메토트렉세이트: 지침 및 사용법

항대사제 계열에 속하는 메토트렉세이트는 프테리딘 그룹이 파라아미노벤조산에 결합되고, 이 아미노벤조산은 글루타민산 잔류물에 결합되어 있는 구조로, 엽산(프테로일글루타민산)과 구조적으로 유사합니다.

메토트렉세이트는 프테리딘 분자의 4번째 위치에 있는 아미노기가 카르복실기로 대체되고 4-아미노벤조산의 10번째 위치에 메틸기가 추가되어 엽산과 다릅니다.

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메토트렉세이트는 언제 사용됩니까?

통제 연구 분석 및 메타 분석 결과, 그리고 약물에 대한 장기 개방 통제 시험 자료를 바탕으로 다음과 같은 결론을 내렸습니다.

1. 메토트렉세이트는 혈청 양성 활성 류마티스 관절염에 대한 선택 약물("골드 스탠다드")입니다.
2. 다른 DMARD와 비교했을 때 효능/독성 비율이 가장 좋습니다.
3. 치료 중단은 대개 약물의 효과가 없어서라기보다는 독성으로 인해 발생합니다.
4. 중증 류마티스 관절염의 초기 단계(지속 기간 3년 미만)에서는 단독 요법이 TNF-α 억제제 단독 요법보다 효과가 떨어지지 않습니다.
5. 메토트렉세이트는 DMARD와의 병용 요법에서 주요 약물입니다.
6. 메토트렉세이트는 다른 표준적 접근 방식과 비교했을 때 환자의 사망 위험을 낮추는 것으로 나타났습니다.

다른 염증성 류마티스 질환에서도 메토트렉세이트의 효능을 뒷받침하는 증거가 있습니다.

일반적인 특성

경구 투여 시 메토트렉세이트는 능동 수송으로 위장관에서 흡수된 후 문맥을 통해 간으로 유입됩니다. 10~25mg 용량의 이 약물은 평균 25~100%, 즉 60~70%까지 흡수되며, 생체이용률은 28~94%로 다양합니다. 환자마다 경구 투여 시 메토트렉세이트의 생체이용률이 다르게 나타나는 것은 이 약물의 사용을 제한하는 이유 중 하나입니다.

혈중 약물의 최대 농도는 2~4시간 후에 관찰됩니다. 메토트렉세이트를 음식과 함께 복용하면 최대 농도 도달 시간이 약 30분 정도 지연되지만, 흡수율과 생체이용률은 변하지 않으므로 환자는 식사 중에 메토트렉세이트를 복용할 수 있습니다. 이 약물은 알부민(50%)과 결합하며, 이 분자와의 결합 부위를 두고 다른 약물과 경쟁합니다.

메토트렉세이트는 주로 신장(80%)에서 사구체 여과 및 세뇨관 분비를 통해 체외로 배출되며, 담도계(10~30%)에서도 소량 배출됩니다. 혈장 내 약물의 1/2배설 시간은 2~6시간입니다. 신부전이 발생하면 약물 배설 속도가 느려지고 독성이 증가합니다. 크레아티닌 청소율이 50ml/분 미만인 경우, 메토트렉세이트 용량을 최소 50% 감량해야 합니다.

메토트렉세이트는 혈액에서 상당히 빠르게 제거되지만, 단회 투여 후 7일 이상 세포 내에서 대사산물이 검출됩니다. 류마티스 관절염 환자의 경우, 메토트렉세이트는 관절의 활막 조직에 집중적으로 축적됩니다. 동시에, 메토트렉세이트는 시험관 내 및 생체 내 연골세포에 유의미한 독성 영향을 미치지 않습니다.

메토트렉세이트는 어떻게 작용하나요?

치료 효능과 치료 중 발생하는 독성 반응은 주로 약물의 항엽산 작용에 기인합니다. 인체에서 엽산은 디히드로엽산 환원효소에 의해 분해되어 디히드로엽산과 테트라히드로엽산의 대사 활성 생성물을 형성합니다. 이 생성물들은 호모시스테인을 메티오닌으로 전환하고, DNA 합성에 필요한 퓨린과 티미딜산을 생성합니다. 메토트렉세이트의 주요 약리 효과 중 하나는 디히드로엽산 환원효소를 불활성화하는 것입니다. 또한, 메토트렉세이트는 세포 내에서 폴리글루타밀화를 거쳐 약물의 생물학적 활성에 큰 영향을 미치는 대사산물을 형성합니다. 이러한 대사산물은 천연 메토트렉세이트와 달리 디히드로엽산 환원효소뿐만 아니라 티미딜산 합성효소, 5-아미노이미다졸-4-카르복사미도 리보뉴클레오타이드, 트랜스아밀라아제 등 다른 엽산 의존 효소에도 억제 효과를 나타냅니다.

