선천성 호중구 감소증
기사의 의료 전문가
최근 리뷰 : 05.07.2025
호중구감소증은 말초혈액 내 순환 호중구 수가 1,500/mcl 미만으로 감소하는 것으로 정의됩니다(생후 2주에서 1세 사이의 영아의 경우 정상 하한치는 1,000/mcl입니다). 호중구가 1,000/mcl 미만으로 감소하면 경증 호중구감소증, 500-1,000/mL은 중등도, 500/mL 미만은 중증 호중구감소증(무과립구증)으로 간주됩니다.
선천적 호중구감소증과 후천적 호중구감소증은 구별됩니다.
선천성 호중구감소증의 주요 형태에는 호중구 생성의 원발성 결함과 관련된 두 가지 희귀 질환, 즉 중증 선천성 호중구감소증(SCN)과 순환성 호중구감소증(CN)이 있습니다. 지난 10년간의 분자유전학 연구 결과는 두 질환 모두에 공통적인 유전적 결함이 있음을 시사합니다.
심각한 선천성 호중구감소증
병인학
중증 선천성 호중구감소증은 상염색체 우성 유전 양상을 보이는 유전적으로 이질적인 증후군입니다. 남녀 모두 동일한 빈도로 영향을 받습니다. SCN 환자에서 가장 흔한 유전적 결함은 호중구 엘라스타제 ELA-2를 암호화하는 ELA2 유전자(19번 염색체 p13.3에 위치)의 돌연변이입니다. 이 유전자의 돌연변이는 순환성 호중구감소증에서도 발견됩니다. SCN 환자에서 돌연변이는 BLA2 유전자의 전체 길이를 따라 발생합니다. 환자에서 ELA2 유전자의 분자 스크리닝을 통해 약 30가지의 서로 다른 돌연변이가 발견되었습니다. 제린 프로테아제인 호중구 엘라스타제는 호중구의 일차 과립에 존재하며 전골수구 단계에서 합성됩니다. 이 효소의 정확한 역할은 아직 불분명하지만, 호중구 엘라스타제 돌연변이를 가진 전골수구는 골수에서 세포자멸사가 가속화되는 것으로 추정됩니다.
또한, 드물게 SCN의 경우, GFII(호중구 엘라스타제 활성화 인자)와 G-CSF 수용체를 암호화하는 6-CSFR 유전자의 돌연변이가 검출됩니다. 코스트만 증후군
코스트만 증후군은 상염색체 열성 유전 방식으로 유전되는 SCN의 변형입니다.
1956년, R. 코스트만은 스웨덴의 한 가족에서 근친혼으로 태어난 여섯 자녀에게서 발생한 선천성 무과립구증 사례를 최초로 보고한 사람 중 한 명이었습니다. 이 가족은 추적 가능한 상염색체 열성 유전을 보였습니다. 모든 환자에서 호중구감소증은 전골수구 단계에서 골수형성 차단과 관련이 있었습니다. 1975년에는 스웨덴에서 10건의 추가 사례에 대한 보고가 발표되었습니다. 현재까지 "코스트만 가족"의 생존 사례는 단 한 명뿐이며, 1975년 이후에는 다섯 명의 자녀가 더 태어났습니다.
X연관 호중구감소증(XLN)
X염색체 연관 호중구감소증 사례가 문헌에 여러 건 보고되었습니다. 이 환자 중 두 명은 위스코트-올드리치 증후군 환자에게서 나타나는 유전자인 WASP 유전자에 돌연변이가 있었습니다. 흥미롭게도, 동일한 유전자에 돌연변이가 있음에도 불구하고 XLN 환자는 혈소판감소증이나 위스코트-올드리치 증후군의 다른 특징을 보이지 않습니다. XLIM 유전자의 돌연변이가 WASP 단백질의 영구적인 활성화를 유발하는 것으로 추정됩니다. 그러나 호중구감소증 자체의 발병 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다.
X연관 호중구감소증의 증상
중증 선천성 호중구감소증의 첫 징후는 생후 첫 몇 달 안에 나타납니다. 신생아기에는 무발열, 피부 및 피하 조직의 국소 세균 감염, 배꼽 상처의 치유 지연, 화농성 제대염 등이 관찰될 수 있습니다. 림프절염과 간비장비대가 관찰됩니다. 이 질환의 전형적인 증상은 재발성 중증 궤양성 구내염과 치은염입니다. 환자는 화농성 중이염, 중증 호흡기 감염, 재발성 폐렴, 폐농양, 요로 감염, 위장관 감염을 겪습니다. 적절한 치료를 받지 않으면 중증 패혈증, 패혈증, 간농양, 복막염이 발생합니다. 전형적인 병원균으로는 다양한 균주의 포도상구균, 슈도모나스, 대장균, 클로스트리듐 등이 있습니다. 감염 증상 외에도 성장 지연 및 신체 발달 장애가 발생할 수 있습니다.
