노모티믹스

정신약물치료의 이차적 예방 작용은 여러 약물을 장기간 복용할 경우 다음 정서 단계 또는 분열정동 발작의 발병을 예방하거나 그 심각성을 상당히 완화할 수 있는 능력을 의미합니다. 이차적 약물 예방이라는 개념은 1960년대부터 사용되어 왔습니다. 이러한 약물의 예방 작용을 지칭하기 위해 M. Schou는 "정상기분(normothymic)", 즉 기분 조절이라는 용어를 제안했습니다. 이 용어는 약물 작용이 정서의 역전을 유발하지 않으면서 양극성 증상의 발생을 억제하고 환자의 상태를 안정적인 수준으로 유지하는 이중적 양상을 의미합니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

정상주의 처방에 대한 지표

예방적 약물 치료는 다음 분열정동 발작 또는 정동 단계가 끝나는 동안 또는 그 직후에 시작해야 하며, 항정신병제, 항우울제 또는 진정제 유지 치료를 병행해야 하며, 관해가 확립되면 이러한 약물은 점진적으로 중단해야 합니다. 정상기 약물 처방의 적응증은 지난 2년 동안 ICD-10의 다음 진단 범주 내에서 정동 또는 정동-망상 구조의 악화가 최소 두 번 이상 발생한 경우입니다.

• 분열정동장애(F25)
• 양극성 정서 장애(BAD)
• 재발성 우울 장애(RDD)
• o 만성 기분 장애
• 순환기질증(F4.0)
• 기분부전증(F34.1).

임상적, 병력적 요인을 고려하여 효과를 예측하는 정상적 치료법을 선택하는 알고리즘은 다음과 같습니다.

카르바마제핀의 표시된 사용:

• 질병의 조기 발병
• 잦은 악화(연 4회 이상)
• o - "유기적으로 결함이 있는 토양"의 존재: 기분 저하, 불쾌감;
• 역전된 생체 리듬
• 리튬염에 대한 저항성
• 분열정동장애
• 모든 형태의 우울증 유병률
• 단극성 우울증
• 분노한 광신자들;
• 중요한 경험의 부재.

리튬염의 목적은 다음과 같습니다.

• 정서 스펙트럼 장애의 유전적 부담
• 부정적 증상의 심각도가 낮음
• 병전상태의 동조적 성격
• "유기적으로 결함이 있는 토양"이 없음
• 전형적인 양극성 장애;
• 공격의 조화로운 그림;
• 조증 에피소드가 우세함
• 위상 반전이 없음
• 생체 리듬
• 양호한 완화가 있음.

발프로산의 적응증은 다음과 같습니다.

• 양극성 장애;
• 조증 에피소드가 우세함
• 만성 정서 장애
• "유기물이 부족한 토양"의 존재
• 에피소드별 불쾌감 표현
• 역전된 생체 리듬
• 리튬염에 대한 저항성
• 카르바마제핀에 대한 저항성.

전문가 합의에 의해 개발된 표준(전문가 합의 지침 시리즈: 양극성 장애의 약물 치료, 2000)에 따르면, 양극성 장애 치료에는 다음이 포함됩니다.

• 치료의 모든 단계에서 규범적 기준을 사용해야 할 필요성
• 1차 약물로 리튬이나 발프로산을 단독으로 사용하는 경우, 단독 치료가 효과가 없는 경우 이들 약물을 병용하여 사용하는 경우
• 2차 약물로 카르바마제핀을 사용합니다.
• 1차 및 2차 항경련제가 효과가 없는 경우 다른 항경련제를 사용합니다.
• 임상 양상에 가벼운 우울증 상태가 포함되면 1차 약물은 라모트리진이나 발프로산을 이용한 단독 요법입니다.
• 우울증이 더 심한 경우 - 리튬이나 발프로산과 "표준" 항우울제를 병용하여 사용합니다.

항우울제는 완화가 나타난 후 2~6개월 동안 사용됩니다.

정상기분제 분류

현재, 정상심리 약물에는 다음이 포함됩니다.

