우울증 - 약물(항우울제)

우울증의 약리학적 치료

주요 우울증에 대한 항우울제의 효과는 수만 명의 환자를 대상으로 진행된 수많은 위약 대조 연구를 통해 입증되었습니다. 평균적으로 항우울제는 환자의 55~65%에게 효과가 있습니다. 지난 10년 동안 우울증 치료제의 종류가 크게 확대되었으며, 더 안전하고 내약성이 뛰어난 신약 개발에도 상당한 진전이 있었습니다.

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20세기 초, 주요 우울증의 주요 치료법은 저혈당을 유발하는 인슐린이나 말 혈청을 투여하는 "쇼크" 요법이었습니다. 1930년대에는 이 분야의 중요한 진전이었던 전기충격치료(ECT)가 도입되었습니다. ECT는 여전히 주요 우울증에 매우 효과적이고 안전한 치료법으로 여겨집니다. 이 방법은 다른 치료법들과 함께 중증 우울증, 정신병적 증상을 동반한 우울증, 양극성 장애의 혼합 에피소드, 그리고 자살 의도나 음식 섭취 거부로 인해 생명에 즉각적인 위협이 있는 경우에 사용됩니다.

1940년대와 1950년대에는 정신자극제(예: D-암페타민과 메틸페니데이트)가 항우울제로 사용되었지만 부작용으로 인해 사용이 제한되었습니다. 정신자극제는 여전히 보조제(항우울제의 효과를 높이기 위해)로 사용되고 있으며, 때로는 노인이나 신체적으로 쇠약한 환자의 단독 요법으로 사용되지만, 통제 시험에서 효과가 입증되지는 않았습니다. 1950년대 중반, 결핵 치료에 사용되는 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)인 이프로니아지드가 기분을 좋게 하는 특성이 우연히 발견되면서 주요 우울증의 약물 치료에 있어 중요한 돌파구가 마련되었습니다. 항정신병제 클로르프로마진의 대안으로 개발된 이미프라민에서도 유사한 특성이 발견되었습니다. 그러나 이 약물은 항정신병 특성은 없지만 항우울제로 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이미프라민은 1988년 우울증 치료를 위해 미국에 도입되었습니다. 그 후 몇 년 동안 유사한 약리학적 및 임상적 효과를 가진 일련의 새로운 삼환계 항우울제(TCA)가 등장했습니다. 2차 아민 TCA(이미프라민의 대사산물인 데시프라민이나 아미트립틸린의 대사산물인 노르트립틸린 등)는 3차 아민보다 안전했지만 여전히 여러 가지 심각한 부작용을 일으킬 수 있었습니다. 트라조돈은 1982년 임상에 도입되었고 최초의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 플루옥세틴(프로작)이 1988년에 등장할 때까지 널리 사용되었습니다. 플루옥세틴은 FDA가 우울증 치료를 위해 승인한 최초의 SSRI였습니다. 그러나 5년 전에 또 다른 SSRI인 플루복사민(루복스)이 스위스에 도입되었습니다. SSRI는 TCA와 MAOI와 달리 장기간의 복용량 조절이 필요 없고, 부작용이 현저히 적고 사용이 편리하기 때문에 중증 우울증 치료에 혁명을 일으켰습니다.

SSRI의 중요성은 의학 분야를 넘어 미국 문화의 필수적인 부분이 되었으며, 그 사용에 대한 의문을 제기하고 있습니다. 이러한 약물들은 심각한 정신 질환이 생물학적 기원을 가지고 있다는 대중의 인식을 높였고, 정신과 진단과 정신과 의사의 치료 필요성에 대한 부정적인 인식을 해소했습니다. 동시에 항우울제가 과도하게 처방되고 있는지, 그리고 약물 치료가 정신 질환에 대한 다른 효과적인 치료법을 밀어내고 있는지에 대한 의문도 제기되었습니다.

플루옥세틴 출시 4년 후인 1993년, 세르트랄린(졸로프트)과 파록세틴(팍실)이 주요 우울증 치료에 FDA의 승인을 받았습니다. 이후 FDA는 이 두 약물을 공황 장애와 강박 장애(OCD) 치료에도 승인했습니다. 플루복사민은 미국에서는 강박 장애 치료에만 승인되었지만, 여러 국가에서 우울증 치료에도 사용되고 있습니다. 그 후, 또 다른 SSRI인 시탈로프람(시프라밀)이 널리 사용되었습니다.

최근 SSRI와 작용 기전이 다른 비정형 항우울제가 임상에 도입되었습니다. 단환식 아미노케톤 계열의 부프로피온(웰부트린)은 1989년 의약품 시장에 처음 출시되었습니다. 그러나 그 작용 기전은 오늘날까지 불분명합니다. 세로토닌과 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제인 벤라팍신(에펙서)은 삼환계 항우울제(TCA)와 작용 기전이 유사하지만, 심장에 대한 독성 효과가 없는 등 여러 가지 심각한 부작용이 없습니다. 트라조돈과 약리학적으로 유사한 약물인 네파조돈(세르존)은 약한 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제이며 강력한 5-HT2 수용체 길항제입니다. 가장 최근에 승인된 항우울제는 미르타자핀(Re-meron)으로, 5-HT2 및 5-HT3 수용체 길항제이자 알파 2 아드레날린 수용체 작용제입니다. 많은 국가(미국 제외)에서 모클로베마이드와 같은 가역적 모노아민 산화효소 억제제를 사용하고 있는데, 이는 기존의 비가역적 MAO 억제제와 달리 식이 제한이 필요하지 않습니다.

항우울제 선택

절반 이상의 경우, 첫 번째 주요 우울증 증상이 나타난 후 질병이 재발하지만, 우울증이 시작될 때 질병의 추가 진행을 예측하는 것은 불가능합니다.