생후 첫 몇 달 동안의 혈액 검사에서 심각한 호중구증가가 관찰되며, 대부분의 경우 중증 감염 시에도 호중구 수가 200/mL를 넘지 않습니다. 단핵구증, 혈소판 증가, 그리고 경미한 빈혈이 일반적으로 관찰됩니다. 단핵구증으로 인해 총 백혈구 수는 종종 정상입니다. 단백질 검사에서 고감마글로불린혈증이 관찰되며, 보체 수치는 대부분의 경우 정상입니다. 항호중구 항체는 검출되지 않습니다. 호중구의 식세포 기능을 연구했을 때, 초과산화물 대사 지수는 정상에 가깝고 흡수 및 소화 능력은 손상되지 않았습니다. 건강한 공여자와 달리, 환자의 호중구는 CD64+(FcγR1 수용체)를 발현하고, CD16+ FcγIII 수용체의 발현은 감소되어 있습니다. IL-8에 대한 반응 또한 감소되어 있습니다.
골수 증식증, 골수모세포 수 증가를 배경으로 골수를 검사할 때, 전골수구 수준에서 성숙 장애가 관찰되며, 호산구증가증이 흔히 관찰됩니다. 세포유전학 검사에서 골수 세포의 핵형은 정상입니다.
모든 SCN 환자는 골수이형성증후군과 급성 골수성 백혈병 발병 위험이 높지만, 이러한 합병증과 G-CSF 치료 간의 연관성은 아직 불분명합니다. 선천성 중증 호중구감소증 환자 350명 이상을 포함하는 프랑스 등록부에 따르면, 급성 골수성 백혈병으로의 전환율은 연간 약 2%입니다. 이 환자군에서는 질병의 악성 전환과 연령, 성별, 치료 기간 또는 G-CSF 용량 사이에 연관성이 관찰되지 않았습니다.
이러한 자료는 환자에 대한 지속적인 모니터링, 즉 정기적인 임상 검사, 실험실 지표 모니터링, 최소한 1년에 한 번은 척수조영술을 실시해야 함을 나타냅니다.
X연관 호중구감소증 치료
글루코코르티코스테로이드, 안드로겐, 리튬 제제, 정맥 내 면역글로불린을 사용한 임상 시험 결과는 효과가 없음을 보여주었습니다. 80년대 후반부터 사용된 과립구 집락 자극 인자(G-CSF) 제제는 대부분의 환자에서 질병 경과를 크게 개선했습니다. 초기 일일 용량은 일반적으로 3~5mcg/kg이며, 이후 효과적인 용량과 투여 빈도를 선택합니다. 경우에 따라 용량을 크게 증량하여 하루 100mcg/kg 이상으로 늘려야 할 수도 있습니다. G-CSF 치료를 받는 환자를 장기간 관찰한 결과, 항체 형성이나 골수 감소와 관련된 치료 효과 감소는 나타나지 않았습니다. 부작용 중 가장 흔한 것은 독감 유사 증후군으로, 약 5%의 환자에서 경증 또는 중등도의 혈소판 감소증이 발생합니다. 그러나 일부 경우에는 G-CSF 치료가 효과가 없습니다. 이러한 경우 골수 및 말초 조혈모세포 이식의 적응증이 됩니다.
환자 치료의 중요한 구성 요소 중 하나는 적절한 항균 요법이며, 이는 예방적으로 처방되는 것 중 하나입니다.
예측
질병의 경과는 심각하며, 적절한 치료가 없을 경우 대부분의 환자가 젊은 나이에 사망하고 사망률은 70%에 이릅니다.
순환성 호중구감소증
순환성 호중구감소증 또한 드문 질환으로, 말초혈액 내 호중구 수가 유의미하게(200/mL 미만) 감소하는 것이 특징이며, 이는 약 3주 주기로 발생합니다. 전체 인구에서 발생 빈도는 100만 명당 약 1~2건입니다. 남녀 모두 동일한 빈도로 발생합니다.
