연골 무형성증

선천적 희귀 질환은 여러 가지가 있는데, 그중 하나는 뼈 성장 장애, 즉 연골무형성증으로, 심각하게 불균형적으로 키가 작습니다.

ICD-10의 발달 이상 섹션에서 관형 뼈와 척추의 성장 결함을 동반한 이 유형의 유전성 골연골 이형증에 대한 코드는 Q77.4[ 1 ] 입니다.

역학

연골무형성증의 유병률에 관해서는 다양한 연구의 통계 자료가 모호합니다. 어떤 연구에서는 이 기형이 신생아 1만 명 중 1명에게 발생한다고 주장하고, 다른 연구에서는 2만 6천~2만 8천 명 중 1명에게 발생한다고 주장하며, 또 다른 연구에서는 10만 명 중 4~15명에게 발생한다고 주장합니다. [ 2 ]

아버지가 50세가 넘으면, 신생아 1,875명당 1명의 소아 무형성증 발병률이 있다는 정보도 있습니다.

원인 연골 무형성증

연골무형성증의 원인은 골형성 장애, 특히 자궁 내 골격 관상골 골간부의 골화 유형 중 하나인 연골내 골화로, 이 과정에서 연골이 골 조직으로 변형됩니다. 자세한 내용은 " 뼈 발달 및 성장"을 참조하십시오.

장골 골화 장애, 즉 태아 연골무형성증은 막 티로신 키나아제 유전자, 즉 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(염색체 4p16.3에 위치)의 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 세포 성장과 분화에 영향을 미칩니다. FGFR3 돌연변이는 유전적 불안정성 및 염색체 수 변화(이수성)와 관련이 있습니다.

연골무형성증은 상염색체 우성 형질로 아이에게 유전됩니다. 즉, 아이는 한 쌍의 무성(상염색체) 염색체에 있는 돌연변이 유전자(우성) 하나와 정상 유전자 하나를 물려받습니다. 따라서 이 결함의 유전 유형은 상염색체 우성이며, 이 유전자의 대립유전자 조합(유전자형)이 교배될 경우 자손의 50%에서 이상 증상이 나타날 수 있습니다.

또한 돌연변이는 산발적으로 일어날 수 있으며, 실제 사례에서 알 수 있듯이 80%의 경우, 무형성증이 있는 어린이는 정상 신장의 부모에게서 태어납니다.

위험 요소

연골무형성증 아이를 낳는 주요 위험 요인은 유전입니다. 부모 중 한 명에게 이 기형이 있을 경우, 아이가 병들 확률은 50%로 추산됩니다. 부모 모두 이 기형을 가지고 있을 경우에도 50%이지만, 동형접합 연골무형성증으로 이어질 위험은 25%로, 출생 전 또는 유아기 초기에 사망에 이를 수 있습니다.

아버지의 나이가 많을수록(40세 이상) FGFR3 유전자의 새로운 돌연변이(신생 돌연변이) 위험이 커집니다.

병인

전문가들은 연골무형성증의 발병 기전을 설명하면서, 성장판의 연골 조직인 연골 세포의 분열, 분화 및 세포사멸을 조절하는 막관통 단백질인 티로신 단백질 키나제(FGFR3 유전자에 의해 암호화됨)와 골격의 정상적인 발달, 즉 골형성 및 뼈 조직의 무기질화의 중요성을 강조합니다.

배아 발달 과정에서 유전자 돌연변이가 발생하면 섬유아세포 성장 인자 3(FGF 3) 수용체가 더욱 활성화됩니다. 이러한 수용체의 기능 증가는 세포 신호 전달과 이 단백질의 세포외 부분과 폴리펩타이드 섬유아세포 성장 인자(FGF)의 상호작용을 방해합니다. 결과적으로 연골 세포의 증식 단계가 짧아지고 분화가 예상보다 일찍 시작되는 장애가 발생합니다. 이러한 모든 것이 두개골의 부적절한 형성 및 융합과 골격 이형성증(장골 감소)으로 이어지며, 이는 현저한 저신장 또는 왜소증을 동반합니다.

그리고 난쟁이증 환자의 3분의 2는 연골무형성증과 관련이 있습니다.

조짐 연골 무형성증

비정상적인 뼈 성장은 다음과 같은 연골무형성증의 임상 증상을 유발합니다.