수년간 처방될 수 있는 약물을 선택할 때는 그 효과, 부작용, 다른 약물과의 상호작용 가능성, 약물 가격, 그리고 작용 기전을 고려해야 합니다. 치료의 목표는 완전한 안정 상태를 회복하는 것이지, 단순히 증상 완화만을 목표로 하는 것이 아닙니다. 증상 완화는 부분적인 치료 효과로만 볼 수 있습니다. 처음 선택한 약물을 단독으로 사용하는 경우 장기적인 목표 달성에 충분하지 않을 수 있지만, 병용 요법으로 전환하기 전에 단독 요법으로 원하는 효과를 얻을 수 있는 약물을 찾아보는 것이 좋습니다.

항우울제의 잠재적 부작용은 환자와 의사 모두에게 끊임없는 우려의 대상입니다. 이러한 부작용 중 상당수는 약물과 다양한 수용체의 상호작용을 이해함으로써 예측할 수 있습니다.

그러나 때로는 부작용이 긍정적인 효과를 나타내기도 합니다. 예를 들어, 주요 우울증과 과민성 대장 증후군을 동반하는 환자의 경우, 항우울제의 M-콜린성 수용체 차단 효과는 유익하지만, 치매를 앓고 있는 노인 환자의 경우, 약물의 항콜린성 효과가 인지 장애를 악화시킬 수 있습니다. 기립성 저혈압은 골다공증이 있는 노인 여성에게 더 위험합니다(낙상 시 고관절 골절 위험이 있기 때문). 삼환계 항우울제(TCA)의 장기 사용과 관련된 주요 문제 중 하나는 심각한 체중 증가 가능성입니다. 불면증 환자는 종종 강력한 진정 효과가 있는 항우울제를 사용하고 싶어 하지만, 이는 우울증의 한 증상일 뿐이므로 개별적인 증상이 아닌 질병 전체를 치료해야 한다는 점을 기억해야 합니다. 따라서 불면증 환자의 경우, 이러한 치료는 처음에는 도움이 될 수 있지만, 우울증이 약화됨에 따라 아침에 깨기 어려운 문제가 발생할 수 있습니다.

항우울제와 다른 계열의 약물 간에는 약물 상호작용이 발생할 수 있습니다. 이는 일반적으로 다른 약물의 대사적 분해를 담당하는 시토크롬 P450 효소를 억제하고, 다른 약물의 단백질 결합을 제거함으로써 발생합니다. 약물 상호작용은 아래에서 더 자세히 설명합니다.

치료비는 환자뿐만 아니라 의사와 의료 시스템에도 영향을 미칩니다. 제네릭 TCA는 신세대 항우울제보다 정제당 가격이 훨씬 저렴합니다. 그러나 이 약물의 비용은 외래 치료 비용의 4~6%에 불과하며, 더 안전하고 환자의 치료 순응도(치료 순응도)가 높은 최신 약물을 사용하면 궁극적으로 치료 비용이 낮아진다는 점을 고려해야 합니다.

주요 우울증 치료에는 여러 단계가 있습니다. Kupfer(1991)에 따르면, 치료는 급성기, 지속기, 유지기로 구분됩니다. 급성기는 질병의 증상기에서 치료를 시작하는 단계입니다. 진단, 약물 처방, 용량 조절이 포함됩니다. 이 단계의 지속 기간은 일반적으로 몇 주 단위로 측정됩니다. 상당한 호전이나 완화가 달성되면 지속기가 시작되며, 지속기는 4~9개월 동안 지속됩니다. 이 단계에서 발생하는 우울증 에피소드는 재발로 간주되며 일반적으로 급성기에 치료를 시작한 것과 동일한 에피소드의 지속으로 평가됩니다. 이 단계가 끝날 때쯤 환자는 이 우울증 에피소드가 완료된 후 완화 상태에 있습니다. 유지 치료는 지속적인 치료가 필요한 환자에게 시행됩니다. 유지 치료의 목표는 새로운 에피소드의 발생을 예방하는 것입니다. 유지 치료는 재발성 주요 우울증, 특히 환자가 이미 심각도에 관계없이 3회 이상 또는 최소 2회 이상의 우울증 에피소드를 겪은 경우에 적응됩니다. 유지 치료 중에 증상이 악화되면, 이는 기존 우울증의 재발이 아닌 새로운 우울증 증상으로 간주됩니다.

항우울제 명명법. 항우울제 그룹은 작용 기전(예: MAO 억제제 또는 SSRI) 또는 화학 구조(예: TCA 또는 헤테로고리 항우울제)에 따라 명명됩니다. 대부분의 항우울제는 노르아드레날린, 세로토닌 또는 도파민 시스템에 미치는 영향과 관련이 있습니다. 항우울제는 각기 다른 모노아민의 재흡수 억제 강도에 따라 다릅니다.

항우울제가 세로토닌(5-HT)과 노르에피네프린(NA)의 재흡수에 미치는 영향의 비율을 대수 형태로 나타낸 것(시험관 내 데이터에 근거). 막대가 길수록 약물이 세로토닌 흡수에 더 선택적으로 영향을 미치고, 막대가 짧을수록 약물이 노르에피네프린 재흡수에 더 선택적으로 영향을 미칩니다.

