소아 신경 모세포종: 원인, 진단, 치료

소아 종양학에서 가장 흔한 두개외 신생물 중 하나는 소아의 신경모세포종입니다. 이는 신경능선 신경모세포, 즉 교감신경계의 배아(미성숙) 신경 세포의 배아 악성 종양입니다.

역학

국제 신경아세포종 위험 그룹(INRG)의 통계에 따르면 신경아세포종은 전 세계 어린이의 모든 종양성 질환의 약 8%를 차지하며 백혈병과 뇌종양에 이어 유병률 3위를 차지합니다.

다른 자료에 따르면, 신경모세포종은 유아 암의 약 28%를 차지합니다. 신경모세포종 환자의 3분의 1 이상이 1세 미만의 영유아에서 진단되며, 평균 진단 연령은 19~22개월입니다. 진단된 환자의 90% 이상이 2~5세(남아가 우세)의 영유아에서 발생하며, 2~3세에 가장 높은 발생률을 보이며, 5세 이상 영유아에서 발생하는 경우는 10% 미만입니다.

원인 신경모세포종

신경모세포종의 원인을 연구하면서, 연구자들은 소아에서 이 종양이 배아 발생이나 출생 후 초기 발달 과정에서 발생하는 산발적인 유전자 돌연변이로 인해 발생한다는 결론을 내렸습니다. 그러나 기형 유발 환경 요인의 영향이 확인되지 않았기 때문에 이러한 유전자 변화의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다.

이러한 종양은 종격동, 목, 복부, 부신, 신장, 척추, 골반 등 어디에서나 발생할 수 있습니다.

드물지만, 유아의 신경모세포종은 유전적 돌연변이와 관련이 있을 수 있습니다. 특히, 2번 염색체에 위치한 막 단백질 CD246 유전자(세포 간 통신을 담당하고 신경계 기능에 중요한 역할을 하는 티로신 키나제 ALK 효소)의 돌연변이와, 신경 세포의 성숙에 관여하는 4번 염색체에 위치한 단백질 PHOX2B 유전자의 돌연변이가 원인일 수 있습니다.

신경아세포종은 또한 소아 신경섬유종증 1형,베크위드-비데만 증후군, 고인슐린혈증 저혈당증(네시디오모세포증 췌장염)과 관련이 있을 수 있습니다.

위험 요소

오늘날 유전은 소아 신경모세포종 발생의 위험 요인으로 여겨집니다. 가족력에 이 종양이 있거나, 자궁 내 발달 중 유전자 돌연변이와 관련된 선천적 기형이 있는 경우입니다. 특히 여러 장기에 여러 신생물이 발생하는 경우 더욱 그렇습니다.

연구자들은 이 종양의 위험을 증가시키는 외인성 요인을 아직 확인하지 못했습니다.

병인

신경모세포종의 발생 기전은 신경능선세포(neural crest cell)의 분화 및 성숙 장애로 인해 발생합니다. 신경능선세포는 인간 배아의 외배엽 배아층에서 신경관 가장자리에 형성되는 양측 세포주입니다. 이 세포들은 이동하여 감각 및 자율 신경 세포, 신경내분비 세포, 부신 수질 세포, 두개안면 연골 및 뼈 세포, 색소 세포 등 다양한 유형의 세포로 분화합니다.

신경모세포종에서는 이동한 신경모세포가 성숙하지 않고 계속 성장하고 분열하여 종양을 형성합니다. 이 종양의 발병 기전은 다음과 같은 유전자 돌연변이와 관련이 있습니다.

• 배아의 신경능선 세포에서 RBTN1 단백질을 인코딩하는 11번 염색체의 LMO1 유전자의 염색체 서열 일부의 중복 또는 부분 중복이 있는 경우;
• 1번 염색체 장완 21.1에 위치한 NBPF10 유전자의 복제 수 변화가 원인입니다. 이 유전자는 인간 신경줄기세포의 증식을 조절하는 DUF1220 단백질을 암호화합니다. 이러한 질환은 이 염색체의 중복 또는 결실(DNA의 일부가 결손되는 현상)을 초래합니다.
• 종양 억제 유전자 ATRX(Xq21.1 염색체)의 변화로 인해
• 2번 염색체에 N-Myc 전사 인자 유전자의 추가 사본(증폭)이 존재하는 경우, 이 유전자는 다른 유전자의 활성을 조절하고 태아의 조직 및 장기 형성에 필요한 단백질 형성 과정에서 전구 세포의 증식을 조절하는 전사 인자(DNA 결합 단백질) 중 하나를 암호화합니다. 이 유전자의 증폭은 종양 유전자로 전환되어 세포 주기를 교란시키고 세포 증식을 증가시키며 종양 형성을 유발합니다.

