리바스티그민

리바스티그민은 알츠하이머병이나 파킨슨병으로 인한 치매에서 콜린성 전달 장애로 인한 인지 기능 저하를 완화합니다.

적응증 리바스티그민

알츠하이머병으로 인한 경증에서 중등도 치매의 증상 치료.

특발성 파킨슨병 환자의 경증에서 중등도 치매에 대한 증상 치료.

릴리스 양식

• 1캡슐에는 리바스티그민 히드로타르트레이트 2.4mg(리바스티그민 1.5mg에 해당) 또는 리바스티그민 히드로타르트레이트 4.8mg(리바스티그민 3mg에 해당)이 함유되어 있습니다.
• 부형제: 미정질 셀룰로스, 히프로멜로스, 무수 콜로이드 이산화규소, 스테아르산마그네슘
• 캡슐 껍질: 젤라틴, 라우릴황산나트륨, 황색산화철(E 172), 적색산화철(E 172)(3mg 캡슐), 이산화티타늄(E 171).

제형: 경질 캡슐.

기본적인 물리화학적 특성:

• 1.5mg 경질 캡슐: 불투명한 본체와 노란색 캡이 있는 경질 젤라틴 캡슐; 캡슐 내용물 - 거의 흰색에서 약간 노란색을 띤 분말;
• 3mg 경질 캡슐: 불투명한 본체와 주황색 캡이 있는 경질 젤라틴 캡슐; 캡슐 내용물 - 거의 흰색에서 약간 노란색을 띤 분말.

약력학

리바스티그민은 카르바메이트 유형의 아세틸 및 부티릴콜린에스테라제 억제제입니다. 이 약물은 기능이 손상되지 않은 콜린성 뉴런에서 방출되는 아세틸콜린의 분해를 늦춰 콜린성 전달을 촉진하는 것으로 여겨집니다.

리바스티그민은 표적 효소와 상호작용하여 공유 결합 복합체를 형성하여 효소를 일시적으로 불활성화합니다. 건강한 젊은 남성에게 3mg의 경구 투여는 뇌척수액(CSF) 내 아세틸콜린에스테라제(AChE)의 활성을 처음 1.5시간 동안 약 40% 감소시킵니다. 효소 활성은 최대 억제 효과에 도달한 후 약 9시간 후에 기준치로 돌아갑니다. 알츠하이머병 환자에서 리바스티그민에 의한 CSF 내 AChE 활성 억제는 용량 의존적이었으며, 연구된 최고 용량인 6mg을 하루 두 번 투여할 때까지는 용량 의존적이었습니다. 리바스티그민으로 치료받은 알츠하이머병 환자 14명의 CSF 내 부티릴콜린에스테라제 활성 억제는 AChE 활성 억제와 유사했습니다.

약동학

흡수: 리바스티그민은 빠르고 완벽하게 흡수됩니다. 혈장 내 최대 농도(Cmax)는 약 1시간 후에 도달합니다. 약물과 표적 효소의 상호작용으로 인해, 용량 증가에 비해 약 1.5배 높은 생체이용률을 기대할 수 있습니다. 용량 투여 후 절대 생체이용률

3mg - 약 36% ± 13%. 리바스티그민을 음식물과 함께 섭취하면 흡수(tmax)가 90분까지 느려지고, Cmax는 감소하며 AUC는 약 30% 증가합니다.

분포: 리바스티그민의 단백질 결합률은 약 40%입니다. 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하며, 분포 용적은 1.8~2.7 L/kg입니다.

대사 -- 리바스티그민은 주로 가수분해에 의해 콜린에스테라아제에 의해 매개되는 탈카르바밀화된 생성물로 빠르고 광범위하게 전환됩니다(혈장 반감기 약 1시간). 시험관내에서 이 대사체는 아세틸콜린에스테라아제를 약하게 억제합니다(<10%).

시험관 내 연구에 따르면, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 또는 CYP2B6 시토크롬 동종효소에 의해 대사되는 약물과는 약동학적 상호작용이 예상되지 않습니다. 시험관 내 실험 및 동물 실험 데이터에 따르면, 주요 시토크롬 P450 동종효소는 리바스티그민 대사에 최소한으로 관여합니다. 0.2mg 용량으로 정맥 투여 후 혈장에서 리바스티그민의 총 청소율은 약 130L/시간이었고, 2.7mg 정맥 투여 후 70L/시간으로 감소했습니다.