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삼환계 항우울제

지난 30년 동안 삼환계 항우울제의 효능은 위약 대조 임상시험에서 반복적으로 확인되었습니다. 차세대 항우울제가 등장하기 전에는 삼환계 항우울제가 주요 약물이었으며, 이미프라민이나 아미트립틸린과 같은 약물은 여전히 많은 연구에서 치료의 "황금 표준"으로 여겨집니다. 삼환계 항우울제의 주요 작용 기전은 뇌의 시냅스 전 말단에서 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 것으로 추정되지만, 이 계열의 약물은 세로토닌의 재흡수도 억제합니다. 예외적으로 클로미프라민(아나프라닐)은 다른 삼환계 항우울제보다 세로토닌 재흡수를 더 강력하고 선택적으로 억제합니다. 클로미프라민은 미국에서 주로 강박 장애 치료에 사용되지만, 유럽 국가에서는 오랫동안 항우울제로 사용되어 왔습니다. 2차 아민인 삼환계 항우울제는 3차 전구체보다 노르에피네프린 재흡수를 더 선택적으로 억제합니다. 노르에피네프린 재흡수 억제가 삼환계 항우울제를 복용하는 일부 환자에서 행동 활성화 및 동맥 고혈압의 원인으로 제시됩니다.

삼환계 항우울제는 혈청 약물 농도와 항우울제 활성 사이에 상관관계를 보이는 유일한 항우울제 계열입니다. 이미프라민의 치료적 혈장 농도는 200ng/mL 이상입니다(이미프라민과 데시프라민 포함). 반면, 노르트립틸린의 치료적 농도는 50~150ng/mL이며, 이 농도를 초과하거나 미만으로 유지되면 항우울 효과가 감소합니다.

삼환계 항우울제의 부작용은 일부 환자에게 사용을 제한할 수 있습니다. 이러한 부작용 중 일부는 저용량으로 치료를 시작하여 점진적으로 증량하면 완화될 수 있습니다. 진정 효과는 일반적으로 장기간 사용하면 사라지지만, 기립성 저혈압은 시간이 지나도 호전되지 않는 경우가 많습니다. 항콜린 작용 중단으로 인한 반동 효과(불면증 및 설사로 나타남)의 위험 때문에 삼환계 항우울제를 갑자기 중단하는 것은 피해야 합니다. 더 심각한 문제는 많은 신세대 항우울제와 비교했을 때 삼환계 항우울제가 치료역이 낮고 심장에 부작용을 일으킨다는 것입니다. 7~10일 동안 단회 투여하는 경우 과다 복용 시 치명적일 수 있습니다. 과다 복용 시 심장 독성은 1a형 항부정맥제에서 흔히 나타나는 빠른 나트륨 채널 차단으로 인해 발생합니다.

치료는 일반적으로 아미트립틸린, 데시프라민, 또는 이미프라민 25~50mg/일 또는 노르트립틸린 10~25mg/일로 시작합니다. 공황 장애가 동반되는 경우, 이러한 환자는 부작용에 매우 민감하므로 표시된 용량 범위의 최저 용량을 따라야 합니다. 용량은 7~14일 동안 점진적으로 증량하여 최저 치료 용량까지 증량합니다. 2~3주 후에는 용량을 추가로 증량할 수 있습니다. 소아 및 40세 이상의 경우, 삼환계 항우울제 처방 전에 심전도(ECG) 검사를 시행해야 합니다. 그러나 많은 임상의가 삼환계 항우울제 사용을 고려하는 모든 환자에게 심전도 검사를 시행합니다.

유지 요법에서 TCA 투여량 접근법과 재발성 우울증에서의 효능에 관한 상당한 정보가 축적되었습니다. 치료의 급성기에는 비교적 고용량을 사용하고 유지기에는 저용량을 사용하는 관행과 달리, TCA 연구는 급성기에 효과가 입증된 용량을 지속적 및 유지 요법에서 유지해야 함을 보여줍니다. TCA를 사용한 장기 요법은 재발성 우울증에 효과적인 것으로 나타났습니다. 한 연구에서는 주요 우울증 에피소드가 평균 4.2회이고 지난 4년 동안 2회 발생한 환자를 선정했습니다. 모든 대상자에게 치료 용량의 이미프라민이 처방되었습니다. 치료에 좋은 반응을 보인 환자는 무작위로 배정되었습니다. 무작위 배정 후 초기 치료 용량으로 이미프라민을 계속 복용한 환자의 80%는 3년 동안 재발이 없었습니다. 무작위 배정 후 위약을 복용한 환자군에서는 90%에서 재발 또는 새로운 우울증 에피소드가 발생했습니다.

아목사핀과 마프로틸린은 사환계 항우울제이지만, 여러 면에서 삼환계 항우울제(TCA)와 유사합니다. 마프로틸린은 노르에피네프린 재흡수 억제제입니다. 아목사핀은 신경이완제인 록사핀으로 대사되므로 정서 장애와 정신병적 장애 모두에 동시에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 항우울제와 항정신병제의 작용 비율이 고정된 복합제이기 때문에, 항정신병적 작용에 따라 대사체의 용량을 개별적으로 조절할 수 없기 때문에 일반적으로 권장되는 약물은 아닙니다. 또한, 아목사핀을 장기간 투여할 경우 지연성 운동 이상증이 발생할 위험이 있습니다.

클로미프라민은 독특한 약리 작용을 가진 삼환계 항우울제입니다. 다른 삼환계 항우울제와 달리 클로미프라민은 세로토닌 재흡수를 더욱 선택적으로 억제합니다(노르에피네프린보다 약 5배 더 강력함). 많은 사람들이 클로미프라민을 중증 우울증 치료에 어느 정도 효과가 있는 "혼합 재흡수 억제제"로 간주합니다. 그러나 모든 사람이 이러한 견해에 동의하는 것은 아닙니다. 덴마크 대학교 항우울제 연구 그룹은 두 가지 다른 연구에서 클로미프라민과 파록세틴 또는 시탈로프람의 효능을 비교했습니다. 이 연구 결과에 따르면, 혼합 재흡수 억제제인 클로미프라민은 두 가지 SSRI보다 우월했습니다. 이미프라민과 파록세틴의 효능을 비교한 또 다른 연구에서는 유의미한 차이가 발견되지 않았지만, 이미프라민의 평균 용량(150mg/일)이 너무 낮았을 가능성이 있습니다. 병원에서 플루옥세틴과 이미프라민의 효능을 비교한 결과, 두 약물 간에는 차이가 없었습니다.