• 리튬염(탄산리튬, 지속방출형 리튬제제)
• 항경련제
• 카르바마제핀 유도체
• 발프로산 유도체
• 3세대 항경련제(라모트리진)
• 칼슘 채널 차단제(베라파밀, 니페디핀, 딜티아젬).

[ 4 ], [ 5 ]

리튬염

리튬염은 1963년부터 예방 요법으로 사용되어 왔으며, 1960년대 말에는 재발성 정서 장애 환자에게 장기간 투여했을 때 명확한 예방 효과가 있다는 것이 밝혀졌습니다. 리튬은 기분과 정신 활동의 병적인 단계 장애를 예방하고, 즉 개인의 배경 정서 상태를 안정시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 이유로 리튬염은 정상기분조절제(normalthymics) 또는 갑상선안정제(thymoisosoleptics - Delay J., Deniker P., 1961의 명명법에 따름)라는 독립적인 향정신성 약물 계열을 규명하는 데 기여했습니다.

현대 자료에 따르면, 리튬염의 치료적 사용에 대한 주요 적응증은 중등도의 경조증 및 조증 상태이며, 증후군이 단순할수록, 즉 정신병리학적 특징이 전형적인 (고전적) 조증에 가까울수록 치료 효과가 더 높습니다. 우울증 치료에 리튬을 사용하는 것이 타당한지는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 리튬염은 효과적인 항우울제로 간주될 수 없습니다. 리튬은 정동이 혼합된 얕은 우울 상태, 즉 이전 조증 단계의 포함을 유지하는 경우에만 긍정적인 치료 효과를 나타냅니다. 리튬은 중증 내인성 우울증 치료에 적응되지 않으며, 반응성 및 신경증성 우울증에도 적합하지 않습니다. 동시에, 저항성 우울증 상태의 치료 요법에 리튬을 포함시키는 것이 권장됩니다. 예방 치료는 장기간(때로는 수년) 동안 시행됩니다. 정상 기분 약물의 갑작스러운 중단은 정동 장애의 급속한 발생으로 이어질 수 있습니다. 예방 치료 중단은 몇 주에 걸쳐 점진적으로 이루어져야 합니다. 환자에게는 상태가 악화될 가능성이 있다는 사실을 경고해야 합니다.

리튬염의 입증된 예방 효과와 이 약물의 임상 실습 도입이 임상 정신 약리학의 가장 중요한 성과 중 하나라는 사실에도 불구하고, 현재 리튬의 사용은 다음과 같은 요소로 인해 제한을 받고 있습니다.

부작용 발생률이 높음:

• 리튬 떨림
• 소화불량 장애(메스꺼움, 구토, 설사)
• 체중 증가(주로 과도한 수분 섭취로 인해)
• 신장 기능 장애(2차성 다음증을 동반한 다뇨증, 사구체병증, 간질성 신염, 신부전)
• 심장독성 효과(저칼륨혈증)
• 수분-소금 대사 장애
• 경련(간질 환자에게는 사용이 불가능함)
• 덜 자주 - 갑상선 기능에 영향을 미칩니다(갑상선종, 안구돌출증, 갑상선 기능 항진증).

조절의 어려움: 환자 혈액의 리튬 함량을 첫 달에는 주 1회, 두 번째 달에는 2주에 한 번씩 측정해야 합니다. 6개월 이후에는 2개월마다 측정해야 하며, 환자의 리튬 상태가 1년 동안 안정된 경우에만 연 3~4회 측정할 수 있습니다.

환자는 물-소금 식단을 따라야 합니다. 체내 수분량과 다양한 염류 함량의 변화는 체외로 배출되는 리튬의 양에 영향을 미쳐 혈중 리튬 농도가 감소하거나 증가합니다. 나트륨염을 과도하게 섭취하면 리튬 수치가 감소하고, 반대로 결핍되면 리튬이 독성 수치에 도달할 수 있습니다. 체액량 감소(예: 과도한 발한)는 탈수 및 리튬 중독을 유발합니다. 수분-전해질 대사 장애(탈수, 이뇨제 병용, 무염 식단, 구토, 설사)가 있는 경우 리튬을 신중하게 사용해야 합니다.

