췌장암 조기 진단을 위한 주요 바이오마커 발견

Cell Genomics 저널 에 최근 발표된 연구에서 중국 연구팀은 초기 췌장암 의 단백질 바이오마커를 확인하기 위해 대규모 혈청 단백질을 분석하는 사례-대조군 연구를 수행했습니다. 멘델 무작위 배정법을 사용하여 췌장암 발병에 있어 이러한 단백질의 잠재적 인과적 영향을 평가했습니다.

췌장암은 암 사망 원인 중 세 번째로 높은 질환이며, 늦게 진단될 경우 5년 생존율은 10%에 불과합니다. 그러나 조기에 발견하면 생존율을 24~37%까지 높일 수 있습니다. 췌장암은 초기 단계와 침습 단계 사이에 평균 11.7년이 소요될 정도로 진행 속도가 느리기 때문에 조기 발견을 위한 충분한 시간이 있습니다.

암배아항원(carcinoembryonic antigen)과 탄수화물 항원 19-9, 125, 242와 같은 전통적인 암 바이오마커는 췌장암에 대해 서로 다른 특이성을 보였습니다. 종양괴사인자(TNF), C-반응성 단백질(CRP), 인터루킨-6(IL-6)과 같은 염증성 단백질 또한 췌장암 발생률과 유의한 연관성을 보이지 않았습니다.

정상 세포와 조직, 손상된 세포와 조직에서 분비되는 모든 순환 단백질을 포함하는 혈액 검사는 순환 단백질의 이상은 종종 신체 내 종양 발생을 나타내므로 암을 발견하는 유망한 방법입니다.

이 연구에서 연구진은 췌장암 진단에 사용될 수 있는 혈청 단백질 바이오마커를 확인하고 평가하기 위해 전향적 코호트를 분석했습니다. 참여자는 나이, 성별, 채혈일, 병원을 매칭한 췌장암 고령자 44쌍과 건강한 대조군으로 구성되었습니다. 참여자의 평균 연령은 68.48세였으며, 45%는 남성이었습니다. 추적 관찰 데이터는 약 5.7년에 걸쳐 수집되었습니다.

공복 혈청 샘플에서 순환 단백질을 근접 연장 분석법을 사용하여 측정했습니다. 약 1,500개의 단백질을 측정하고 정규화 단백질 발현(NPX) 값을 사용하여 정량화했습니다. 췌장암 환자와 건강한 대조군 간에 흡연 상태, 음주 수준, 교육 수준, 혈당 지수, 체질량 지수와 같은 다양한 기저 특성을 비교하여 범주형 변수를 도출했습니다.

단백질 발현 값을 표준화하고 각 단백질에 대한 교차비를 계산했습니다. 또한, GTEx 프로젝트의 리보핵산(RNA) 데이터를 사용하여 54개 조직에서 각 단백질의 유전자 발현 프로파일을 분석했습니다. 성별에 따라 데이터를 계층화하고 제2형 당뇨병을 보정한 후 민감도 분석도 수행했습니다.

영국 바이오뱅크 제약 단백질체학 프로젝트(UK Biobank Pharma Proteomics Project)의 데이터를 사용하여 주요 단백질 바이오마커의 복제를 분석했습니다. 또한, 멘델 무작위 배정법을 사용하여 췌장암 발생에 있어 확인된 단백질의 잠재적 인과적 영향을 평가했습니다.

이 연구에서는 췌장암과 관련된 네 가지 단백질, 즉 포스포리파아제 A2 그룹 IB(PLA2G1B), 종양괴사인자(TNF), 그리고 재생 단백질(REG) 패밀리 구성원 1A와 1B를 확인했습니다. 이 중 REG1A와 REG1B는 영국 바이오뱅크(UK Biobank)의 데이터를 사용하여 검증되었습니다. 또한, 전장유전체 연관 연구(genome-wide association study)와 양적 형질 유전자좌 데이터를 이용한 멘델 무작위 배정 분석 결과, REG1A와 REG1B가 췌장암 발생에 미치는 인과적 영향을 확인했습니다.

REG1 단백질에 대한 공동국재화 분석 결과, 췌장암과 REG1 단백질이 공통적인 인과적 변이를 공유한다는 중간 수준의 증거가 나타났습니다. 또한, 멘델 무작위 분석 결과, REG1 단백질과 췌장암 간의 연관성에 영향을 미치는 다른 인과적 변이의 증거는 발견되지 않았습니다.

REG1 단백질은 폐암과 식도암에서도 높은 수치로 발견되었습니다. 이 단백질은 췌장 랑게르한스섬의 β세포에서 합성되며 당뇨병 발생 및 랑게르한스섬 세포 재생에 관여합니다.

연구진은 췌장의 종양이나 병변이 β세포 증식을 자극하여 REG1 단백질의 비정상적인 분비를 유발한다는 가설을 세웠습니다. 또한, REG1 단백질에 존재하는 C형 렉틴 도메인이 종양 세포 표면의 탄수화물과 결합하여 악성 성장을 촉진할 수 있습니다.

이 연구에서 연구진은 췌장암의 잠재적 바이오마커를 찾기 위해 순환 단백질을 분석했습니다. 연구진은 췌장암 발생에 인과적 영향을 미치고 폐암과 식도암에서도 증가하는 두 가지 단백질인 REG1A와 REG1B를 확인했습니다. 이러한 결과는 REG1A와 REG1B 단백질이 췌장암의 조기 진단 및 대규모 검진에 활용될 수 있음을 시사합니다.