삼환계 항우울제는 차세대 항우울제에 비해 몇 가지 장점을 가지고 있습니다. 효능이 입증되었고, 35년 이상 사용되어 왔으며, 정제당 가격이 저렴하고, 하루 한 번 복용할 수 있다는 장점이 있습니다. 그러나 부작용과 상대적으로 낮은 안전성으로 인해 현저히 뒤떨어집니다. 삼환계 항우울제는 더 이상 1차 치료제는 아니지만, 주요 우울증 치료에 여전히 중요한 역할을 하고 있습니다.

모노아민 산화효소 억제제

미국에서는 현재 주로 비가역적이고 비선택적인 MAO 억제제가 사용되며, MAO-A와 MAO-B를 모두 차단합니다. 다른 국가에서는 모클로베마이드와 같은 가역적이고 선택성이 더 높은 약물이 사용됩니다. 이러한 약물은 효소의 한 동종체에만 선택적으로 작용하기 때문에 이 그룹의 이전 약물을 사용할 때 필요했던 식이 제한이 필요하지 않습니다. MAO 억제제는 현재 미국 제약 시장에서 페넬진(Nardil), 트라닐시프로민(Parnate), 이소카르복사지드(Marplan)의 세 가지 약물로 대표됩니다. 이들 모두 노르에피네프린, 세로토닌, 에피네프린을 대사하는 MAO-A와 페닐에틸아민, 페닐에탄올아민, 티라민, 벤질아민을 대사하는 MAO-B를 억제합니다. 도파민은 효소의 두 동종체 모두의 기질이지만, 중추신경계에서는 주로 MAO-B에 의해 대사됩니다.

MAO 억제제의 치료 효과는 혈소판 MAO 활성을 억제하는 능력에 비례합니다. 페넬진의 치료 용량은 일반적으로 45~90mg/일, 트라닐시프로민은 10~30mg/일, 이소카르복사지드는 30~50mg/일입니다. 페넬진 치료는 일반적으로 2~4일 동안 15mg/일 용량으로 시작하여 30mg/일로 증량한 후 매주 15mg씩 추가합니다. 트라닐시프로민 치료는 일반적으로 2~4일 동안 10mg/일 용량으로 시작하여 20mg/일로 증량하고, 7일 후에는 용량을 더 증량할 수 있습니다. 이소카르복사지드의 초기 용량은 일반적으로 10mg/일이며, 이후 30~50mg/일로 증량합니다.

MAO 억제제의 부작용으로는 기립성 저혈압, 졸음, 불면증, 부종, 빈맥, 심계항진, 성기능 장애, 체중 증가 등이 있습니다. 체중 증가와 부종은 히드라진 계열의 MAO 억제제인 페넬진에서 트라닐시프로민보다 더 두드러집니다. 기립성 저혈압을 교정하려면 수분과 소금 섭취량을 늘리고, 탄력 스타킹을 착용하고, 플루드로히드로코르티손(플로리네프)이나 소량의 카페인을 처방하는 것이 좋습니다.

티라민 함유 식품 및 일부 감기약과의 부작용 가능성 때문에 MAO 억제제는 우울증 치료에 적합한 약물이 아닙니다. MAO 억제제 복용 시에는 티라민이 풍부한 식품 섭취를 피해야 합니다. 따라서 장기간 숙성 및 발효된 식품(예: 여러 치즈, 훈제 식품, 피클, 효모, 와인 및 맥주), 대부분의 감기약, 덱스트로메토르판, 메페리딘, 그리고 국소 마취제와 함께 자주 사용되는 에피네프린은 금기입니다. 일부 환자는 심각한 결과 없이 식단을 중단할 수 있지만, 치즈 한 조각의 티라민 함량은 매우 다양할 수 있으며, 뇌졸중 및 심근경색 위험 증가 등의 결과가 발생할 수 있다는 점을 기억해야 합니다. 많은 임상의는 환자에게 니페디핀(10mg)이나 클로르프로마진(100mg)을 미리 처방하는데, 환자는 심한 두통이 발생할 때 이 약을 복용하고 즉시 의사의 진료를 받아야 합니다.

MAO 억제제는 효과적인 항우울제입니다. 주요 우울증, 비정형적 증상을 동반한 우울증, 양극성 장애를 동반한 우울증, 그리고 두 가지 불안 장애(공황 장애와 사회 공포증)에서 효과가 입증되었습니다.

트라조돈. 트라조돈은 트리아졸로피리딘 계열로, 화학적 특성과 작용 기전이 다른 항우울제와 다릅니다. 삼환계 항우울제(TCA)와 달리 트라조돈은 항콜린성 또는 항부정맥 효과가 거의 없어 우울증 치료에 적합합니다. 우울증 치료에는 일반적으로 하루 400~600mg의 용량이 필요하지만, 이 용량을 복용할 경우 많은 환자가 심한 기립성 저혈압과 진정 작용을 경험하여 약물 사용이 제한됩니다. 치료는 일반적으로 하루 50~150mg으로 시작하여 하루 400~600mg으로 증량합니다(1일 용량을 여러 차례 분할).