조짐 신경모세포종

신경아세포종의 초기 증상은 비특이적이며 식욕 부진(체중 감소 포함), 수유 시 피로, 발열, 관절통 등이 나타날 수 있습니다.

임상 증상은 원발 종양의 위치와 전이 여부(60~73%의 경우 발생)에 따라 달라집니다.

원발성 신경모세포종은 신경 세포와 기원이 유사한 부신 수질에 국한되는 경우가 매우 흔합니다. 1세 미만 영유아의 경우, 부신 신경모세포종은 35~40%의 사례에서 진단됩니다. 부신 신경모세포종의 증상으로는 복통, 발열, 체중 감소, 골통, 빈혈, 또는 동반되는 페퍼 증후군(심각한 간비대를 동반한 미만성 간 손상 및 호흡곤란 증후군) 등이 있습니다.

후복막 신경아세포종 또는 소아의 후복막 신경아세포종은 성장하면서 방광이나 장을 압박하기 시작하여 배뇨나 배변에 문제가 생기고 다리가 부어오르며(남자의 경우 음낭이 부어오름)

소아 종격동 신경모세포종(종격동 신경모세포종)은 종종 상대정맥을 압박하여 얼굴, 목, 팔, 그리고 가슴 위쪽이 붓고(피부가 푸르스름한 붉은색으로 변하며 피하 결절이 생김) 증상이 나타날 수 있습니다. 기침과 쌕쌕거림, 호흡 곤란(호흡 곤란) 또는 삼키기 곤란(연하곤란)이 나타나고, 목, 쇄골 위, 그리고 겨드랑이 부위의 림프절 비대가 관찰됩니다.

종양세포가 골수로 퍼지면 빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증이 발생하고 출혈 경향이 있습니다.

안와주위 전이가 있는 경우 눈 주위에 다크서클이나 멍이 생깁니다. 이러한 종양은 두통과 현기증, 안구 돌출증(안구 돌출), 그리고 신경 종말 압박으로 인해 눈꺼풀 처짐(안검하수)과 동공 크기 감소(동공 축소)를 유발할 수 있습니다.

소아의 복부 신경모세포종 또는 복강 신경모세포종은 복부 내 압통, 복부 팽창, 식욕 부진, 변비, 혈압 상승을 유발합니다. 종양이 척수나 신경근을 압박하면 사지 감각 저하 및 약화, 서 있거나 기어 다니거나 걸을 수 없는 상태가 될 수 있습니다. 뼈가 손상되면 뼈 통증이 발생할 수 있습니다.

복강 내 3~4기 종양이 림프절 손상을 동반한 경우, 종양세포가 신실질로 침입하여 소아의 신장에 광범위한 신경아세포종이 발생하여 신장 기능이 손상될 수 있습니다.

무대

• 1기 신경아세포종은 신체의 한 부위에 국한되고 고립된 원발성 종양으로, 양쪽 림프절은 영향을 받지 않습니다.
• 신경모세포종 2기. 2A기에서는 원발 종양이 한 부위에 국한되어 있지만 크기가 크고, 양측 림프절은 침범하지 않습니다. 2B기에서는 종양이 위치한 쪽의 림프절에서 전이가 확인됩니다.
• 신경아세포종 3기: 원발성 종양이 척수나 신체 중앙선을 가로질러 퍼지고, 림프절에 편측 또는 양측 전이가 발견됩니다.
• 신경모세포종 4기: 종양이 원격 림프절, 골수, 뼈, 간 또는 기타 장기로 전이된 경우입니다. 4S기는 1세 미만 영유아에서 국소 원발성 종양이 있고 피부, 간 또는 골수로 전이된 경우로 정의됩니다.