배설: 리바스티그민은 소변에서 변화 없이 검출되지 않습니다. 주요 배설 경로는 대사산물의 형태로 신장을 통해 배설됩니다. I4C-리바스티그민 투여 후 신장 배설은 빠르게 진행되었으며 24시간 이내에 거의 완전히(>90%) 배설되었습니다.

투여량의 1% 미만이 대변으로 배출됩니다. 알츠하이머병 환자에서 리바스티그민이나 그 탈카르바밀화 대사체의 축적은 관찰되지 않았습니다.

약동학 분석 결과, 알츠하이머병 환자에게 리바스티그민 캡슐을 최대 12mg/일 용량으로 투여한 결과, 니코틴을 투여한 결과 리바스티그민의 경구 청소율이 23% 증가하는 것으로 나타났습니다.

노인 -- 노인의 경우 리바스티그민의 생물학적 이용률은 젊고 건강한 자원봉사자보다 높은 반면, 50~92세의 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 연구에서는 연령에 따른 생물학적 이용률의 변화가 나타나지 않았습니다.

간 기능 장애 환자. 경증에서 중등도의 간 기능 장애 환자에서 리바스티그민의 최대혈중농도(Cmax)는 건강한 사람에 비해 약 60% 높았고, AUC는 두 배 이상 높았습니다.

신기능 장애 환자: 중등도 신기능 장애 환자에서 리바스티그민의 Cmax와 AUC는 건강한 사람보다 두 배 이상 높았습니다. 그러나 중증 신기능 장애 환자에서는 리바스티그민의 Cmax와 AUC에 변화가 없었습니다.

투약 및 투여

알츠하이머 치매 또는 파킨슨병으로 인한 치매의 진단 및 치료에 경험이 풍부한 의사가 치료를 시작하고 감독해야 합니다. 진단은 현행 지침에 따라 내려야 합니다. 리바스티그민 치료는 간병인이 환자의 복용량을 정기적으로 모니터링할 수 있는 경우에만 시작해야 합니다.

리바스티그민은 아침과 저녁, 하루 두 번 음식과 함께 복용합니다. 캡슐은 통째로 삼키세요.

초기 복용량은 하루 2회 1.5mg입니다.

용량 조절: 초기 용량은 1.5mg 1일 2회입니다. 이 용량에 대한 내약성이 양호하다면, 최소 2주 치료 후 3mg 1일 2회로 증량할 수 있습니다. 이후 4.5mg으로 증량하고, 그 후 6mg 1일 2회로 증량하는 것은 현재 용량에 대한 내약성이 양호함을 기준으로 해야 하며, 이 용량으로 치료 2주 후가 지나야 가능합니다.

파킨슨병으로 인한 치매 환자에서 이상반응(예: 메스꺼움, 구토, 복통 또는 식욕 감소), 체중 감소 또는 추체외로 증상(예: 떨림) 악화가 발생하는 경우, 1회 이상 복용을 건너뛸 수 있습니다. 이상반응이 사라지지 않으면 1일 복용량을 이전에 내약성이 좋았던 용량으로 일시적으로 감량하거나 치료를 중단해야 합니다.

유지 용량: 효과적인 용량은 하루 2회 3-6mg입니다.

최대 치료 효과를 얻으려면 환자는 내약성이 우수한 최고 용량을 사용해야 합니다. 권장 최대 용량은 6mg, 하루 2회입니다.

유지 치료는 환자에게 유익한 한 계속할 수 있습니다. 따라서 리바스티그민의 임상적 이점은, 특히 1일 2회 3mg 미만의 용량을 투여받는 환자의 경우, 정기적으로 재평가해야 합니다. 3개월 치료 후에도 치매 증상의 심각도가 감소하지 않으면 치료를 중단해야 합니다. 또한, 치료 효과의 징후가 더 이상 관찰되지 않으면 치료 중단을 고려해야 합니다.