드물지만 심각한 부작용으로는 남성 6,000명 중 평균 1명에게 발생하는 발기부전이 있습니다. 발기가 너무 오래 지속되거나 부적절한 상황에서 발생하는 등 발기부전 증상이 나타나면 즉시 진찰을 받아야 합니다. 현재 트라조돈은 진정 효과가 있어 지속적인 불면증 치료에 SSRI와 병용하여 사용되는 경우가 많습니다. 이러한 경우, 트라조돈 25~100mg을 취침 30~60분 전에 복용합니다.

부프로피온. 부프로피온은 아미노케톤 계열 화합물로, 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 약하게 억제하지만 세로토닌 재흡수에는 영향을 미치지 않습니다. 일반적으로 하루 세 번 복용하며, 최근 출시된 서방형 제제의 경우 하루 두 번 복용합니다. 다른 항우울제, 특히 SSRI와 달리 부프로피온은 성 기능에 영향을 미치지 않는 것이 가장 큰 장점입니다. 또한, 부프로피온은 항콜린 효과가 없으며, 복용 시 체중 증가가 매우 드뭅니다. 양극성 장애 환자에서 부프로피온은 우울증에서 조증으로의 이행을 유발할 가능성이 낮다는 증거가 있습니다.

영어: Bupropion은 약물을 복용하던 폭식증 환자에서 간질 발작이 여러 건 발생한 후 미국 제약 시장에서 철수되었습니다. 표준 형태의 부프로피온을 450mg/일을 초과하지 않는 용량으로 복용할 때 발작이 발생할 확률은 0.33-0.44%입니다(비교를 위해: TCA를 100mg/일 복용할 때 0.1%이고 TCA를 200mg/일 복용할 때 - 0.6-0.9%). 표준 형태의 부프로피온으로 치료할 때는 75-100mg/일의 용량으로 시작한 다음 150-450mg/일로 늘립니다. 표준 형태의 부프로피온을 사용할 때 발작 위험을 줄이려면 한 번에 150mg 이상을 복용하는 것이 권장되며 복용 간격은 최소 4시간 이상이어야 합니다. 서방형은 일반적으로 150mg을 하루 두 번 처방합니다. 이 형태의 경우 발작 위험이 더 낮은데, 이는 약물의 최고 농도가 낮기 때문일 수 있습니다. 부프로피온은 최근 FDA로부터 니코틴 중독 치료제로 승인되었으며, 현재 자이반(Zyban)이라는 상품명으로 판매되고 있습니다.

선택적 재흡수 억제제

현재 사용 중인 SSRI 계열 약물은 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람 등 5가지입니다. 모두 주요 우울증 치료에 효과적입니다. 일부는 기분 저하증, 양극성 장애의 주요 우울증 에피소드, 후기 황체기 불쾌 장애(월경전 증후군), 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 사회 공포증에도 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 모두 시냅스 전 말단에서 세로토닌의 재흡수를 억제하는 방식으로 작용하는 것으로 알려져 있습니다. 모든 SSRI는 차이점보다 유사점이 많고 작용 기전이 동일한 것으로 보이지만 부작용, 약물 상호작용 및 약동학은 서로 다릅니다. 이 계열에서 한 항우울제의 효과가 없다고 해서 다른 항우울제의 효과가 없는 것은 아닙니다. 그러나 많은 지침에서는 효과가 없을 경우 다른 약리학적 계열의 항우울제로 전환할 것을 권장합니다.

플루옥세틴. 플루옥세틴은 오늘날 가장 널리 사용되는 항우울제 중 하나입니다. 1988년 출시 이후 우울증 치료 방식에 큰 변화를 가져왔습니다. 플루옥세틴은 현재 주요 우울증, 강박 장애, 폭식증 치료에 사용하도록 승인되었습니다. 또한, 통제 연구에 따르면 후기 황체기 불쾌 장애(월경전 증후군)와 공황 장애를 포함한 여러 다른 정서 및 불안 장애에도 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

우울증에 대한 용량-효과 곡선이 다소 가파른 삼환계 항우울제(TCA)와 달리, 플루옥세틴은 5~80mg/일 범위에서 용량-효과 곡선이 평평합니다. 이러한 관계를 해석하는 데 있어 몇 가지 어려움이 있는데, 이는 플루옥세틴과 그 주요 대사산물인 노르플루옥세틴의 긴 반감기(half-elimination period) 때문이며, 노르플루옥세틴은 세로토닌 재흡수를 억제할 수 있기 때문입니다. 플루옥세틴의 경우, 반감기는 치료 시작 시 1~3일, 장기 사용 시 4~6일입니다. 노르플루옥세틴의 반감기는 사용 기간에 관계없이 4~16일입니다.

수천 명의 우울증 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험 및 다른 항우울제와의 비교 연구는 플루옥세틴의 이점을 지속적으로 입증해 왔습니다. 플루옥세틴은 심혈관계 부작용을 유발하지 않으므로 TCA보다 안전합니다. 플루옥세틴은 M-콜린성 수용체, 히스타민 H1 수용체, 알파1-아드레날린성 수용체, 세로토닌 5-HT1 및 5-HT2 수용체에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않으며, 이는 TCA에 비해 부작용 스펙트럼이 더 유리하다는 것을 설명합니다. 플루옥세틴의 가장 흔한 부작용으로는 두통, 과민성, 불면증, 졸음, 불안, 떨림이 있습니다. 항정신병제 복용 시 흔히 발생하는 정좌불능증(운동 활동에 따라 감소하는 내적 불안)과 근긴장이상은 드뭅니다. 위장관 부작용으로는 메스꺼움, 설사, 구강 건조, 식욕 부진, 소화불량이 흔합니다. 이 약물이 실제로 사용되기 시작한 후, 등록 연구에서 관찰된 것만큼 메스꺼움을 유발하지 않는 것으로 나타났습니다. 또한, 식사 중이나 식후에 복용하고, 특히 이 약물에 민감한 환자의 경우 초기 용량을 줄이면 메스꺼움을 최소화할 수 있습니다. 일반적으로 메스꺼움은 일시적입니다.

