사이클로포스파미드

사이클로포스파마이드는 위장관에 잘 흡착되며, 단백질 결합능은 미미합니다. 사이클로포스파마이드의 활성 및 비활성 대사체는 신장을 통해 배설됩니다. 이 약물의 반감기는 약 7시간이며, 혈청 내 최고 농도는 투여 후 1시간에 도달합니다.

신장 기능이 손상되면 약물의 면역 억제 및 독성 활동이 증가할 수 있습니다.

사이클로포스파마이드의 액틴 대사산물은 모든 빠르게 분열하는 세포, 특히 세포 주기의 S기에 있는 세포에 영향을 미칩니다. 사이클로포스파마이드의 중요한 대사산물 중 하나는 아크롤레인이며, 아크롤레인의 생성은 방광에 독성 손상을 유발합니다.

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사이클로포스파마이드 치료 전략

시클로포스파미드 치료에는 두 가지 기본 요법이 있습니다. 1일 1~2mg/kg의 경구 투여와, 첫 3~6개월 ^동안 매달 500~1000mg/m²의 고용량(펄스 요법)을 간헐적으로 정맥 내 투여하는 볼루스 요법(펄스 요법)이 있으며, 이후 2년 이상 3개월마다 한 번씩 투여합니다. 두 요법 모두 환자의 백혈구 수를 4,000mm³ 이내로 유지해야 합니다 ^. 시클로포스파미드 치료(류마티스 관절염 제외)는 일반적으로 펄스 요법을 포함한 중등도 또는 고용량 글루코코르티코스테로이드와 병용합니다.

두 치료법 모두 효과는 거의 동일하지만, 간헐적 정맥 투여 시 독성 반응 빈도가 지속적 경구 투여보다 낮았지만, 지속적 경구 투여는 루푸스 신염에서만 입증되었습니다. 동시에, 베게너 육아종증 환자에서 펄스 요법과 경구 시클로포스파미드는 단기적인 결과 측면에서만 효과가 동일하며, 장기적인 관해는 장기간 경구로 매일 투여해야 한다는 증거가 있습니다. 따라서 펄스 요법은 저용량 시클로포스파미드의 장기 투여와 치료적 측면에서 차이가 있습니다. 어떤 경우에는 저용량 시클로포스파미드의 경구 투여가 고용량 간헐적 투여보다 유리합니다. 예를 들어, 유도 단계에서 저용량 시클로포스파미드를 투여받은 환자에 비해 펄스 요법을 받은 환자의 골수 억제 위험이 더 높습니다. 펄스 요법 후 말초혈액 백혈구 수의 실질적인 변화는 10~20일 후에 나타나므로, 사이클로포스파마이드 용량은 한 달 후에야 조절이 가능합니다. 반면, 매일 투여하는 경우 말초혈액 백혈구 수와 신기능 변화를 지속적으로 모니터링하여 사이클로포스파마이드 용량을 선택할 수 있습니다. 고용량의 사이클로포스파마이드 치료 초기 단계에서 독성 반응의 위험은 특히 여러 장기의 기능 장애, 신부전의 급속한 진행, 장 허혈, 그리고 고용량의 글루코코르티코스테로이드를 투여받는 환자에서 높습니다.

사이클로포스파미드 치료 중에는 실험실 검사를 주의 깊게 모니터링하는 것이 매우 중요합니다. 치료 시작 시에는 7~14일마다 전혈구검사, 혈소판 수치 및 요침사 검사를 실시해야 하며, 치료 과정과 약물 용량이 안정되면 2~3개월마다 검사를 실시해야 합니다.

사이클로포스파마이드는 어떻게 작용하나요?

사이클로포스파마이드는 세포성 및 체액성 면역 반응의 다양한 단계에 영향을 미칠 수 있습니다. 다음과 같은 증상을 유발합니다.

• B 림프구가 우세하게 제거되는 절대적 T 림프구 및 B 림프구 감소증
• 항원성 자극에 대한 반응으로 림프구 폭발 변형이 억제되지만, 세포 분열 촉진성 자극에 대한 반응은 아님
• 항체 합성 억제 및 피부 지연성 과민증
• 면역글로불린 수치 감소, 저감마글로불린혈증 발병
• 시험관 내에서 B-림프구의 기능적 활동을 억제합니다.