리바스티그민에 대한 개별적인 반응을 예측할 수는 없습니다. 그러나 중등도 이상의 치매를 동반한 파킨슨병 환자와 환각을 동반한 파킨슨병 환자에서 가장 효과적인 치료 효과가 관찰되었습니다.

치료 효과를 연구하기 위해 6개월 이상 지속된 임상 시험은 실시되지 않았습니다.

치료 재개.

치료가 3일 이상 중단된 경우, 1.5mg씩 1일 2회 복용으로 재개해야 합니다. 이후 위에 설명된 대로 용량을 조절해야 합니다.

신장 및 간 기능 장애.

경증 및 중등도의 신부전 및 간부전에서 이 약물의 효과가 증가하므로, 개인의 내약성에 따라 용량을 정확하게 조절하는 것이 좋습니다. 리바스티그민 오리온 캡슐은 중증 간장애 환자에게 주의 깊은 모니터링을 통해 사용할 수 있습니다.

어린이: 리바스티그민은 어린이에게 사용하기에 적합하지 않습니다.

임신 리바스티그민 중 사용

동물에서 리바스티그민 및/또는 대사체는 태반을 통과합니다. 임신 중 리바스티그민 사용에 대한 임상 데이터는 없습니다. 동물을 대상으로 한 주산기 및 출생 후 연구에서 임신 연장이 관찰되었습니다. 리바스티그민은 절대적으로 필요한 경우가 아니면 임산부에게 사용해서는 안 됩니다.

모유 수유 기간: 리바스티그민은 동물에서 모유로 분비되는 것으로 알려져 있습니다. 리바스티그민이 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않습니다. 따라서 리바스티그민을 복용하는 여성은 모유 수유를 하지 않아야 합니다.

생식력: 동물 연구에서는 생식력 및 배아와 태아의 발달에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 리바스티그민이 사람의 생식력에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

금기 사항

이 약물은 리바스티그민, 기타 카바메이트 유도체 또는 제형에 함유된 부형제에 과민증이 있는 환자에게는 금기입니다.

병력상 리바스티그민이 함유된 약물을 패치 형태로 도포한 것과 관련하여 발생한 접촉 알레르기성 피부염입니다.

부작용 리바스티그민

가장 흔한 이상반응으로는 메스꺼움(38%)과 구토(23%)를 포함한 위장관 장애가 있으며, 특히 용량 조절 중에 이러한 증상이 나타납니다. 임상 연구에 따르면 여성은 남성보다 위장관 이상반응과 체중 감소에 더 취약합니다.

부작용의 발생률은 다음과 같이 분류됩니다. 매우 빈번함(≥1/10); 빈번함(≥1/100, <1/10); 드물음(≥1/1000, <1/100); 드물음(≥1/10000 ~ <1/1000); 매우 드물음(<1/10000); 빈도 불명(사용 가능한 데이터에서 결정할 수 없음).

알츠하이머병으로 인한 치매 환자에서 리바스티그민 치료 중 다음과 같은 이상 반응이 관찰되었습니다.

감염과 감염.

매우 드물게: 요로감염.

정신 질환.

빈번한 증상: 불안, 초조함, 혼란, 악몽.

드물게: 불면증, 우울증.

매우 드물게: 환각이 나타납니다.

빈도는 알 수 없음: 공격성, 불안함.

신경계 측면.

매우 자주: 현기증이 나타납니다.

빈번한 증상: 두통, 졸음, 떨림.

드물게: 실신.

드물게: 발작.

매우 드물게: 외경계 증상(파킨슨병 악화 포함).

심혈관계.

드물게: 협심증.

매우 드물게: 부정맥(심박수 감소, 심방-심실 결절 차단, 심방 세동 및 빈맥 포함), 동맥 고혈압.

빈도 불명: 동결절 약화 증후군.

위장관.

매우 흔하게 나타나는 증상: 메스꺼움, 구토, 설사.

빈번한 증상: 복통과 소화불량.

드물게: 위궤양 및 십이지장궤양.

극히 드물게: 위장관 출혈, 췌장염.