오히려 등록 연구에서 성기능 장애의 빈도는 실제보다 낮았습니다. 이는 초기 연구에서 환자에게 이러한 장애에 대해 질문하지 않았기 때문일 수 있습니다. SSRI는 오르가즘 지연 또는 무오르가즘, 성욕 감퇴를 유발할 수 있습니다. 이러한 부작용을 해결하기 위해 용량 감량, 약물 휴약(반감기가 비교적 짧은 약물의 경우), 부스피론, 요힘빈, 아만타딘, 시프로헵타딘 또는 부프로피온 추가 투여 등 다양한 방법이 제안되었습니다.

플루옥세틴의 권장 초기 용량은 20mg/일이지만, 부작용에 과민증이 있는 환자는 더 낮은 용량으로 시작할 수 있습니다. 우울증이나 기분부전증이 있는 많은 환자에서 20mg/일 용량으로 평정심을 회복하지만, 더 높은 용량이 필요한 환자도 있습니다. 용량을 증량할 때마다 40~80일 후에 항정 상태에 도달하므로 용량을 매우 천천히 증량해야 합니다. 장기 SSRI 치료 중 항우울 효과가 감소하는 경우, 용량을 증량하거나 감량하여 효과를 향상시킬 수 있습니다. 강박 장애 치료에는 주요 우울증보다 더 높은 용량의 플루옥세틴이 필요한 경우가 많습니다.

세르트랄린. 미국에서 우울증 치료에 사용된 두 번째 SSRI였습니다. 또한 강박 장애와 공황 장애 치료에도 승인되었습니다. 세르트랄린은 치료 효과가 있는 활성 화합물을 형성하도록 대사되지 않습니다.

세르트랄린은 여러 임상 시험에서 주요 우울증에 효과적인 것으로 나타났습니다. 한 소규모 연구에서는 세르트랄린이 우울증 재발 예방에 플루복사민보다 더 효과적임을 발견했습니다. 더 큰 규모의 연구에서는 기분부전증 치료에 있어 세르트랄린의 평균 용량이 이미프라민의 198.8 ± 91.2mg/일 용량과 동등한 것으로 나타났습니다.

세르트랄린의 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 설사, 소화불량과 같은 위장 장애입니다. 또한, 떨림, 현기증, 불면증, 졸음, 발한, 구강 건조, 성기능 장애를 유발하는 경우가 많습니다.

치료는 하루 50mg 용량으로 시작하는 것이 권장됩니다. 그러나 많은 환자들은 초기 용량이 낮은 요법, 즉 4일 동안 하루 25mg, 그 후 5일 동안 하루 50mg, 그리고 그 후 하루 100mg을 더 잘 견뎌냅니다. 우울증 환자를 대상으로 한 통제, 맹검, 가변 용량 연구에서 평균 유효 용량은 하루 100mg을 초과했으며, 많은 환자들이 하루 100~200mg의 용량을 필요로 했습니다.

파록세틴. 1993년부터 미국에서 우울증 치료에 사용되어 왔습니다. 이후 강박 장애와 공황 장애 등 다른 적응증도 등록되었습니다. 주요 우울증에 대한 파록세틴의 효과는 일련의 이중맹검 위약 대조 연구를 통해 설득력 있게 입증되었습니다. 주요 우울증에서 다양한 용량의 효과를 비교한 결과, 파록세틴은 20~50mg/일 용량 범위에서 평평한 용량-효과 곡선을 보였습니다. 그러나 일부 환자에서는 용량을 증가시키면 효과가 증가했습니다. 외래 환자를 대상으로 한 비교 연구에서는 파록세틴의 효과가 이미프라민, 클로미프라민, 네파조돈, 플루옥세틴보다 열등하지 않음이 나타났습니다. 병원에서 실시한 두 건의 비교 연구에서는 파록세틴의 효과가 이미프라민과 아미트립틸린보다 열등하지 않음이 나타났습니다. 그러나 병원에서 실시한 또 다른 비교 연구에서는 파록세틴의 효능이 클로미프라민보다 열등하지 않은 것으로 나타났습니다. 모든 비교 연구에서 파록세틴은 TCA보다 부작용이 적었습니다. 12개월 연구에서 파록세틴의 지속 효과는 이미프라민과 유사했지만, TCA는 견딜 수 없는 부작용으로 인한 금단 증상이 파록세틴보다 두 배 더 많았습니다.

파록세틴의 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 구강 건조, 두통, 무력증, 변비, 현기증, 불면증, 설사, 성기능 장애입니다. 위약을 복용한 환자에서도 두통이 매우 흔하게 나타났다는 점에 유의해야 합니다. 다른 SSRI와 마찬가지로 파록세틴 치료 중 메스꺼움은 식사 중이나 식사 후에 약물을 복용하면 줄일 수 있습니다. 대부분의 환자에서 메스꺼움은 일시적입니다. 파록세틴의 권장 초기 용량은 20mg/일입니다. 부작용에 특히 민감한 환자의 경우 10mg/일의 저용량으로 치료를 시작하는 것이 좋으며, 4일 후에는 20mg/일로 증량할 수 있습니다. 대조 임상 시험에서 최소 유효 용량은 20mg/일인 것으로 나타났습니다. 더 높은 용량이 필요한 경우 1주일 간격으로 증량합니다.

플루복사민. 미국에서는 강박 장애 치료에 사용됩니다. 하지만 다른 SSRI와 마찬가지로 플루복사민은 주요 우울증에도 효과적입니다. 치료 용량은 보통 하루 100~250mg입니다.