리튬은 치료 간격이 짧다는 점에서 사용이 복잡합니다. 종종 임상 효과는 심각한 부작용을 유발하는 리튬 용량에서 나타나며, 이는 리튬 중독으로 이어집니다. 리튬염의 치료 농도와 독성 농도 사이의 간격은 정신과에서 사용되는 모든 약물 중 가장 짧습니다. 리튬염의 치료 효과는 체내에 일정량의 리튬이 지속적으로 존재하기 때문입니다. 너무 낮은 농도에서는 약물의 효과가 나타나지 않고, 너무 높은 농도에서는 리튬 중독이 발생할 수 있습니다. 리튬염의 예방 효과가 나타나는 최적의 간격은 혈장 내 리튬 농도가 0.6~1mmol/L입니다.

탄산리튬 예방 치료는 최소 일일 용량으로 시작합니다. 일주일 후 혈중 리튬 농도를 측정하고, 0.6mmol/L에 도달하지 못하면 일일 리튬 용량을 증량하고 일주일 후 다시 농도를 확인합니다. 일반적으로 평균 용량의 탄산리튬을 사용할 경우 혈중 리튬 농도는 0.4~0.6mmol/L로 유지됩니다. 치료 결과와 안정적인 치료 농도에 도달하는 데 필요한 리튬 용량 사이에는 일정한 상관관계가 있습니다. 즉, 필요한 농도에 도달하기에 소량(최대 1000mg)의 약물로 충분한 경우 예후가 더 좋고, 반대로 1500mg 이상의 용량으로 치료 농도에 도달하면 예후가 더 나쁩니다.

리튬염 치료의 낮은 효과는 여러 정신병리학적 질환에서 입증되었습니다. 이러한 질환에는 다음이 포함됩니다.

• 조울증과 우울증의 주기가 빠르게 번갈아 나타남(연간 3~4회 이상); 일반적으로 리튬으로 치료할 수 없는데, 약물의 예방 효과는 대개 치료를 시작한 후 5~6개월이 지나서 나타나기 때문이다.
• 혼합된 정서 상태(분노, 불안, 흥분 우울증)
• 유기적 뇌 손상(파킨슨병, 뇌 죽상경화증, TBI의 결과)
• 간질;
• 질병의 우울증 단계로 시작되었으며, 임상적으로 양극성 정서 변동이 뚜렷합니다.

기분 장애 치료에 사용되는 기타 약물

카르바마제핀은 항조증 및 갑상선 안정 효과로 인해 1980년대부터 정서 장애 치료에 사용되어 왔습니다. 카르바마제핀의 정서 조절 작용에 대한 이론적 근거는 R. Post와 J. Ballenger(1982)가 제시한 편도체 "점화" 가설입니다. 이 가설에 따르면, 정서 장애에서 장기간의 주기적인 역치 미만 자극이 GABA 작용계의 잠재력을 고갈시킨다는 것입니다. 카르바마제핀의 정서 조절 작용 기전은 뇌 구조에 대한 비특이적 자극 차단과 GABA 작용계가 수행하는 억제 기능(해마, 기저핵, 대뇌 피질의 아미노전이효소 억제) 차단으로 설명됩니다. 이 이론에 따르면, 카르바마제핀이 특히 변연계에서 발현되는 "점화 과정"을 억제하는 능력이 정서 장애 치료에 효과적인 이유를 설명합니다.

정서 장애와 분열정동 장애에 대한 카르바마제핀의 치료 효과에 대한 최초의 연구에서는 조울증 상태를 완화하는 데 있어 높은 효과가 있는 것으로 나타났으며, 기존의 항조울제와 동등하거나 심지어 더 우수한 것으로 나타났습니다.