디하이드로포데이트 환원효소의 완전한 억제로 인한 DNA 합성 감소는 주로 초고용량(100~1000mg/m²)의 메토트렉세이트 투여 시 발생하며, 이는 암 환자 치료에 중요한 이 약물의 항증식 작용의 기초가 된다고 추정됩니다. 메토트렉세이트를 저용량으로 투여할 경우, 이 약물의 약리학적 효과는 글루타민화 대사산물의 작용과 관련되어 5-아미노이미다졸-4-카르복사미도 리보뉴클레오타이드의 활성을 억제하여 아데노신의 과도한 축적을 유발합니다. 아데노신 삼인산의 세포 내 절단 후 생성되는 퓨린 뉴클레오사이드 아데노신은 혈소판 응집을 억제하고 면역 및 염증 반응을 조절하는 능력을 가지고 있습니다.

메토트렉세이트의 약리학적 효과 중 일부는 세포 증식과 단백질 합성에 필요하고 세포 매개 면역 반응에 관여하는 폴리아민 합성에 미치는 영향과 관련이 있을 수 있습니다.

메토트렉세이트는 항염증 및 면역 조절 효과가 있으며, 이러한 효과의 근거는 다음과 같은 메커니즘입니다.

• 빠르게 증식하는 세포, 특히 활성화된 T 림프구, 섬유아세포 및 활막세포의 세포사멸 유도
• 염증성 사이토카인 IL-1 및 TNF-a의 합성 억제:
• 항염증성 사이토카인 IL-4 및 IL-10의 합성 증가
• 기질 금속단백분해효소 활동 억제.

메토트렉세이트: 환자가 알아야 할 사항은 무엇입니까?

• 알코올(증류주, 와인, 맥주)을 피하도록 설득하세요: 간 손상 위험이 증가합니다. 과도한 카페인 섭취: 치료 효과가 감소합니다. NSAID의 무분별한 사용.
• 생식 가능 연령의 남성과 여성에게 피임의 필요성에 대해 알립니다.
• 특히 살리실산염과 일반 의약품 NSAID와의 잠재적인 약물 상호작용에 대해 논의합니다.
• 감염, 기침, 호흡 곤란, 출혈 등의 징후가 나타나면 메토트렉세이트 복용을 즉시 중단하도록 설득하십시오.
• 메토트렉세이트는 일주일에 한 번 복용한다는 사실과 매일 복용하면 치명적인 합병증이 발생할 수 있다는 사실에 특히 주의하세요.
• 신중한 동적 모니터링의 필요성에 주의를 환기합니다.
• 치료의 가장 흔한 부작용을 설명하고 부작용의 위험과 심각성을 줄이기 위한 권장 사항을 제공합니다.

복용량

메토트렉세이트는 일주일에 한 번(경구 또는 비경구) 처방됩니다. 약물을 너무 자주 사용하면 급성 및 만성 독성 반응이 발생할 위험이 있습니다.

이 약물은 12시간 간격으로 아침과 저녁에 분할 복용합니다. 초기 용량은 주 7.5mg이며, 고령자 및 신기능 장애 환자의 경우 주 5mg입니다. 약 4주 후에 효능과 독성을 평가합니다. 정상적인 내약성을 보이는 경우, 메토트렉세이트 용량을 주 2.5~5mg씩 증량합니다.

메토트렉세이트의 임상 효능은 주당 7.5~25mg의 용량 범위에 따라 달라집니다. 주당 25~30mg 이상의 용량으로 복용하는 것은 권장되지 않습니다(효과 증가는 입증되지 않았습니다).

경구 투여로 효과가 없거나 위장관 독성 반응이 발생하는 경우, 비경구 투여(근육내 또는 피하)를 사용해야 합니다. 메토트렉세이트 경구 투여 시 효과가 없는 것은 위장관 흡수율이 낮기 때문일 수 있습니다.