벤라팍신. 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제합니다. 일부 자료에 따르면, 노르아드레날린계와 세로토닌계의 기능 장애는 우울증의 발병 기전에 중요한 역할을 합니다. 벤라팍신은 이 두 가지 시스템에 모두 영향을 미치지만, 삼환계 항우울제(TCA)의 특징적인 부작용이 없으며, MAO 억제제처럼 다른 약물 복용이나 식이 제한을 필요로 하지 않습니다. 이러한 점에서 벤라팍신은 다른 항우울제와 구별되는 여러 가지 고유한 특성을 가지고 있습니다. SSRI와 달리, 벤라팍신으로 우울증을 치료할 때 삼환계 항우울제(TCA)처럼 용량-효과 곡선이 선형적입니다.

외래 환자 시험에서 벤라팍신은 이미프라민과 트라조돈만큼 효과적인 것으로 나타났습니다. 입원 환자를 대상으로 실시된 임상 연구에서는 벤라팍신(평균 200mg/일)이 4주 및 6주 치료 후 플루옥세틴(평균 40mg/일)보다 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 한 연구에서는 벤라팍신이 치료 저항성 우울증에 유용할 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구에서는 다음과 같은 경우 우울증을 치료 저항성으로 간주했습니다.

1. 세 가지 다른 항우울제, 그 작용은 보조제에 의해 강화되거나
2. 전기충격치료(ECT)와 두 가지 다른 항우울제 및 보조제를 병용한 치료. 벤라팍신 치료 12주차에 약 20%의 환자가 완전 반응(해밀턴 우울증 평가 척도 점수 < 9점) 또는 부분 반응(해밀턴 우울증 평가 척도 점수가 최소 50% 감소)을 보였습니다.

벤라팍신의 부작용 스펙트럼은 SSRI와 유사하며, 가장 흔한 부작용으로는 무력증, 발한, 메스꺼움, 변비, 식욕 부진, 구토, 졸음, 구강 건조, 현기증, 과민성, 불안, 떨림, 조절 장애, 사정/오르가즘 장애, 남성의 성기능 감소가 있습니다. 이 약물의 임상 경험에 따르면 여성에게도 성기능 장애가 발생할 수 있습니다. 이러한 부작용 중 다수, 특히 메스꺼움은 약물 지침에 권장된 용량보다 낮은 용량으로 치료를 시작하면 최소화할 수 있습니다. 많은 환자가 초기 용량으로 18.75mg(37.5mg 정제의 절반)을 하루 두 번 복용하면 벤라팍신에 잘 견딥니다. 6일 후에는 용량을 하루 두 번 37.5mg으로 증량합니다. 벤라팍신의 유효 용량은 75~375mg/일입니다.

벤라팍신 서방형(에펙서 XR)이 현재 37.5mg, 75mg, 150mg의 활성 성분을 함유한 캡슐 형태로 출시되었습니다. 이 약물은 1일 37.5mg 용량으로 치료를 시작하여 1주일 후 1일 75mg으로 증량합니다. 이 경우 유효 용량 범위는 기존 벤라팍신과 동일할 것으로 예상되지만, 벤라팍신 XR은 임상시험에서 최대 225mg 용량까지 투여되었습니다. 서방형은 기존 벤라팍신보다 부작용이 적습니다.

네파조돈(세르존)은 트라조돈과 화학 구조가 유사한 항우울제입니다. 네파조돈은 약한 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제이며 세로토닌 5-HT2 수용체 길항제입니다. 또한, 네파조돈은 알파1-아드레날린 수용체를 차단하여 기립성 저혈압을 유발합니다. 네파조돈은 알파1-아드레날린 수용체, 베타-아드레날린 수용체, M-콜린 수용체, 5-HT1A 수용체, 도파민 수용체, GABA 수용체에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 네파조돈은 대사되어 히드록시네파조돈(모 화합물과 약리학적 특성이 유사함), 5-HT, β- 및 5-HT1C 수용체 작용제이자 5-HT2 및 5-HT3 수용체 길항제인 메타클로로페닐피페라진(mCPP), 그리고 트리아졸디온 대사산물 등 여러 활성 화합물을 형성하지만, 이들의 특성은 아직 잘 밝혀지지 않았습니다. 네파조돈의 혈장 농도는 4~5일 이내에 정상 상태에 도달하며, 네파조돈과 히드록시네파조돈은 단일 용량 투여 후 관찰되는 농도보다 2~4배 높은 농도로 축적됩니다. 네파조돈을 음식과 함께 복용하면 흡수 속도가 느려져 최대 혈장 농도가 20% 감소합니다.

미국에서는 네파조돈이 주요 우울증 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. 주요 우울증에 대한 효과는 위약 대조 연구에서 입증되었습니다. 주요 우울증 치료의 평균 치료 용량은 하루 400~600mg이며, 두 번 나누어 복용합니다. 외래 치료는 50mg씩 하루 두 번 복용하는 것으로 시작하여 4~7일마다 증량하는 것이 권장됩니다.

네파조돈의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다: 졸음, 구강건조증, 메스꺼움, 현기증, 변비, 무력증, 혼란, 조절 장애.

네파조돈은 시토크롬 P450 3A의 활성을 억제하며 이 효소의 기질인 약물과 상호작용할 수 있습니다. 또한 혈장 단백질에 결합하는 약물과도 상호작용합니다. 따라서 제조사는 네파조돈을 테르페나딘(셀단), 아스테미졸(기스마날), 시사프라이드(프로풀시드)와 병용 투여하는 것을 권장하지 않습니다. 젊은 남성이 디곡신과 동시에 복용할 경우, 네파조돈의 최대 및 최소 농도는 각각 29%와 27% 증가하고, 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 15% 증가합니다. 트리아졸(할시온)과 알프라졸람(자낙스)은 벤조디아제핀의 대사를 억제하므로 네파조돈과 병용 투여 시 주의가 필요합니다. MAO 억제제는 네파조돈과 병용 투여할 수 없습니다. MAO 억제제에서 네파조돈으로(또는 그 반대로) 전환할 경우, 상당히 긴 휴약 기간이 필요합니다. 네파조돈은 100mg, 150mg, 200mg, 250mg 정제로 출시됩니다.

