면역 조절 장애 증후군, 다내분비병증, 장병증(IPEX)

면역조절이상, 다발성 내분비병증, 그리고 장병증(X연관 - IPEX)은 드물고 심각한 질환입니다. 20여 년 전 성연관 유전이 확인된 한 대가족에서 처음 보고되었습니다.

X연관 면역조절장애증후군, 다발내분비병증 및 장병증의 병인

IPEX는 T 세포 활성 증가 및 사이토카인 과다 생성으로 CD4+ 세포 기능 조절 장애의 결과로 발생하는 것으로 알려져 있습니다. IPEX 모델은 "비늘증(Scurfy)" 마우스(sf)입니다. 이 마우스의 질환은 X염색체 연관 질환으로, 피부 병변, 발달 지연, 진행성 빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 증가증, 림프절 종대, 성선기능저하증, 감염, 설사, 장 출혈, 악액질, 조기 사망을 특징으로 합니다. 면역학적 연구에서 CD4+ 세포 활성 증가 및 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, TNF-α) 과다 생성이 확인되었습니다. 2001년, 마우스에서 f0xp3 유전자의 돌연변이가 발견되었습니다. 이 유전자는 유전자 전사 조절에 관여하는 비늘증 단백질을 암호화합니다.

IPEX 발병을 담당하는 f0xp3 유전자는 WASP 유전자 근처의 Xp11.23-Xq13.3에 위치합니다. 이 유전자는 CD4+CD25+ 조절 T 세포에 의해 특이적으로 발현됩니다. 이 유전자의 돌연변이는 IPEX 환자에서 확인되었습니다.

정상적으로 자가반응성 T 세포와 B 세포는 성숙 과정에서 빠르게 제거됩니다. 자가관용의 수동적 기전과 함께, 조절 CD4+ T 세포(T 세포)는 이 과정에 참여하여 자가반응성 T 림프구의 활성화와 증식을 억제함으로써 말초 자가관용을 유지합니다. 대부분의 CD4+ T 세포는 CD25를 발현합니다.

전사를 억제하는 스커핀 단백질을 암호화하는 F0xp3 유전자는 흉선과 말초의 CD25+ CD4+ T 세포에 특이적으로 발현됩니다. CD25+ CD4+ T 세포는 다양한 "자기" 및 "외부" 항원을 인식하는 기능적으로 성숙한 림프구 집단입니다. 흉선에 T 세포가 없으면 자가면역 질환이 발생합니다. 말초 혈액의 CD25+ CD4+ T 세포는 f0xp3를 발현하고 다른 T 세포의 활성화 및 증식을 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. TCR 자극을 통한 CD25- CD4+ T 세포의 활성화는 f0xp3 발현을 유도하며, f0xp3+ CD25- CD4+ T 세포는 CD25+ CD4+ T 세포와 동일한 억제 활성을 나타냅니다. CD25- Tr 세포는 항원 자극에 따라 CD25+가 될 수 있습니다.

X연관 면역 조절 장애 증후군, 다발내분비병 및 장병증의 증상

X연관 면역조절장애증후군, 다발성 내분비병증, 장병증의 주요 증상은 내분비병증, 복강 음성 장병증, 습진, 자가면역 용혈성 빈혈입니다. 임상 증상은 대개 주산기 또는 생후 첫 몇 달 동안 나타납니다. IPEX가 "늦게 발병"(생후 1년 이후, 심지어 성인에서도)하는 사례가 보고된 바 있습니다.

일반적으로 X연관 면역 조절 장애 증후군, 다발성 내분비병증, 그리고 장병증의 초기 증상은 분비성 설사 또는 장폐색으로 대표되는 제1형 당뇨병과 장병증입니다. 당뇨병 환자는 인슐린 사용에도 불구하고 정상 혈당 상태에 도달하기 어렵습니다. IPEX에서 당뇨병의 원인은 이전에 추정했던 것처럼 췌도 세포의 무형성이 아니라 염증으로 인한 췌도 세포의 파괴입니다. 설사는 수유 시작 전에 발생하기도 하며, 수유와 함께 항상 심해져 종종 경장 영양 공급이 불가능하게 됩니다. 대부분의 경우 아글리아딘 식이요법은 효과가 없습니다. 설사는 종종 장 출혈을 동반합니다.