카르바마제핀의 예방 효과는 매우 빠르게 나타납니다. 치료 첫 2~3개월 동안 카르바마제핀의 안정적인 효과와 그에 따른 완화가 이미 관찰되었습니다. 동시에 카르바마제핀의 임상 효과 발현 속도는 리튬보다 훨씬 빠르며, 리튬의 예방 효과는 치료 6개월 이후에야 판단할 수 있습니다. 카르바마제핀 치료 중 조증 상태는 주로 정서 및 사고운동 요소로 인해 퇴행합니다. 지속적인 조증 상태는 일반적으로 증상의 심각성을 감소시킵니다. 무엇보다도, 특히 갈등과 분노와 같은 정신병적 증상의 심각성이 감소합니다. 우울증 치료 결과에 따르면, 불안 장애와 우울 삼인조의 모든 구성 요소를 구성하는 "전형적" 우울증의 영향이 가장 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. 환자의 호소에서 우울과 불안의 중요한 경험은 더 이상 지배적인 위치를 차지하지 않으며, 이전과 같은 고통스러운 특징을 보이지 않습니다. 이 약으로 치료하는 동안, 하위 우울증은 변화하고 무기력증 상태의 특성을 띠게 되며, 이때 무기력증성 건강염이 표면화됩니다.

정상기 약물의 임상 효과에 대한 비교 연구는 카르바마제핀이 우울증 단계에 대한 예방 효과의 심각성 측면에서 리튬염보다 우수하지만, 조울증 발작에 대한 효과 측면에서는 다소 열등함을 보여주었습니다. 빠른 단계 변화를 동반한 지속적인 정신병 경과를 보이는 환자에서 카르바마제핀의 효능은 특별한 주의를 기울일 필요가 있습니다. 비정형 및 분열정동성 정신병에서도 카르바마제핀이 리튬보다 높은 효능을 보이는 것으로 나타났습니다. 따라서 카르바마제핀은 질병 경과 중 우울 장애가 우세하고, 빠른 단계 변화를 동반한 지속적인 경과를 보이는 정동 및 분열정동성 정신병의 정상기 치료에 선택되는 약물입니다.

정동 및 분열정동 발작 예방 치료의 장기적인 특성은 카르바마제핀과 다른 향정신성 약물(신경이완제, 항우울제, 진정제)의 상호작용 문제의 중요성을 결정합니다. 시토크롬 P450 동종효소계(ZA4, ZA5, ZA7)에 강력한 유도 효과를 갖는 카르바마제핀은 해당 효소에 의해 대사되는 모든 약물의 대사를 촉진하여 혈청 내 해당 약물의 농도를 감소시킨다는 점을 고려해야 합니다. 또한, 카르바마제핀은 경구 피임약의 효과를 감소시킵니다.

카르바마제핀의 부작용은 일반적으로 치료 초기 단계에서 가장 두드러집니다. 이러한 부작용은 향후 예방 치료를 위한 적절한 용량을 선택하는 데 중요한 지침이 됩니다. 가장 흔한 부작용으로는 졸음, 불분명한 언어, 현기증, 경미한 운동 실조, 복시, 백혈구 감소증, 소화 장애 등이 있으며, 드물게는 혈소판 감소증, 호산구 증가증, 부종, 체중 증가 등이 있습니다. 이러한 부작용은 환자 개개인의 용량 증량 속도에 따라 빠르게 사라지며, 약물 복용을 중단할 필요가 없습니다. 대부분의 경우 용량을 감량하지 않아도 저절로 사라집니다. 카르바마제핀 치료 중 알레르기성 피부 반응이 나타날 수 있으며, 대부분 두드러기나 홍반의 형태로 나타납니다. 카르바마제핀 치료 중 피부 알레르기 반응의 빈도는 간질 환자보다 정신과 환자에서 더 높은 것으로 알려져 있는데, 이는 이전에 복용했던 다른 향정신성 약물에 대한 과민 반응과 관련이 있습니다. 대부분의 경우, 이러한 증상은 경미하며(반점유두상 홍반성 발진 형태), 주로 치료 초기에 발생하고 카르바마제핀 복용 중단 또는 항히스타민제 복용 후 사라집니다. 카르바마제핀을 복용하는 일부 환자에서는 치료 초기 단계에서 단기 백혈구 감소증이 발생할 수 있습니다. 이는 혈청 내 약물 농도와는 관련이 없습니다. 이러한 변화는 일반적으로 임상적으로 허용되는 범위 내에서 발생하며 가역적이며 약물 복용 중단이 필요하지 않습니다. 드물게 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 혈소판 감소증이 발생할 수 있습니다. 혈액학적 합병증 발생 위험을 고려하여 카르바마제핀 치료 중 정기적인 임상 혈액 검사(3개월마다)를 권장합니다.