• 성인의 평균 신장이 123-134cm이고 키가 현저히 작음(비례하지 않는 왜소증)
• 비교적 정상적인 몸통 크기를 가진 상지와 하지의 근위부가 짧아짐
• 짧아진 손가락과 발가락
• 확대된 머리(대두증 또는 거대두증) [ 3 ]
• 튀어나온 이마와 얼굴 중앙 부분의 저형성, 즉 콧대가 꺼진 형태의 특정 얼굴 특징이 있습니다.
• 두개경부 접합부가 좁습니다. 연골무형성증을 가진 일부 영아는 두개경부 접합부 관련 합병증으로 생후 1년 이내에 사망합니다. 인구 연구에 따르면 이러한 추가 사망 위험은 평가 및 중재 없이는 최대 7.5%에 달할 수 있습니다.[ 4 ]
• 중이 기능 장애는 종종 문제[ 5 ]이며, 적절하게 치료하지 않으면 언어 발달을 방해할 정도로 심각한 전도성 난청으로 이어질 수 있습니다. 절반 이상의 어린이에게 압력 평형 튜브가 필요합니다.[ 6 ] 전반적으로 연골무형성증 환자의 약 40%는 기능적으로 심각한 청력 손실을 보입니다. 표현 언어 발달도 종종 지연되지만, 청력 손실과 표현 언어 문제 간의 관련성의 강도는 의심스럽습니다.
• 경골 만곡은 연골무형성증 환자에게 매우 흔합니다. 치료받지 않은 성인의 90% 이상이 어느 정도 만곡을 보입니다.[ 7 ] "만곡"은 실제로 경골의 외측 경사, 내측 염전, 그리고 무릎의 동적 불안정성이 복합적으로 작용하여 발생하는 복잡한 기형입니다.[ 8 ]

연골무형성증이 있는 영아는 근육 근력 저하를 특징으로 하며, 이로 인해 운동 기술을 배우고 걷는 것이 늦어집니다. 지능과 인지 능력은 이러한 발달 장애의 영향을 받지 않습니다. [ 9 ], [ 10 ]

결과 및 합병증

이 유형의 유전성 골연골 이형성은 다음과 같은 합병증과 결과를 특징으로 합니다.

• 재발성 귀 감염
• 폐쇄성 수면 무호흡증
• 수두증
• 부정교합 및 삐뚤어진 치아:
• 보행 방식의 변화로 인한 다리 변형(외반족 또는 외반족)
• 요추 척추 또는 그 굽음의 비대성 요추 전만증 (흉요추 척추후만증 또는 요추 척추측만증) - 걸을 때 허리 통증이 있음
• 관절 통증(뼈의 잘못된 위치나 신경 뿌리의 압박으로 인해)
• 척추관 협착증 및 척수 압박; 성인에서 가장 흔한 의학적 호소는 L1-L4를 포함하는 증상성 척추관 협착증입니다. 증상은 운동으로 유발되는 간헐적이고 가역적인 파행에서 심각하고 비가역적인 다리 기능 장애 및 요폐까지 다양합니다.[ 11 ] 파행과 협착증은 감각(무감각, 통증, 무거움)과 운동 증상(쇠약, 비틀거림, 보행 지구력 제한)을 모두 유발할 수 있습니다. 혈관 파행은 서 있거나 걸을 때 혈관이 부어오르면서 발생하며 휴식으로 완전히 회복됩니다. 척추관 협착증은 척추관의 협착된 뼈에 의해 척수 또는 신경 뿌리가 실제로 병변을 일으키는 것이며 증상은 비가역적입니다. 특정 피부분절에 국한된 증상은 특정 신경 뿌리 구멍의 협착으로 인해 발생할 수 있습니다.
• 흉벽 감소와 함께 폐 성장 제한 및 폐 기능 저하(심각한 호흡 곤란)가 나타납니다. 유아기에 연골무형성증 환자 중 소수는 제한성 폐 문제를 보입니다. 작은 유방과 증가된 흉부 탄성이 결합되어 폐활량 감소 및 제한성 폐 질환을 초래합니다. [ 12 ]

기타 정형외과적 문제

• 관절 약화. 대부분의 관절은 어린 시절에 과가동성을 보입니다. 일반적으로 이러한 현상은 일부 사람들에게서 무릎 불안정성을 제외하고는 거의 영향을 미치지 않습니다.
• 원반상 외측 반월상 연골: 최근 확인된 이 구조적 이상은 일부 사람들에게 만성 무릎 통증을 유발할 수 있습니다.[ 13 ]
• 관절염: 연골무형성증에서와 같이 FGFR-3의 구성적 활성화는 관절염 발병을 예방할 수 있습니다.[ 14 ]
• 흑색각화증은 연골무형성증 환자의 약 10%에서 나타납니다.[ 15 ] 이 집단에서는 고인슐린혈증이나 악성 종양을 반영하지 않습니다.