빈도는 알 수 없음: 심각한 구토 사례 중 일부는 식도 파열과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

대사 및 영양 장애.

매우 흔한 증상: 식욕 부진.

빈번한 증상: 식욕 감소.

빈도 불명: 탈수.

간담계통.

드물게: 간 기능 지표의 상승.

빈도 불명: 간염.

피부와 피하조직.

빈번함: 땀이 많이 난다.

드물게: 발진.

빈도 불명: 가려움증, 알레르기성 피부염(전파성).

일반적인 방해.

자주 나타나는 증상: 피로 증가, 무기력증, 몸살.

드물게: 실수로 넘어짐.

연구 결과.

빈번한 증상: 체중 감소.

파킨슨병으로 인한 치매 환자에서 리바스티그민 치료 중 다음과 같은 이상 반응이 관찰되었습니다.

정신 질환.

빈번한 증상: 불면증, 불안, 초조함, 환각, 우울증.

빈도는 알 수 없음: 공격성.

신경계 측면.

매우 흔한 증상: 떨림.

빈번한 증상: 현기증, 졸음, 두통, 파킨슨병 악화, 운동완만증, 운동이상증, 운동저하증, 톱니바퀴 현상.

드물게: 디스토니아.

심혈관계.

빈번한 증상: 심박수 감소, 동맥 고혈압.

드물게: 심방세동, 심방실결절 차단, 동맥저혈압.

빈도 불명: 동결절 약화 증후군.

위장관.

매우 자주: 메스꺼움, 구토.

빈번한 증상: 설사, 식욕 감소, 복통 및 소화불량, 타액 분비 증가.

간담계통.

빈도 불명: 간염.

피부와 피하조직.

빈번함: 땀이 많이 난다.

빈도 불명: 알레르기성 피부염(전파성).

근골격계 및 결합 조직:

빈번한 증상: 근육 경직.

대사 및 영양 장애.

빈번한 증상: 식욕 부진, 탈수.

일반적인 방해.

매우 자주 일어나는 일: 실수로 넘어지는 일.

빈번한 증상: 피로 증가, 무기력증, 보행 장애, 파킨슨병 보행.

과다 복용

증상: 대부분의 과다복용 사례에서는 임상적 징후나 증상이 나타나지 않았으며, 거의 모든 환자가 24시간 이내에 리바스티그민 치료를 계속했습니다.

중등도 중독의 경우, 수축, 홍조, 복통, 메스꺼움, 구토, 설사를 포함한 소화기 장애, 심박수 감소, 기관지 경련, 기관지 분비물 증가, 다한증, 비자발적인 배뇨 및/또는 배변, 눈물 흘림, 저혈압, 타액 과다 분비 등의 무스카린 증상을 동반한 콜린성 독성이 보고되었습니다.

더 심각한 경우에는 근육 약화, 근육 경련, 발작, 호흡 정지와 같은 니코틴 효과가 나타나 사망에 이를 수도 있습니다.

또한, 시판 후 기간에는 현기증, 떨림, 두통, 졸음, 혼란, 동맥 고혈압, 환각 및 불쾌감이 발생하는 것으로 관찰되었습니다.

치료: 리바스티그민의 혈장 반감기는 약 1시간이고 아세틸콜린에스테라제 억제 지속 시간은 약 9시간이므로, 무증상 과다 복용 시 24시간 이내에 다음 용량의 리바스티그민을 복용하지 않는 것이 좋습니다. 심한 메스꺼움과 구토를 동반한 과다 복용 시에는 항구토제를 고려해야 합니다. 다른 부작용이 발생하는 경우에는 대증 요법을 사용해야 합니다.

심각한 과다 복용 시 아트로핀을 투여할 수 있습니다. 아트로핀 황산염의 권장 초기 용량은 0.03mg/kg이며, 이후 임상 징후에 따라 증량합니다. 해독제로서 스코폴라민의 사용은 권장되지 않습니다.

다른 약과의 상호 작용

리바스티그민은 콜린에스테라제 억제제로서 마취 중 숙시닐콜린과 같은 근이완제의 효과를 증가시킬 수 있습니다. 마취제 선택 시 주의가 필요합니다. 필요한 경우 용량 조절 또는 일시적인 치료 중단을 고려할 수 있습니다.