X연관 면역조절장애증후군, 다발성 내분비병증, 장병증의 다른 임상 증상은 주로 3세 이상 환자에게서 나타납니다. 앞서 언급했듯이, 이러한 증상에는 습진(박탈성 또는 아토피성 피부염), 혈소판 감소증, 쿰스 양성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 림프절 종대, 갑상선기능저하증이 포함됩니다. 당뇨병이 없는 환자에서는 다발성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 막성 사구체신병증, 간질성 신염, 사르코이드증, 말초 다발신경병증이 종종 발생합니다.

감염성 증상(카테터 관련 패혈증을 포함한 패혈증, 복막염, 폐렴, 화농성 관절염)이 항상 면역억제 치료의 합병증으로 나타나는 것은 아닙니다. 감염의 주요 병원균은 장구균과 황색포도상구균입니다. 감염에 대한 감수성 증가의 원인은 면역 조절 장애 및/또는 호중구 감소증일 수 있습니다. 장병증 및 피부 병변이 있는 경우 감염이 발생할 수 있습니다.

성장 부전은 출생 전부터 시작될 수 있으며, 악액질은 IPEX 증후군의 흔한 특징입니다. OCA는 장병증, 조절되지 않는 당뇨병, 사이토카인 분비 증가 등 여러 가지 원인으로 발생합니다.

환자의 가장 흔한 사망 원인은 출혈, 패혈증, 조절되지 않는 설사, 그리고 당뇨병 합병증입니다. 치명적인 결과는 종종 예방 접종, 바이러스 감염 및 기타 외인성 면역 자극 효과와 관련이 있습니다.

X연관 면역조절장애증후군, 다발내분비병증 및 장병증의 실험실 소견

대부분의 환자에서 말초 혈액 T 림프구 아형의 CD4+/CD8+ 비율은 정상입니다. HLA-DR+ 및 CD 25+ T 세포의 수가 증가합니다. 림프구의 유사 분열 인자에 대한 증식 반응은 약간 감소하거나 정상입니다. 시험관 내에서 유사 분열 인자로 림프구를 자극하면 IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13의 발현이 증가하고 INF-γ의 발현이 감소합니다. 대부분의 환자에서 혈청 면역글로불린 농도 IgA, IgG 및 IgM은 정상이며, 분리된 사례에서만 저감마글로불린혈증, 백신 접종 후 특정 항체 생성 감소 및 T 세포의 증식 활성 감소가 감지되었습니다. IgE 농도가 증가합니다. 호산구증가증이 종종 감지됩니다. 대부분의 환자에서 자가항체가 발견됩니다. 이들은 췌장 섬 세포, 인슐린, 글루타민산 탈카르복실화효소(GAD), 평활근, 적혈구, 장 상피, 글리아딘, 신장 항원, 갑상선 호르몬 및 각질 세포에 대한 항체입니다.

조직학적 검사 결과 장 점막 위축, 염증세포의 고유판 및 점막하층 침윤이 관찰됩니다. 염증성 침윤은 여러 장기에 나타납니다. 췌장에서는 염증 부위와 췌도 세포 수 감소 또는 부재가 관찰됩니다. 간에서는 담즙 정체 및 지방 변성이 관찰됩니다. 피부에서는 면역세포 침윤 및 건선성 이형성증의 특징적인 변화가 관찰됩니다. 신장에서는 세뇨관 간질 성 신염, 국소성 세뇨관 무형성증, 막성 사구체병증, 그리고 사구체 및 세뇨관 기저막에 과립상 면역 침착이 관찰됩니다.

X연관 면역조절장애증후군, 다발내분비병증 및 장병증 치료

사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 코르티코스테로이드, 인플릭시맙, 리툭시맙을 포함한 만성 면역억제 요법은 일부 환자에게 긍정적인 효과를 나타냅니다. 타크롤리무스의 장기 사용은 독성으로 인해 제한적입니다. 대부분의 경우 치료에도 불구하고 질병은 꾸준히 진행됩니다.

줄기세포 이식은 소수의 환자에게만 시행되었으며, 현재 나온 결과만으로는 IPEX 증후군에 대한 효과성을 판단할 수 없습니다.