FGFR3의 1138번 뉴클레오타이드에 존재하는 이중대립 유전자 변이로 인한 동형접합 연골무형성증은 연골무형성증에서 관찰되는 것과는 질적으로 다른 방사선학적 소견을 보이는 중증 질환입니다. 조기 사망은 작은 흉벽으로 인한 호흡 부전과 경수질 협착증으로 인한 신경학적 결손으로 인해 발생합니다[Hall 1988].

진단 연골 무형성증

대부분의 환자에서 연골무형성증 진단은 특징적인 임상 징후와 방사선 소견을 바탕으로 이루어집니다. 영아의 경우 또는 일부 증상이 없는 경우, 핵형 분석 과 같은 유전자 검사 를 통해 확진을 내립니다.[ 16 ]

분자유전학 방법을 사용하여 산전 진단을 수행할 때, 양수나 융모막 융모 샘플을 분석할 수 있습니다.

태아의 초음파 검사 에서 무형성증의 징후 (사지가 짧아지고 얼굴 특징이 나타남)는 임신 22주 이후에 나타납니다.

기기 진단에는 골격 X-선 촬영이나 뼈 초음파 검사 도 포함됩니다. X-선 촬영은 좁은 후두개공과 비교적 작은 기저부를 가진 큰 두개골, 짧은 관상골과 짧아진 갈비뼈, 짧고 납작한 척추체, 좁아진 척추관, 감소된 장골익 크기 등의 자료를 바탕으로 진단을 확진합니다.

감별 진단

뇌하수체 왜소증, 선천성 척추골단부 이형성증 및 이형성증, 저연골형성증, 셰레셰프스키-터너 증후군 및 누난 증후군, 가성연골무형성증과 의 감별 진단이 필요합니다. 따라서 가성연골무형성증과 연골무형성증의 차이점은 가성연골무형성증 환자에서 왜소증이 있는 경우 머리 크기와 얼굴 생김새가 정상이라는 점입니다.

치료 연골 무형성증

미국 소아과학회 유전학 위원회(American Academy of Pediatrics Committee on Genetics)는 연골무형성증 소아 치료에 대한 권고안을 제시했습니다. 이 권고안은 지침을 제공하기 위한 것이며, 개인의 의사결정을 대체하기 위한 것이 아닙니다. 최근 문헌고찰[Pauli & Botto 2020]에도 가이드라인이 포함되어 있습니다. 골격 이형성증 치료를 전문으로 하는 전문 클리닉들이 있으며, 이들의 권고안은 이러한 일반적인 권고안과 약간 다를 수 있습니다.

권장 사항은 다음과 같습니다(이에 국한되지 않음).

수두증. 두개내압 상승의 징후나 증상(예: 머리 성장 촉진, 지속적인 천문 팽창, 얼굴 표재정맥의 눈에 띄는 비대, 과민성, 구토, 시력 변화, 두통)이 나타나면 신경외과 전문의의 진료를 받아야 합니다.

연골무형성증에서 수두증의 추정 원인은 경정맥구멍 협착으로 인한 두개내 정맥압 상승입니다. 따라서 표준 치료는 뇌실복강 단락술입니다. 그러나 내시경적 제3뇌실문합술이 일부 환자에서 효과적일 수 있으며[ 17 ], 이는 두개경부 협착으로 인한 제4뇌실 출구 폐쇄와 같은 다른 기전이 관여할 수 있음을 시사합니다.[ 18 ]

두개경추 접합부 협착증. 후두하 감압술 필요성을 예측하는 가장 좋은 지표:

• 하지의 과반사 또는 경련
• 수면다원검사에서 나타난 중추성 저호흡
• 두개경부 접합부의 컴퓨터 단층촬영을 통해 결정된 대공 크기의 감소는 연골무형성증이 있는 어린이의 표준과 비교되었습니다.[ 19 ]
• 척수 압박 및/또는 T2 강조 신호 이상의 증거가 수술을 결정할 때 고려해야 할 또 다른 요소로 최근 제안되었습니다.

증상성 압박의 명확한 징후가 있는 경우 압박 해제 수술을 위해 소아 신경외과 의사에게 긴급히 의뢰해야 합니다. [ 20 ]

폐쇄성 수면 무호흡증 치료에는 다음이 포함될 수 있습니다.