카르바마제핀 치료는 저녁에 처방되는 소량으로 시작하여 2~3일마다 100mg씩 점진적으로 증량하여 최대 내약 용량에 도달합니다. 일일 복용량은 3회에 걸쳐 균등하게 분배되며, 카르바마제핀의 장기 복용은 아침과 저녁, 하루 두 번 처방됩니다. 부작용이 발생하면 용량을 감량하여 환자에게 내약성이 있는 최대 용량으로 간주되는 이전 용량으로 돌아갑니다. 이 용량은 추가 치료 기간 동안 유지됩니다. 명확한 예방 효과가 없으면 치료 중에 카르바마제핀 용량을 조절합니다. 이 경우, 발작이 완전히 감소하지 않거나 질병 경과 지표에서 긍정적인 역동성이 나타나지 않는 등의 징후가 불충분하다고 판단됩니다(즉, 환자가 발작 기간의 변화를 관찰하지 못하거나, 정신병리학적 증상의 심각도가 감소하지 않거나, 완화 기간이 증가하지 않는 경우). 초기 선택된 카르바마제핀 용량을 이용한 예방 치료의 효과를 평가하는 기간은 각 환자별로 개별적으로 설정되며, 질병 경과의 특성과 재발 빈도를 고려하여 결정됩니다. 용량 조절은 관해기에 있는 환자에게 경조증이나 아우울증의 형태로 임상적으로 나타나지 않는 정서 변화가 나타날 때 시행합니다. 용량은 치료 시작 시와 동일한 속도로 천천히 증량합니다.

리튬과 카르바마제핀 단독 요법이 효과가 없는 경우, 때때로 이 두 약물을 병용하는 치료가 시행됩니다. 이러한 약물의 상호작용으로 인한 부작용 및 독성 반응의 위험이 증가하므로 병용 시 주의가 필요합니다. 이 경우 위험 요인은 잔류성 중추신경계 기능 부전이나 동반 대사 질환의 징후입니다. 이러한 약물 병용 요법의 틀 내에서, 리튬 요법에 카르바마제핀을 병용할 때 약물의 용량을 줄이고, 카르바마제핀 용량 증가 속도를 늦추며, 혈중 리튬 농도를 낮은 수준으로 유지하는 것이 필요합니다.

옥스카르바제핀은 비교적 최근에 임상에 등장했으며, 카르바마제핀과 화학 구조가 유사합니다. 옥스카르바제핀은 단독 요법 및 병용 요법 모두에서 선택 약물로 사용하는 것이 권장됩니다. 다른 약물의 내약성이 좋지 않은 경우, 옥스카르바제핀으로 전환할 수도 있습니다. 옥스카르바제핀의 매우 매력적인 특징은 효과가 없거나 견딜 수 없는 부작용이 발생할 경우, 카르바마제핀을 하루 안에 옥스카르바제핀으로 대체할 수 있다는 것입니다.

발프로산 유도체

의학사에는 확립된 치료법과 기존에 개발된 약물의 가치가 재평가되어 그 사용 적응증이 확대되는 사례가 많습니다. 발프로산 유도체가 이러한 패턴을 잘 보여줍니다. 발프로산의 항경련 효과가 1963년에 발견되었고 오늘날 발프로산은 모든 유형의 발작에 도움이 되는 가장 흔한 항경련제이지만, 최근에는 정상 심박수 조절제로 사용되고 있습니다. 발프로산의 약동학의 특징은 카르바마제핀과 달리 간 시토크롬을 유도하지 않고 억제한다는 것입니다. 그 결과, 함께 복용하는 다른 약물(항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀)의 혈중 농도가 증가하여 발프로산을 위에서 언급한 약물과의 병용 요법으로 널리 사용할 수 있습니다.