약력학적 효과로 인해 리바스티그민은 다른 콜린작용제와 함께 사용해서는 안 됩니다. 또한 옥시부티닌, 톨테로딘과 같은 항콜린제와 상호작용할 수 있습니다.

다양한 베타 차단제(아테놀롤 포함)와 리바스티그민의 병용 투여 시 서맥(실신으로 이어질 수 있음)을 유발하는 상가적 효과가 보고되었습니다. 가장 큰 위험은 심혈관 베타 차단제와 관련이 있지만, 다른 베타 차단제를 사용한 환자에 대한 보고도 있습니다. 따라서 리바스티그민을 베타 차단제 및 서맥을 유발하는 다른 약물(예: 제3급 항부정맥제, 칼슘 채널 길항제, 디지탈리스 배당체, 필로카르핀)과 병용 투여할 때는 주의해야 합니다.

심박수 감소는 발작성 심실빈맥(torsades de pointes)의 발병 위험 요인이므로 리바스티그민을 발작성 심실빈맥(torsades de pointes)을 유발할 수 있는 항정신병 약물과 병용해야 합니다. 일부 페노티아진계 약물(클로르프로마진, 레보메프로마진), 벤자마이드(설피리드, 설토프라이드, 아미술프리드, 티아프라이드, 베랄리프라이드), 피모지드, 할로페리돌, 드로페리돌, 시사프라이드, 시탈로프람, 디페나밀, 에리스로마이신 IV, 할로판트린, 미소라스틴, 메타돈, 펜타미딘, 모시플록사신은 주의해서 사용해야 하며 필요한 경우 임상 모니터링(ECG)을 실시해야 합니다.

건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 리바스티그민과 디곡신, 와파린, 디아제팜 또는 플럭세틴 간의 약동학적 상호작용은 발견되지 않았습니다. 리바스티그민은 와파린의 효과 하에서 프로트롬빈 시간 증가에 영향을 미치지 않습니다. 디곡신과 리바스티그민을 병용 투여했을 때 심장 전도에 대한 바람직하지 않은 영향은 관찰되지 않았습니다.

리바스티그민은 다른 약물의 부티릴콜린에스테라아제 매개 대사를 억제할 수 있지만, 대사 상호작용은 일어나지 않을 것으로 보인다.

저장 조건

25°C를 넘지 않는 온도에서 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하세요.

특별 지시

이상반응의 빈도와 중증도는 일반적으로 용량이 증가함에 따라 증가합니다. 치료를 며칠 이상 중단한 경우, 이상반응(예: 구토) 발생 가능성을 줄이기 위해 1.5mg을 1일 2회 복용량으로 재개해야 합니다.

등록 후 이 약물을 사용하는 동안, 투여 경로(경구, 경피)와 관계없이 리바스티그민을 사용했을 때 일부 환자에서 알레르기성 피부염(전이성)이 발생했다는 데이터가 수집되었습니다. 이러한 경우 이 약물의 사용을 중단해야 합니다.

환자와 간병인은 적절한 방식으로 관련 반응이 나타날 가능성에 대해 알아야 합니다.

용량 조절: 용량 증량 직후 이상반응(예: 알츠하이머병으로 인한 치매 환자의 동맥 고혈압 및 환각, 파킨슨병으로 인한 치매 환자의 추체외로 증상, 특히 떨림 악화)이 관찰되었습니다. 용량 감량 후 이상반응이 감소할 수 있습니다. 다른 경우에는 약물 투여를 중단했습니다.

특히 치료 초기 및 용량 증량 시 메스꺼움, 구토 등의 위장관 장애가 관찰되었습니다. 이상반응은 여성에서 더 흔하게 나타납니다.

장기간의 설사나 구토로 인해 탈수 증상이 나타나는 환자의 경우, 심각한 합병증의 위험이 있을 수 있으므로 정맥 주사액 투여와 리바스티그민 치료의 용량 감소 또는 중단이 권장됩니다.

알츠하이머병 환자의 경우 리바스티그민을 포함한 콜린에스테라아제 억제제 사용과 관련하여 체중 감소가 나타날 수 있습니다. 치료 중 환자의 체중을 모니터링해야 합니다.