그러나 면역억제와 더불어 시클로포스파미드의 면역자극 효과가 보고되었는데, 이는 T 림프구와 B 림프구의 약물 효과에 대한 민감도 차이와 관련이 있는 것으로 여겨진다. 시클로포스파미드가 면역 체계에 미치는 영향은 어느 정도 치료의 특성에 따라 달라진다. 예를 들어, 저용량의 시클로포스파미드를 장기간 연속 투여하면 세포 면역이 더 크게 억제되는 반면, 고용량 시클로포스파미드를 간헐적으로 투여하면 주로 체액 면역이 억제된다는 증거가 있다. 최근 유전자 변형 마우스를 대상으로 실시된 자발적으로 발생하는 자가면역 질환에 대한 실험 연구에서는 시클로포스파미드가 항체 및 자가항체 합성을 조절하는 다양한 T 림프구 아형에 미치는 영향이 다르다는 것을 보여주었다. 사이클로포스파마이드가 Th2 의존성 면역 반응보다 Th1 의존성 면역 반응을 더 크게 억제한다는 것이 확인되었으며, 이는 자가면역 질환에서 사이클로포스파마이드 치료 중에 자가항체 합성이 더 현저하게 억제되는 이유를 설명합니다.

임상적 적용

사이클로포스파마이드는 다양한 류마티스 질환 치료에 널리 사용됩니다.

• 전신성 홍반 루푸스, 사구체신염, 혈소판 감소증, 폐렴, 뇌혈관염, 근염.
• 전신성 혈관염: 베게너 과립종증, 결절성 동맥주위염, 타카야스병, 추르크-스트라우스 증후군, 필수혼합형 극저온혈소판혈증, 베체트병, 출혈성 혈관염, 류마티스 혈관염.
• 류머티스성 관절염.
• 특발성 염증성 근육병증.
• 전신성 경화증.

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부작용

잠재적으로 되돌릴 수 있음:

• 골수 조혈 억제(백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 전혈구 감소증).
• 방광 손상(출혈성 방광염).
• 위장관 손상(메스꺼움, 구토, 설사, 복통).
• 동시감염.
• 탈모증.

잠재적으로 되돌릴 수 없음:

• 발암.
• 불모.
• 심각한 감염성 합병증.
• 심장독성 효과.
• 간질성 폐섬유증.
• 간괴사.

사이클로포스파마이드 치료 중 가장 흔한 합병증은 출혈성 방광염으로, 환자의 약 30%에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 사이클로포스파마이드 비경구 투여 시 출혈성 방광염 발생 빈도는 경구 투여보다 다소 낮습니다. 출혈성 방광염은 가역적인 합병증으로 여겨지지만, 경우에 따라 섬유화 및 방광암 발생보다 앞서 발생하기도 합니다. 출혈성 방광염을 예방하기 위해 사이클로포스파마이드에 의한 출혈성 방광염 위험을 감소시키는 해독제인 메스나를 복용하는 것이 좋습니다.

메스나의 활성 성분은 합성 설프하이드릴 물질인 2-머캅토에탄설포네이트입니다. 100mg/ml의 메스나와 0.025mg/ml의 에데트산(pH 6.6-8.5)을 함유한 멸균 용액 형태로 제조됩니다. 정맥 투여 후 메스나는 주요 대사산물인 메스나 이황화물(디메스나)로 매우 빠르게 산화되어 신장을 통해 배설됩니다. 신장에서 메스나 이황화물은 유리 티올기(메스나)로 환원되는데, 이 유리 티올기는 사이클로포스파마이드(아크롤레인 및 4-하이드록시사이클로포스파마이드)의 요독성 대사산물과 화학적으로 반응할 수 있습니다.

메스나는 시클로포스파마이드 투여 전, 투여 후 4시간, 8시간에 시클로포스파마이드 용량의 20%(용량/용량)로 정맥 투여합니다. 메스나의 총 용량은 시클로포스파마이드 용량의 60%입니다.