미르타자핀(레메론)은 피페라진-아제핀 구조를 가진 사환계 항우울제입니다. 미르타자핀의 치료 효과는 중추신경계에서 노르아드레날린 및 세로토닌 전달을 증가시키는 것으로 설명됩니다. 한 실험에서 미르타자핀은 알파1 아드레날린 수용체를 차단하여 신경말단에서 노르에피네프린과 세로토닌의 방출을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 미르타자핀은 5-HT2 및 5-HT3 수용체의 길항제이지만 5-HT1A 및 5-HT1B 수용체에는 작용하지 않습니다. 저용량 약물 복용 시 나타나는 현저한 진정 효과는 히스타민 H1 수용체 차단이 원인일 가능성이 높습니다. 기립성 저혈압은 비교적 드물게 발생하며, 이는 말초신경에 대한 약물의 중등도 알파 아드레날린 차단 효과 때문일 수 있습니다.

미르타자핀의 최고 혈장 농도는 투여 후 2~4시간에 도달합니다. 반감기는 20~40시간입니다. 미르타자핀은 탈메틸화와 수산화, 그리고 글루쿠론산 결합에 의해 대사됩니다. 수산화는 시토크롬 P450 동종효소 1A2와 2D6에 의해 매개되며, 동종효소 3A는 N-데스메틸 및 N-옥사이드 대사산물의 생성을 촉진합니다. 15~80mg/일 용량 범위에서 용량과 혈장 약물 농도 사이에는 선형 관계가 있습니다. 미르타자핀의 평균 반감기는 여성(37시간)에서 남성(26시간)보다 길지만, 이러한 차이의 임상적 유의성은 아직 밝혀지지 않았습니다.

주요 우울증에 대한 미르타자핀의 효능은 성인 외래 환자를 대상으로 한 4건의 위약 대조 연구에서 입증되었습니다. 이 연구에서 평균 유효 용량은 21~32mg/일이었습니다. 미르타자핀의 가장 흔한 부작용은 졸음, 식욕 증가, 체중 증가, 현기증입니다. 미르타자핀을 복용한 환자의 15%는 식후 콜레스테롤 수치가 정상 수준 대비 20% 이상 증가했습니다. 등록 연구에서는 2,796명의 환자 중 2명에게 무과립구증이 발생했고, 3번째 환자에게는 호중구감소증이 발생했습니다. 마르타자핀은 MAO 억제제와 병용해서는 안 되며, 마르타자핀에서 MAO 억제제로 전환할 경우(또는 그 반대의 경우) 상당히 긴 휴약 기간이 필요합니다. 미르타자핀과 시토크롬 P450 시스템의 임상적으로 유의미한 상호작용에 대한 데이터는 없으며, 이 문제는 충분히 연구되지 않았습니다.

미르타자핀은 15mg과 30mg 정제로 제공됩니다. 초기 용량은 보통 15mg/일이며, 이후 7~14일마다 증량합니다. 7.5~15mg/일 용량에서 졸음이 나타나는 경우, 30~45mg/일 용량으로 증량하면 대개 사라집니다. 고령자나 간 및 신장 질환이 있는 경우 미르타자핀 용량을 줄여야 합니다.

약동학 및 약물 상호작용

신세대 항우울제는 반쪽 제거 기간(몇 시간에서 며칠까지 다양함)과 혈장 단백질과의 결합 정도가 상당히 다릅니다.

차세대 항우울제와 다른 약물 간의 약물 상호작용 가능성에 대한 관심이 점차 높아지고 있습니다. 그러나 이러한 약물 간 상호작용의 임상적 유의성과 빈도에 대한 정보는 아직 충분하지 않습니다. 항우울제에서 특히 흔한 두 가지 유형의 약물 상호작용은 다른 약물의 혈장 단백질 결합 치환과 시토크롬 P450 억제입니다. 항우울제에 의한 시토크롬 P450 효소 유도는 덜 흔합니다. 혈장에서 약물은 주로 알부민이나 산성 알파1-당단백질에 비특이적으로 결합합니다. 물질이 단백질 결합에서 치환되면 활성 약물의 농도가 증가하여 동일 용량에서 효과가 증가할 수 있습니다. 시토크롬 P450 효소 억제로 인한 약물 상호작용에 대한 데이터는 훨씬 더 많습니다.

일반적인 용량보다 낮은 용량에서 치료 효과 또는 부작용이 발생할 경우 약물 상호작용을 고려해야 합니다. 일부 약물 상호작용은 임상적으로 뚜렷하지 않아 심각한 합병증을 유발할 때까지 인지되지 않습니다. 궁극적으로 약동학적 상호작용은 약력학적 결과로 이어집니다.

시토크롬 P450 억제의 임상적 의의는 여러 요인에 따라 달라집니다. 약물 상호작용 위험 요인으로는 여러 약물의 동시 복용, 신장 및 간 기능 장애, 그리고 연령 등이 있습니다. 또한, 퀴니딘이나 케토코나졸과 같은 활성 시토크롬 P450 억제제 복용도 위험 요인에 포함됩니다. 약물 상호작용 가능성을 인지하고 이를 주의 깊게 모니터링하는 것이 치료 결과를 개선하고 부작용 발생 가능성을 줄이는 가장 좋은 방법입니다.