• 아데노이드 편도절제술
• 양압
• 극단적인 경우 기관절개술
• 체중 감량

이러한 개입으로 수면 장애가 개선되고 신경 기능이 어느 정도 개선될 수 있습니다.[ 21 ]

폐쇄가 심각하여 기관절개술이 필요한 드문 경우에는 중안면 전진 수술을 통해 상부 기도 폐쇄를 완화했습니다.[ 22 ]

중이 기능 장애. 잦은 중이염, 지속적인 중이액, 그리고 그에 따른 청력 손실은 필요에 따라 적극적으로 치료해야 합니다. 7~8세까지 종종 필요하므로 장기 튜브 사용이 권장됩니다.[ 23 ]

어느 연령대에서든 문제가 발생하면 적절한 치료 방법을 사용하는 것이 좋습니다.

단신. 여러 연구에서 성장 호르몬(GH) 요법을 단신 연골무형성증의 가능한 치료법으로 평가했습니다.[ 24 ]

전반적으로 이 시리즈와 다른 시리즈는 처음에는 성장이 가속화되는 모습을 보이지만 시간이 지남에 따라 그 효과는 감소합니다.

평균적으로 성인의 키는 약 3cm 정도만 늘어날 것으로 예상할 수 있습니다.

다양한 기술을 이용한 사지 연장술은 일부 환자에게 여전히 선택 사항입니다. 최대 30~35cm의 키 증가가 가능합니다. [ 25 ] 합병증이 흔하며 심각할 수 있습니다.

일부에서는 6~8세 정도의 어린 나이에 이러한 수술을 시행해야 한다고 주장하지만, 많은 소아과 의사, 임상 유전학자, 윤리학자들은 어린 아이가 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있을 때까지 수술을 미루는 것이 좋다고 주장합니다.

적어도 북미에서는 소수의 환자만이 고급 사지 연장술을 선택합니다. 미국 소수민족 의료 자문 위원회(Little People of America Medical Advisory Board)는 고급 사지 연장술 사용에 관한 성명을 발표했습니다.

비만: 비만 예방 조치는 유아기부터 시작해야 합니다. 연골무형성증 환자에게는 표준 비만 치료법이 효과적일 수 있지만, 칼로리 요구량은 낮습니다. [ 26 ]

연골무형성증에 특화된 표준 체중 및 키 대비 체중 차트를 사용하여 진행 상황을 추적해야 합니다. 이 곡선은 완벽한 키 대비 체중 곡선이 아니며, 연골무형성증 환자의 수천 개 데이터 포인트를 기반으로 도출된 것임을 유의해야 합니다.

16세 이하 어린이를 대상으로 체질량지수(BMI) 표준이 개발되었습니다. [ 27 ] BMI는 연골무형성증이 있는 성인의 경우 표준화되지 않았습니다. 평균 키에 대한 BMI 곡선과 비교하면 오해의 소지가 있는 결과가 나올 수 있습니다. [ 28 ]

내반 변형. 연골무형성증에 정통한 의료진이나 정형외과 전문의의 정기적인 정형외과적 추적 관찰이 권장됩니다. 수술적 중재에 대한 기준이 발표되었습니다.[ 29 ]

진행성 증상 만곡이 있는 경우 정형외과 전문의 진료를 받아야 합니다. 무증상 내반 변형 자체는 일반적으로 수술적 교정이 필요하지 않습니다. 다양한 중재 방법(예: 8개 금속판을 이용한 성장 유도, 외반 절골술, 회전 제거 절골술)을 선택할 수 있습니다. 치료 옵션의 결과를 비교하는 통제 연구는 없습니다.

척추후만증. 연골무형성증이 있는 영아는 종종 유연한 척추후만증이 발생합니다. 고정성 각후만증 발생을 예방하기 위한 프로토콜이 있으며, 여기에는 유연한 유모차, 그네, 아기띠 사용을 피하는 것이 포함됩니다. 지지 없이 앉지 않도록 조언하고, 아기를 안을 때는 항상 등에 반대 압력을 가하십시오.

• 대부분의 어린이는 직립 자세를 취하고 걷기 시작하면 척추후만증이 상당히 개선되거나 해소됩니다. [ 30 ]
• 몸통 근력을 증가시키고 걷기 시작한 후에도 자연적으로 완화되지 않는 어린이의 경우, 보조 장치만으로도 흉추요추 척추후만증의 지속을 예방하기에 충분합니다.[ 31 ]
• 심각한 척추후만증이 지속되면 신경학적 합병증을 예방하기 위해 척추 수술이 필요할 수 있습니다.[ 32 ]

척추관 협착증: 척추관 협착증의 심각한 징후 및/또는 증상이 나타나면 긴급히 외과 전문의에게 의뢰해야 합니다.