양극성 정동 장애의 예방 및 치료에 발프로산을 사용하는 이점은 혼합형 정동 상태(주로 분노 조증) 치료, 단극성 우울 장애 예방, 그리고 리튬 치료가 어려운 급격한 위상 변화(연간 3-4회 이상)를 동반하는 양극성 정동 장애 치료에 있어 리튬염에 비해 효과가 훨씬 뛰어나다는 것입니다. 이 약물들은 간질, 기질적 뇌 손상(염증성, 외상성, 혈관성 뇌 손상), 알코올 중독 환자의 정동 장애 예방에 사용됩니다.

발프로산을 장기간 복용하면 떨림, 위장관 기능 장애, 체중 증가, 탈모 등의 부작용이 발생할 수 있습니다. 혈액학적 부작용은 사실상 없습니다. 이 약물들은 진정 효과가 없으며, 인지 기능 저하를 유발하지 않고, 치료 내성을 증가시키지 않습니다.

발프로산은 하루 3회(지연형은 하루 1~2회) 복용합니다. 용량은 점진적으로 증량하며, 부작용(소화불량)이 나타나면 이전 용량으로 돌아가고, 추가 치료 기간 동안에는 이전 용량을 유지해야 합니다.

따라서 발프로산은 재발성 정서 장애를 예방하는 효과적인 수단으로 사용될 수 있으며, 간질 환자의 치료에 사용하는 것은 광범위한 정서 장애에 대한 예방적 치료법의 수단이 됩니다.

최근 몇 년 동안, 토파맥스, 라모트리진과 같은 새로운 항경련제를 정상 혈압 조절제로 사용하는 것에 대한 연구가 있었습니다.

최근의 여러 연구에서는 정상 기분 약물을 사용한 예방적 단일 요법에 대한 치료 저항성 사례에서 비정형 항정신병 약물과 정상 기분 약물을 병용하는 추가 요법이 효과적이라는 사실을 밝혀냈습니다.

칼슘 채널 차단제

칼슘 채널 차단제(니페디파이프, 베라파밀)는 정서조절 작용을 하는 비정신병 약물입니다. 이 약물들은 주로 협심증 발작을 동반한 허혈성 심질환의 항협심증제로 사용되며, 다양한 유형의 동맥 고혈압에서 혈압을 낮춥니다. 현대적 개념에 따르면, 칼슘과 관련된 세포막 과정의 장애는 정서 장애의 발병 기전에 중요한 역할을 합니다. 동시에, 기존 정서조절 약물의 효과는 칼슘 의존성 과정에 미치는 영향과도 연관되어 있습니다. 이와 관련하여, 칼슘 대사에 직접적으로 영향을 미치는 약물이 정서조절 효과를 가질 수 있다는 가설이 제시되었습니다. 임상 연구에 따르면 칼슘 채널 차단제는 급성 조증을 포함한 양극성 장애에서 예방 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 칼슘 채널 차단제는 임신 중을 포함하여 리튬, 발프로산 또는 카르바마제핀으로 치료할 수 없는 환자에게 권장됩니다. 빠르게 순환하는 양극성 장애의 치료를 위해 기존 정서조절 약물과 함께 이러한 약물을 사용하는 것이 권장됩니다. 니페디핀은 베라파밀과 달리 심장 전도계에 대한 억제 효과가 없고 항부정맥 작용이 약하므로 SSRI 계열 약물과 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 계열 약물을 병용하는 것이 바람직합니다. 치료 주기가 빠른 변이형의 경우, 발프로산 단독 요법이 1차 선택입니다. 항정신병약물은 정신병적 우울증 및 조증 치료에 권장되며, 추가적인 예방 조치로서 정상기분 약물과 병용하는 것이 좋습니다. 비정형 항정신병약물을 우선적으로 사용해야 합니다.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]