원발성 고알도스테론증의 원인과 발병 기전

다음은 원발성 고알도스테론증의 병인병리학적 및 임상적 형태학적 징후입니다(EG Biglieri, JD Baxter, 수정).

1. 부신 피질의 알도스테론 생성 선종 - 알도스테로마(콘 증후군).
2. 부신 피질의 양측성 과형성 또는 선종증.
   • 특발성 고알도스테론증(알도스테론의 억제되지 않은 과잉 생산).
   • 지정되지 않은 고알도스테론증(선택적으로 억제된 알도스테론 생성).
   • 글루코코르티코이드 억제 고알도스테론증.
3. 알도스테론을 생성하고 글루코코르티코이드가 억제된 선종.
4. 부신피질암.
5. 부신외 고알도스테론증(난소, 장, 갑상선).

모든 형태의 원발성 고알도스테론증에서 공통적으로 나타나는 것은 혈장 레닌 활성도(PRA)의 감소이며, 그 독립성, 즉 다양한 조절 효과에 의해 자극될 수 있는 능력의 정도와 양상은 서로 다릅니다. 자극이나 억제에 반응하여 알도스테론을 생성하는 방식 또한 다양합니다. 알도스테론 과분비의 "자율성"은 알도스테론종(콘 증후군)에서 가장 완벽하게 나타납니다. 양측 부신피질 과형성증에서 나타나는 원발성 고알도스테론증은 복잡하고 이질적인 집단으로, 각 변이의 병인은 여러 측면에서 명확하게 밝혀지지 않았습니다.

특발성 고알도스테론증(IH)은 알도스테론 분비가 상대적으로 독립적인 것을 특징으로 합니다. 따라서 혈관 내 용적의 유의미한 증가(2L의 등장성 나트륨 용액을 2시간 동안 투여)는 알도스테론 수치를 감소시키지 않으며, 저나트륨 식이(10mmol/24시간)와 활성 염분 이뇨제 사용은 ARP를 자극하지 않습니다. 이와 함께, 자세 변화 및 기립 부하(4시간 걷기), 그리고 ACTH, 칼륨, 특히 안지오텐신 II가 부신에 미치는 직접적인 영향은 알도스테론 분비를 증가시키고, 경우에 따라 ARP도 증가시킵니다. 특발성 고알도스테론증 환자의 대부분은 DOXA 투여에 반응하여 알도스테론 분비를 감소시키지 않지만(비억제성 고알도스테론증), 소수는 혈관 내 용적의 간접적인 증가에 대한 정상적인 반응을 유지하며, 약물 투여로 알도스테론 수치가 감소합니다("무기한" 알도스테론증). 양측성 과형성, 특히 부신피질선종증의 상대적인 자율성은 이전의 장기간 자극의 결과일 가능성이 있습니다. 따라서 "이차-일차" 고알도스테론증이라는 개념이 타당합니다. 자극의 근원에 대해서는 여러 가설이 있습니다. 부신 자체, 특히 수질에서 발생하는 영향도 배제할 수 없습니다. 특발성 알도스테론증 환자의 혈액에서 알도스테론 자극 인자가 분리되었다는 보고가 있는데, 이 인자는 뇌하수체 중간엽에서 합성되어 상당량의 펩타이드 유도체와 프로오피오멜라노코르틴(POMC)을 생성하는 것으로 알려져 있습니다. 이들의 알도스테론 자극 효과는 실험적으로 입증되었습니다. POMC는 또한 전엽에서 합성되는 ACTH의 전구체입니다. 그러나 양쪽 엽의 POMC 수치가 부신피질자극호르몬방출인자에 의해 동등하게 자극받는다면, 글루코코르티코이드 투여 시 음성 되먹임 기전의 민감도는 중엽 호르몬 생성 부분에서 유의미하게 낮아진다. 이러한 데이터는 처음에는 ACTH와 뇌하수체 중엽의 가상 알도스테론 자극인자를 더 가깝게 보여주지만, 두 인자의 조절 경로는 서로 다르다는 것을 시사한다. 또한 알도스테론 합성을 억제하는 도파민과 그 작용제가 전엽보다 중엽의 호르몬 생성을 훨씬 더 적극적으로 억제하는 것으로 알려져 있다. 특발성 고알도스테론증의 발병 기전에서 뇌하수체 중엽의 관여에 대한 실험적 데이터와 함께 임상적 증거도 존재한다.

글루코코르티코이드 의존성 원발성 고알도스테론증의 존재는 1966년 Suterland 등에 의해 처음 입증되었습니다. 낮은 ARP 수치를 포함하여 원발성 고알도스테론증의 모든 주요 임상적 및 생화학적 특징을 보이는 이 드문 형태의 양측 부신피질 과형성은 주로 남성에게 발생하며, 종종 유전되고, 때로는 3대에 걸쳐 추적되며 상염색체 우성 형질로 유전됩니다. ACTH와 알도스테론 분비 사이에 절대적인 연관성이 없다는 점은 이 형태의 병인에 많은 불명확한 점을 야기하는데, 이는 ACTH가 알도스테론 분비를 조절한다는 사실을 보여주기 때문입니다. 후자의 경우, 글루코코르티코이드의 사용은 글루코코르티코이드 의존성 알도스테론증 환자에서 알도스테론 수치를 증가시키고, 글루코코르티코이드의 사용은 감소시킵니다. 부신피질의 알도스테론 생성 선종의 글루코코르티코이드 비의존성 형태 또한 알려져 있습니다.