국제 신경아세포종 위험 병기 체계(INRGSS)

INRGSS는 영상으로 정의된 위험 요소(IDRF)를 사용합니다. IDRF는 영상 검사에서 발견되는 요소로, 종양 제거가 더 어려울 수 있음을 의미합니다.

INRGSS는 신경아세포종을 4단계로 구분합니다.

• L1: 종양이 시작 부위에서 전이되지 않았고, 중요 장기로 자라지 않았습니다. 목, 가슴, 복부 등 신체의 한 부위에 국한되어 있습니다.
• L2: 종양이 시작된 곳에서 멀리 퍼지지(전이되지) 않았습니다(예를 들어, 복부 왼쪽에서 흉부 왼쪽으로 자랐을 수 있음). 하지만 적어도 하나의 IDRF가 있습니다.
• M: 종양이 신체의 먼 부위로 전이되었습니다(MS 단계의 종양은 제외).
• MS: 18개월 미만의 어린이에게 발생하는 전이성 질환으로, 암이 피부, 간 및/또는 골수로만 전이된 경우입니다.

합병증 및 결과

신경아세포종은 다음과 같은 합병증과 결과를 특징으로 합니다.

• 림프절, 골수, 간, 피부 및 뼈로 퍼짐(전이)
• 척수 압박(통증을 유발하고 마비로 이어질 수 있음)
• 종양에서 분비되는 특정 화학물질과 종양 세포에서 발현되는 항원인 디시알로강글리오사이드 GD2의 작용으로 인해 발생하는 부신 생물 증후군이 발생하며, 이는 급속한 비자발적 눈 움직임, 조정 능력 저하, 근육 경련 및 설사로 나타납니다.
• 1차 치료 완료 후 재발(임상 실습에서 보여지듯이, 고위험 신경아세포종의 경우 50%에서 재발이 발생합니다).

진단 신경모세포종

소아에서 신경아세포종이 의심되는 경우 진단을 내리려면 검사, 실험실 검사 및 영상 검사가 필요합니다.

카테콜아민(노르에피네프린과 도파민)과 호모바닐린산 또는 바닐릴만델산(이 호르몬들의 대사 과정에서 생성됨)을 확인하기 위해 혈액 및 소변 검사를 실시합니다. 신경특이적 에놀라아제를 확인하기 위한 혈액 검사, 혈청 효소면역측정법(ELISA), 그리고 골수 검사(흡인 천자를 통해 채취)를 시행합니다. 돌연변이를 확인하기 위해 DNA 검사를 시행하고, 종양 조직의 세포형태학적 검사를 위해 생검을 실시합니다.

생검 검체를 채취한 후, 병리학자(암세포 식별 전문 교육을 받은 의사)가 현미경으로 검체를 검사하는 검사실로 보냅니다. 또한, 종양이 신경모세포종인지 확인하기 위해 특수 검사도 시행하는 경우가 많습니다.

신경아세포종인 경우, 실험실 검사를 통해 종양이 얼마나 빨리 자라거나 퍼질지, 그리고 어떤 치료법이 가장 효과적인지 판단하는 데 도움이 될 수 있습니다.

기기 진단은 초음파, X선, MRI 또는 CT, 18F-플루오로디옥시글루코스 또는 메타요오드벤질구아니딘을 사용한 MIBG 스캐닝-신티그래피를 도입하여 신생물을 시각화합니다. [ 1 ]

감별 진단

감별진단으로는 양성 신경절신경종, 신경절모세포종, 횡문근육종, 신모세포종이 있습니다.

치료 신경모세포종

신경모세포종의 치료는 환자의 위험군(종양 진행 단계), 종양의 위치, 종양 세포의 유전체적 특징, 그리고 소아의 연령에 따라 달라집니다. 치료에는 추적 관찰, 수술, 항암화학요법, 방사선요법, 면역요법, 그리고 조혈모세포 이식이 포함될 수 있습니다.