순환성 호중구감소증의 병인
이 질환은 산발적으로 발생하거나 상염색체 우성 유전 양상을 보입니다. 앞서 언급했듯이, 이 질환은 ELA2 유전자의 돌연변이에 기반합니다. 산발적인 순환성 호중구감소증의 경우, 돌연변이는 대개 유전자의 인트론 4에 국한됩니다. SCN에서 더욱 두드러지는 호중구 전구체의 가속화된 세포자멸사는 이러한 질환의 공통적인 특징입니다.
이러한 질환의 병태생리학적 측면은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며, 특히 호중구감소증의 주기성에 대한 정확한 설명은 아직 없습니다. SCN에서 관찰되는 것처럼, 상당수의 전구체 소실 없이 세포자멸사가 중등도로 가속화되는 경우에도 주기성이 관찰될 수 있습니다. 따라서, 이러한 질환의 다양한 표현형은 골수 전구체의 세포자멸사 속도를 결정하는 특정 돌연변이에 따라 달라질 수 있습니다.
급성 골수성 백혈병(AML)으로의 전환이 중증 선천성 호중구감소증에서만 발생하는 이유는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 아마도 SCN 환자의 골수에서 골수구가 상당히 소실됨에 따라 백혈병으로의 전환에 더 취약한 줄기세포가 더 많이 방출되는 것으로 추정됩니다.
순환성 호중구감소증의 증상
중증 선천성 호중구감소증에 비해 주기적 호중구감소증은 경과가 더 양호합니다. 이 질환의 첫 징후는 생후 1년 안에 나타납니다. 임상 양상은 특정 주기를 가진 다양한 부위의 재발성 세균 감염이 특징입니다. 주기는 14일에서 36일이며, 환자의 70%는 21일입니다. 호중구감소증은 보통 3일에서 10일 동안 지속되며, 이후 호중구 수는 정상 또는 정상 이하로 돌아갑니다. 호중구감소증 동안 단핵구 수가 증가합니다. 열성 발열 환자에서는 피부, 심부 조직, 림프절염, 항문주위염의 감염성 및 염증성 병변이 발생합니다. 치주조직의 중증 궤양성 병변, 아프타성 구내염, 설염, 치은염이 발생합니다. 호흡기의 여러 부위도 침범하며, 중이염이 재발합니다. 병인학적으로 중요한 것들은 다음과 같습니다: 화농성 세균총, 기회감염 병원균, 진균. 생명에 가장 큰 위협이 되는 것은 파괴성 장염과 복막염을 일으키는 Clostridium spp.에 의한 혐기성 균혈증입니다.
순환성 호중구감소증의 치료
대부분의 순환성 호중구감소증은 G-CSF 요법에 반응합니다. G-CSF는 하루 2~3mcg/kg의 용량으로 매일 또는 격일로(일부 환자의 경우 주 2회) 투여됩니다. G-CSF 투여는 질환의 순환성에는 영향을 미치지 않지만, 중화 증상의 지속 기간과 호중구감소증의 중증도를 감소시킬 수 있습니다.
심각한 선천성 호중구감소증이 있는 환자와 달리 이 질병이 AML로 전환되는 것은 관찰되지 않았습니다.
기술된 선천성 중증 호중구감소증의 형태 외에도 수많은 선천성 증후군이 있으며, 그 중 하나가 호중구감소증입니다.
호중구감소증과 관련된 선택된 선천성 증후군
증후군 |
상속의 종류 |
유전자 |
임상상 |
길러 IgM 증후군(HIGM1) |
고등학교 |
GRP39 |
복합 면역결핍증, 다양한 정도의 호중구감소증(순환형이 알려짐) |
망상 DNA 생성 |
알려지지 않은 |
복합면역결핍증, 호중구감소증, 빈혈 |
|
WHIM 증후군 |
AR |
CXCR4 |
저감마글로부핀혈증, 호중구감소증, 사마귀, 재발성 세균 감염 |
체디아크-히가시 증후군 |
AR |
리스트 |
호중구 감소증, 백색증, 거대 세포질 과립, 림프구 조직구 침윤, 혈소판 감소증, NK 세포 기능 장애 |
슈바크만-다몬드 증후군 (슈바흐만 - 다이아몬드) |
AR |
호중구감소증, 재생불량성빈혈, 골격 이상, 성장지연, 췌장기능부전 |
|
바르트 증후군 |
고등학교 |
타즈 |
호중구감소증(종종 주기적), 심근병증, 암모니아산뇨증 |
코헨 증후군 형태이상증 |
AR |
COH1 |
호중구감소증, 정신지체, |