리바스티그민 치료와 관련된 심한 구토의 경우, 적절한 용량 조절이 권장됩니다. 일부 심한 구토 사례는 식도 파열과 관련이 있었습니다. 특히, 이러한 현상은 용량 증량이나 고용량 리바스티그민 사용 후에 관찰되었습니다.

리바스티그민은 서맥을 유발할 수 있으며, 이는 발작성 심실빈맥(torsades de pointes) 발생의 위험인자이며, 특히 위험인자가 있는 환자에게서 나타납니다. 발작성 심실빈맥(torsades de pointes) 발생 위험이 높은 환자(예: 비대상성 심부전 환자, 최근 심근경색을 경험한 환자, 서맥성 부정맥, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 경향 환자, 또는 QT 간격을 유발하는 약물 및/또는 발작성 심실빈맥(torsades de pointes)을 동반하는 환자)에게는 이 약물을 신중하게 사용해야 합니다.

다른 콜린작용제와 마찬가지로, 동결절 약화 증후군이나 전도 장애(동결절 차단, 심방-심실 결절 차단)가 있는 환자에게 리바스티그민을 처방할 때는 주의해야 합니다.

다른 콜린성 물질과 마찬가지로 리바스티그민은 위액 분비를 증가시킬 수 있습니다. 활동성 위궤양이나 십이지장 궤양이 있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 이 약을 처방할 때는 주의해야 합니다.

콜린에스테라아제 억제제는 천식이나 폐쇄성 폐질환의 병력이 있는 환자에게는 주의해서 투여해야 합니다.

콜린유사제는 요로 폐쇄 및 발작을 유발하거나 악화시킬 수 있습니다. 이러한 질환에 걸리기 쉬운 환자를 치료할 때는 주의해야 합니다.

알츠하이머병이나 파킨슨병으로 인한 중증 치매 환자, 다른 유형의 치매 환자, 또는 다른 유형의 기억 장애(예: 연령에 따른 인지 기능 저하) 환자에게 리바스티그민을 사용할 가능성은 조사되지 않았습니다.

다른 콜린유사제와 마찬가지로 리바스티그민은 추체외로 증상을 악화시키거나 유발할 수 있습니다. 파킨슨병으로 인한 치매 환자에서 증상이 악화(운동완만증, 운동이상증, 보행 장애 포함)되고 떨림 빈도가 증가하는 사례가 보고되었습니다. 일부 사례에서는 이러한 현상으로 인해 리바스티그민 치료를 중단해야 했습니다(즉, 떨림으로 인한 약물 중단율은 리바스티그민군에서 1.7%, 위약군에서 0%였습니다). 이러한 증상에 대한 임상적 모니터링이 권장됩니다.

간 및 신장 기능이 손상된 환자

임상적으로 유의미한 간 및 신장 기능 장애가 있는 환자에서는 이상반응이 더 자주 발생할 수 있습니다. 이러한 환자군에서는 개별 내약성에 따라 리바스티그민 용량을 신중하게 조절하는 것이 권장됩니다. 중증 간 기능 장애 환자에서의 리바스티그민 사용에 대한 연구는 수행되지 않았습니다.

체중 50kg 미만인 환자

체중이 50kg 미만인 환자는 부작용이 발생할 가능성이 더 높으므로, 이런 환자의 경우 약물 치료를 중단할 가능성이 높습니다.

자동차나 다른 차량을 운전할 때 반응 속도에 영향을 줄 수 있는 능력.

알츠하이머병은 운전 및 기계 조작 능력의 점진적인 저하로 이어질 수 있습니다. 또한, 리바스티그민은 특히 치료 초기 및 용량 증가 시 어지럼증과 졸음을 유발할 수 있습니다. 따라서 리바스티그민은 운전 및 기계 조작 능력에 미미하거나 중간 정도의 영향을 미칩니다. 따라서 리바스티그민을 투여받는 치매 환자의 운전 또는 복잡한 기계 조작 능력은 담당 의사의 정기적인 평가가 필요합니다.

유통 기한

5년.