원발성 고알도스테론증에서 알도스테론의 작용은 나트륨과 칼륨 이온의 수송에 대한 특이적인 영향으로 나타납니다. 알도스테론은 여러 분비 기관과 조직(신세뇨관, 땀샘, 침샘, 장 점막)에 위치한 수용체에 결합하여 양이온 교환 기전을 조절하고 실행합니다. 이 경우, 칼륨의 분비 및 배설 수준은 재흡수된 나트륨의 양에 의해 결정되고 제한됩니다. 알도스테론의 과다 생성은 나트륨 재흡수를 증가시켜 칼륨 손실을 유도하는데, 이는 병태생리학적 효과 측면에서 재흡수된 나트륨의 효과와 중첩되어 원발성 고알도스테론증의 임상 양상을 뒷받침하는 복잡한 대사 장애를 형성합니다.

세포 내 칼륨 저장량이 고갈되면서 칼륨이 전반적으로 손실되면 전반적인 저칼륨혈증이 발생하고, 세포 내에서 염소가 배출되고 칼륨이 나트륨과 수소로 대체되면서 세포 내 산증과 저칼륨혈증, 저염소혈증을 동반한 세포 외 알칼리증이 발생합니다.

칼륨 결핍은 원위 신세뇨관, 평활근과 횡문근, 중추신경계와 말초신경계 등 장기와 조직의 기능적 및 구조적 장애를 유발합니다. 저칼륨혈증이 신경근 흥분성에 미치는 병리학적 영향은 마그네슘 재흡수 억제로 인한 저마그네슘혈증에 의해 악화됩니다. 저칼륨혈증은 인슐린 분비를 억제하여 탄수화물 내성을 감소시키고, 신세뇨관 상피에 영향을 미쳐 항고혈압(ADH)의 효과에 대한 내성을 유발합니다. 이 경우 여러 신장 기능이 손상되며, 특히 농축 능력이 감소합니다. 나트륨 저류는 과혈량을 유발하고, 레닌과 안지오텐신 II 생성을 억제하며, 혈관벽의 다양한 내인성 승압 인자에 대한 민감도를 증가시켜 궁극적으로 동맥 고혈압 발생에 기여합니다. 부신피질 선종과 과형성 모두에 의해 유발되는 원발성 고알도스테론증의 경우, 알도스테론 과분비의 형태학적 기질이 사구체 영역뿐만 아니라 다발 영역까지 포함하는 경우에도 글루코코르티코이드 수치는 일반적으로 정상 범위를 초과하지 않습니다. 혼합된 강렬한 과코르티코이드증을 특징으로 하는 암종에서는 다른 양상이 관찰되며, 임상 증후군의 다양성은 특정 호르몬(글루코코르티코이드 또는 무기질코르티코이드, 안드로겐)의 우세에 의해 결정됩니다. 이와 더불어, 진정한 원발성 고알도스테론증은 글루코코르티코이드를 정상적으로 생성하는 고분화 부신피질암에 의해 유발될 수 있습니다.

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병리학적 해부학

형태학적으로, 낮은 레닌 수치를 동반한 고알도스테론증의 최소 6가지 형태학적 변형이 구별됩니다.

1. 주변 피질 위축과 함께 부신 피질 선종이 동반된 경우
2. 사구체 및/또는 섬유속 및 망상대 요소의 과형성과 함께 부신 피질의 선종이 있는 경우
3. 원발성 부신피질암으로 인해
4. 피질의 다발성 선종증이 있는 경우
5. 사구체 영역의 고립된 확산성 또는 국소성 과형성을 동반함;
6. 피질의 모든 영역에 결절성 확산성 결절성 또는 확산성 과형성이 나타납니다.

선종은 주변 부신 조직의 변화와 마찬가지로 다양한 구조를 가지고 있습니다. 저레닌 고알도스테론증의 비종양성 형태 환자의 부신 변화는 피질의 한 구역, 두 구역 또는 모든 구역의 미만성 또는 미만성 결절성 과형성, 그리고/또는 국소성 과형성과 함께 세포 및 핵의 비대, 핵-혈장 비율의 증가, 세포질의 산소친화성 증가, 그리고 지질 함량의 감소를 동반하는 현저한 선종증 현상으로 감소합니다. 조직화학적으로, 이러한 세포들은 스테로이드 생성 효소의 높은 활성과 주로 콜레스테롤 에스테르로 인한 세포질 지질 함량의 감소를 특징으로 합니다. 결절 형성은 주로 다발대에서 형성되며, 주로 가성선방 또는 폐포 구조를 형성하는 외측 부분의 요소들로 구성됩니다. 그러나 결절 형성의 세포들은 주변 피질 세포들과 동일한 기능적 활성을 보입니다. 과형성 변화는 부신 질량이 2~3배 증가하고 양쪽 부신에서 알리오스테론이 과다 분비되는 것을 초래합니다. 이는 고알도스테론증과 낮은 ARP 수치를 가진 환자의 30% 이상에서 관찰됩니다. 이러한 병리의 원인은 다수의 원발성 고알도스테론증 환자에서 분리된 뇌하수체 유래 알도스테론 자극인자일 수 있지만, 이에 대한 확실한 증거는 없습니다.