일반적으로 확장 및 광범위 추궁절제술이 권장됩니다. 시술의 적절성은 추간판 협착 정도(예: 흉추 또는 요추)와 협착 정도에 따라 달라집니다. 증상 발현 후 조기에 수술을 시행할수록 예후가 더 좋고 기능도 향상되었습니다[ 33 ].

예방접종: 연골무형성증과 관련하여 모든 정기 예방접종을 금지하는 것은 아닙니다. 호흡기 질환 위험 증가를 고려할 때, DTaP, 폐렴구균, 인플루엔자 백신 접종이 특히 중요합니다.

적응적 요구: 키가 작기 때문에 환경 개선이 필요할 수 있습니다. 학교에서는 의자, 낮은 전등 스위치, 적절한 높이의 변기 또는 기타 접근 수단, 낮은 책상, 의자 앞 발판 설치 등이 필요할 수 있습니다. 모든 아동은 비상시 스스로 건물 밖으로 나갈 수 있어야 합니다. 손이 작고 힘줄이 약하면 소근육 운동 능력이 어려울 수 있습니다. 적절한 조치로는 작은 키보드, 무게감 있는 펜, 매끄러운 필기 표면 등이 있습니다. 대부분의 아동은 개별화 교육 프로그램(IEP) 또는 504 계획을 수립해야 합니다.

라이딩을 위해서는 거의 항상 페달 연장이 필요합니다. 낮은 테이블, 작은 키보드, 계단, 화장실 접근로 등 작업 공간 개조가 필요할 수도 있습니다.

사회화: 무형성증 환자는 눈에 띄게 키가 작기 때문에, 환자와 그 가족은 사회생활을 하거나 학교에 적응하는 데 어려움을 겪을 수 있습니다.

LPA(Little People of America, Inc)와 같은 지원 그룹은 동료 지원, 개인적 모범, 사회적 인식 프로그램을 통해 가족이 이러한 문제를 해결하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

고용, 교육, 장애인 권리, 키가 작은 아이의 입양, 의료 문제, 적절한 의복, 적응 장치 및 육아에 대한 정보는 국가 뉴스레터, 세미나 및 워크숍을 통해 제공됩니다.

이 선천적 결함을 치료할 수 있는 약물이나 비약물적 치료법은 없습니다.

물리 치료가 가장 일반적으로 사용되며 수두증(션트 또는 내시경 뇌실 문합술), 비만, [ 34 ] 무호흡증, [ 35 ] 중이염 또는 척추관 협착증에 대한 치료가 필요할 수도 있습니다.

일부 병원에서는 아이가 5~7세가 되면 수술적 치료를 실시합니다. 즉, 정강이뼈, 허벅지뼈, 심지어 어깨뼈까지 길게 만들거나, 수술과 특수 정형외과 기구를 이용해 기형을 교정하는 치료를 3~4단계에 걸쳐 실시하는데, 각 단계는 최대 6~12개월이 걸립니다.

조사 중인 치료법

C형 나트륨이뇨펩타이드 유사체 투여가 임상 시험 중입니다. 초기 결과에서 내약성이 우수하고 연골무형성증( 시험 장소 )이 있는 소아에서 기준선에서 성장 속도가 증가하는 것으로 나타났습니다. [ 36 ] 접합형 C형 나트륨이뇨펩타이드도 현재 임상 시험 중입니다. [ 37 ] 기타 고려 사항으로는 티로신 키나제 억제 [ 38 ], 메클리진 [ 39 ] 및 가용성 재조합 인간 FGFR3 디코이가 있습니다. [ 40 ]

미국에서는 clinicaltrials.gov를 검색하고, 유럽에서는 EU 임상 시험 등록부를 검색하여 다양한 질병과 상태에 대한 임상 시험 정보를 얻으세요.

예방

유일한 예방 조치는 선천적 질환의 태아 진단 입니다. [ 41 ], [ 42 ]

예보

연골무형성증 환자는 얼마나 오래 살까요? 평균 수명보다 약 10년 정도 짧습니다.

뼈 조직과 관절의 병리학적 변화로 인해 자가 관리와 이동이 제한되므로, 이러한 진단을 받은 아동은 장애 아동으로 분류됩니다. 장기적으로는 대부분의 환자가 정상적인 예후를 보이지만, 나이가 들면서 심장 질환 위험이 증가합니다. [ 43 ]