GLP-1을 표적으로 하는 NMDA 수용체 억제를 통한 비만 치료

최근 Nature 저널 에 발표된 연구에 따르면, 연구진은 새로운 이중 약물인 MK-801을 개발했습니다. 이 약물은 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 길항제와 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 길항제를 결합하여 대사 질환 마우스 모델에서 비만, 고혈당증, 이상지질혈증을 성공적으로 치료합니다.

NMDA 수용체는 체중 항상성에 영향을 미치는 중요한 뇌 이온 채널입니다. 비만은 NMDA 수용체를 통해 매개되는 글루탐산성 신경전달 및 시냅스 가소성과 관련이 있습니다.

쥐의 뇌간에서 NMDA 수용체 기능을 억제하면 단기적으로 음식 섭취량이 증가하지만, 시상하부 에서 이 수용체를 길항하면 음식 섭취량과 체중이 감소합니다.

MK-801 및 메만틴과 같은 NMDA 수용체 억제제는 쥐의 체중 감소를 유발하고, 설치류와 영장류의 맛있는 음식 섭취를 감소시킵니다. 이러한 길항제는 또한 인간의 폭식을 억제합니다.

이 리뷰에서 연구진은 비만 치료를 위해 소분자 길항제와 펩타이드 작용제를 결합한 새로운 화합물 MK-801을 개발했습니다.

MK-801은 G 단백질 결합 수용체를 표적으로 하는 소분자 이온성 수용체 조절제를 전달합니다. NMDA 수용체의 비특이적 차단과 관련된 문제를 피하기 위해 연구팀은 NMDA 수용체 억제제 MK-801과 GLP-1 유사체를 포함하는 펩타이드 기반 약물 조합을 개발했습니다.

그들은 환원 가능한 이황화물 결합을 사용하여 산화환원 반응에 민감한 메커니즘을 설계하여 MK-801의 세포 내 방출을 보장하고, 이를 통해 총괄적인 세포 GLP-1 작용제 및 NMDA 길항제 활동을 가능하게 했습니다.

연구진은 이황화물 연결체를 생성한 후 펩타이드를 절단하고 정제하여 MK-801을 개발하고, 이 화합물의 연장 전달 능력을 평가했습니다. 아민을 함유하는 약물과 반응시킨 후 이황화물 연결체를 기능화했습니다.

역상 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)와 생물발광 공명 에너지 전달(BRET) 분석을 사용하여 시험관 내에서 평가했습니다.

펩타이드 YY(PYY), 포도당-인슐린자극호르몬 펩타이드(GIP), 그리고 GIP/GLP-1 보조작용제를 포함한 다양한 펩타이드 유사체를 포함하는 접합체도 개발되었습니다. 이러한 접합체는 체중 감량 효과를 향상시킬 수 있습니다.

연구진은 db/db 당뇨병 마우스 모델과 양성 수컷 스프라그-돌리(SD) 쥐에서 MK-801의 포도당 대사 특성을 조사했습니다. MK-801-GLP-1의 부작용, 특히 고체온증과 과운동에 미치는 영향을 분석했습니다.

그들은 DIO C57BL/6J 마우스를 사용하여 대사 표현형 및 간접 열량 측정 연구를 수행했습니다. 용량 결정 후, MK-801-GLP-1과 MK-801 치료 및 부형제를 비교하여 생체 내 대사 효과를 평가했습니다.

연구팀은 MK-801-GLP-1이 체중과 지방량을 정상화하여 에너지 균형을 관리하는 효능이 동일 연령의 대조군과 비교했을 때 우수하다는 것을 확인했습니다.

연구진은 접합체가 뇌간과 중변연계 보상 체계에 미치는 영향을 확인하기 위해 비교 전사체 연구를 수행했습니다. 두 치료법 간 체중 감소율의 유의미한 차이는 전사 조절 변화의 해석을 복잡하게 만들 수 있습니다.

MK-801을 매일 피하 주사한 결과, 용량 의존적으로 음식 섭취량과 체중이 감소했습니다. 반면, 만성 치료는 고체온과 과운동을 증가시켜 비만 관리에 적합하지 않았습니다.

대사 질환과 비만의 다양한 설치류 모델에서 MK-801-GLP-1 조합으로 치료한 결과 비만, 당뇨병, 이상지질혈증이 현저히 교정되었습니다.

시냅스 가소성 및 글루타메르트 전달과 관련된 시상하부 세포의 프로테오믹스 및 전사체 반응의 유의미한 차이는 이 결합체가 글루카곤 유사 펩타이드-1을 발현하는 뉴런에서 신경 구조적 변화를 유도할 수 있음을 나타냅니다.

MK-801의 체중 감량 효과는 에너지 균형에 미치는 영향과 식습관 교란의 복합적인 영향 때문일 수 있습니다. NMDA 억제가 음식에 미치는 이중적인 영향은 NMDA 길항제에 대한 전신 노출 시 체중 감량 효과를 감소시킬 수 있습니다.

MK-801-GLP-1 접합체의 상당한 체중 감량 효능과 NMDA 수용체 신경가소성 관련 단백질 및 전사체의 강력한 시상하부 변화는 글루카곤 유사 펩타이드-1을 매개로 한 표적화 유도 화합물 생체 분포 변화가 미주신경 구심성 신경으로의 MK-801 전달을 효과적으로 우회하고 핵 고립로(NTS)의 신경 세포를 표적으로 삼을 수 있음을 시사합니다.

MK-801-GLP-1은 쥐의 체중을 상승적으로 감소시켜 단일 용량 치료제와 비교했을 때 체중이 23% 감소했습니다.

DIO 마우스에서 GLP-1 또는 MK-801-GLP-1을 단 한 번 주사하면 혈당 수치가 감소하지만, 등몰량의 MK-801을 치료하면 혈당에 유의미한 효과가 나타나지 않았습니다.

9일 후, MK-801-GLP-1 조합으로 치료받은 그룹은 체중이 15% 감소한 반면, 원래 GLP-1 유사체 그룹은 체중이 3.5% 감소했습니다.

이 연구는 NMDA 수용체 길항작용과 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 길항작용을 결합한 이중 분자 전략이 대사 질환 마우스 모델에서 비만, 고혈당증, 이상지질혈증을 성공적으로 교정할 수 있음을 보여주었습니다.

이 방법은 펩타이드 조절 표적화를 이용하여 세포 특이적으로 이온성 수용체를 조절하는 것의 타당성과, 안전하고 효과적인 비만 관리를 위한 단분자 복합 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제와 NMDA 수용체 길항제의 치료적 잠재력을 입증합니다. 임상 환경에서 MK-801의 체중 감량 효과를 조사하기 위한 추가 연구가 필요합니다.