데 중요합니다.