현대적 기준에 따르면, 류마티스 관절염에 대한 메토트렉세이트는 엽산(메토트렉세이트 복용 후 주당 5~10mg)과 함께 복용해야 하며, 이를 통해 식도, 위장관, 간에서 부작용이 발생할 위험, 혈구 감소증, 호모시스테인 수치가 감소할 위험이 줄어듭니다.

메토트렉세이트 과다 복용이나 급성 혈액학적 부작용이 발생하는 경우, 메토트렉세이트 복용량에 따라 엽산을 2~8회(6시간마다 15mg) 복용하는 것이 좋습니다.

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메토트렉세이트는 언제 금기인가요?

절대적 금기사항:

• 간 질환
• 심각한 감염
• 임신;
• 심각한 폐 손상
• 심각한 신부전(크레아티닌 클리어런스 <50 ml/분)
• 전혈구감소증
• 악성 신생물
• 과도한 알코올 소비
• 엑스레이 치료.

상대적 금기사항:

• 비만;
• 당뇨병
• 중등도 신부전증
• 혈구감소증
• 악성 신생물
• 위궤양 및 십이지장궤양
• 항응고제 치료
• 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염
• 적당한 알코올 소비;
• 다른 간독성 약물의 사용.

메토트렉세이트를 처방하기 전과 치료 과정 중에 환자의 상태를 모니터링하기 위해 정기적인 임상 검사를 실시하는 것이 필요합니다.

메토트렉세이트 복용 환자의 수술 후 합병증 위험에 대한 데이터는 상반됩니다. 일부 데이터에 따르면, 메토트렉세이트는 관찰 기간 동안 수술 후 조기 감염이나 기타 합병증 위험을 증가시키지 않습니다. 메토트렉세이트 복용 환자의 경우, 수술 후 류마티스 관절염 악화 빈도가 감소하는 것으로 나타났습니다.

수술 전 메토트렉세이트 중단에 대한 적응증: 고령, 신부전, 조절되지 않는 당뇨병, 심각한 간 및 폐 손상, 글루코코르티코스테로이드를 하루 10mg 이상 복용하는 경우.

부작용

메토트렉세이트는 다양한 부작용을 유발할 수 있습니다. 일반적으로 부작용은 세 가지 주요 범주로 나뉩니다.

1. 엽산 결핍(구내염, 조혈 억제)과 관련된 효과는 엽산이나 폴린산을 처방함으로써 교정할 수 있습니다.
2. "특이성" 또는 알레르기 반응(폐렴)이 나타날 수 있으며, 때로는 치료를 중단하면 완화됩니다.
3. 폴리글루타민화 대사산물 축적과 관련된 반응(간 손상).

환자, 약사 또는 의사의 실수로 인해 약물을 잘못 사용하면 많은 부작용이 발생할 수 있다는 점을 강조해야 합니다.

부작용이 발생할 수 있는 위험 요소는 다음과 같습니다.

• 고혈당증;
• 체질량지수 증가
• 치료 중 엽산이 부족하면 간 트랜스아미나제 수치가 증가합니다.
• 알부민 수치 감소(혈소판 감소증으로 이어짐)
• 알코올 소비;
• 메토트렉세이트의 높은 누적 복용량 및 장기간 사용(간 손상을 유발함)
• 신장 기능 장애
• 관절 외 증상(혈액학적 장애)이 있는 경우.

메토트렉세이트의 부작용 심각도를 줄이려면 다음을 권장합니다.

• 단기 작용 NSAID를 병용 요법으로 사용합니다.
• 아세틸살리실산(가능하면 디클로페낙도) 처방을 피하세요.
• 메토트렉세이트를 복용하는 날에는 NSAID를 저용량 글루코코르티코스테로이드로 대체하세요.
• 저녁에 메토트렉세이트를 복용하세요.
• 메토트렉세이트 복용 전 및/또는 후에 NSAID의 복용량을 줄이십시오.
• 다른 NSAID로 전환하세요.
• 메토트렉세이트의 비경구 투여로 전환합니다.
• 구토 방지제를 처방하다.
• 알코올(메토트렉세이트의 독성을 증가시킴)과 카페인이 함유된 물질이나 음식(메토트렉세이트의 효과를 감소시킴) 섭취를 피하세요.

메토트렉세이트는 신장 기능이 저하된 환자나 심각한 폐 질환이 의심되는 환자에게 투여해서는 안 됩니다.

메토트렉세이트를 복용하는 환자 교육에 관한 의사를 위한 권장 사항.