소아 신경모세포종에 대한 신보조 또는 보조(수술 전 또는 수술 후) 항암 화학요법은 다른 암 항암 화학요법 과 마찬가지로 코스별로 투여됩니다. 약물을 며칠 연속 투여한 후 신체 회복을 위해 휴식을 취합니다. 일반적으로 3~4주 간격으로 주기를 반복합니다.

다음 약물(및 이들의 조합)이 사용됩니다: 사이클로포스파마이드, 시스플라틴 또는 카보플라틴, 독소루비신(아드리아마이신), 빈크리스틴, 에토포사이드.

항암 화학요법 약물의 일반적인 부작용 으로는 탈모, 식욕 부진, 피로, 메스꺼움 및 구토, 구내염, 설사, 변비 등이 있습니다. 항암 화학요법은 골수를 손상시키고 혈구 수를 감소시킬 수 있습니다.

표적 면역요법(종양 항원 GD2를 표적으로 함)은 단일클론 항체(항-GD2 단클론 항체)인 디누툭시맙(유니툭신)과 낙시타맙 계열의 약물을 사용합니다. 이 약물들은 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(사이토카인 GM-CSF) 및 인터루킨-2와 함께 장시간 정맥 주입 방식으로 투여됩니다.

이러한 약물의 부작용으로는 통증(종종 매우 심함), 혈압 저하, 심박수 증가, 호흡 곤란(기도 부기가 발생할 수 있음), 체온 상승, 메스꺼움, 구토, 설사, 혈액의 세포 및 미네랄 구성 변화 등이 있습니다.

고용량 화학요법 및 줄기세포 이식 후 암 재발 위험을 줄이기 위해 고위험 신경아세포종이 있는 어린이는 전신 레티노이드인 13-cis-레티노산(이소트레티노인)으로 치료됩니다. [ 2 ]

신경아세포종의 수술적 치료 - 종양 제거, 예를 들어 개방 부신 절제술 또는 부신 신경아세포종의 복강경 절제술; 림프절 절제술 (영향을 받은 림프절 제거) 등[ 3 ]

고위험 신경아세포종의 경우 방사선 요법을 사용할 수 있습니다.[ 4 ]

예방

소아 신경모세포종의 원인을 고려할 때, 임신을 계획할 때 유전 상담을 받는 것이 유일한 예방책일 수 있습니다. 하지만 이 종양은 유전적 돌연변이와 관련이 있는 경우가 전체의 1~2%에 불과하다는 점을 명심해야 합니다.

예보

유아 신경아세포종은 자연적으로 퇴행할 수 있는 능력이 있습니다.

예후 지표

• 모든 연령대와 모든 단계(4S 단계 제외)의 어린이에게 발생하는 고위험 종양과 신경아세포종은 N-MYC 유전자의 발현이 증가하고 N-Myc 종양 유전자가 증폭되어 수명에 영향을 미치는 불리한 예후를 보입니다.
• 1번 또는 11번 염색체의 특정 부분이 결손된 종양 세포(1p 또는 11q 결손이라고 함)는 예후가 더 나쁩니다. 17번 염색체의 특정 부분이 추가된 경우(17q 증가)도 예후가 더 나쁩니다.
• DNA 양이 많은 신경아세포종 세포는 예후가 더 좋으며, 특히 2세 미만 어린이의 경우 그렇습니다.
• 특히 신경 성장 인자 수용체인 TrkA를 포함한 신경 영양인자 수용체가 더 많은 신경아세포종은 예후가 더 좋습니다.

소아 종양학 그룹(COG) 위험군별 생존율

• 저위험군: 저위험군에 속한 어린이의 5년 생존율은 95% 이상입니다.
• 중간 위험군: 중간 위험군에 속한 어린이의 5년 생존율은 90~95%입니다.
• 고위험군: 고위험군에 속한 어린이의 5년 생존율은 약 50%입니다.

소아암 사망의 약 15%는 신경모세포종으로 인해 발생합니다. 이 고위험 악성 종양의 장기 생존율은 40%를 넘지 않습니다. 전체 5년 생존율은 67~74%이며, 1~4세 연령대에서는 43%, 생후 1년 이내에 진단된 신경모세포종에서는 80% 이상입니다.