림프조직구증의 발병 기전

원발성 혈구탐식성 림프조직구증의 유전적 특성은 이미 초기 연구에서 가정되었다. 혈구탐식성 림프조직구증 환자 가족에서 근친혼의 빈도가 높고, 건강한 부모를 둔 한 세대에서 여러 건의 질환이 발생한 것은 상염색체 열성 유전을 시사하지만, 현대적인 유전 분석 방법의 개발이 이루어진 후에야 가족성 혈구탐식성 림프조직구증(FHLH)의 기원을 부분적으로나마 밝혀낼 수 있었다.

유전적 결함의 국소화를 위한 첫 번째 시도는 1990년대 초에 T 림프구와 대식세포 활성화 조절에 관여하는 유전자와 관련된 다형성 마커의 연관 분석을 기반으로 이루어졌습니다. 이 연구의 데이터를 통해 CTLA-4, 인터루킨(IL)-10, CD80/86과 같은 유전자를 후보 목록에서 제외할 수 있었습니다. 1999년, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증이 있는 20개 이상의 가족에서 수백 개의 다형성 마커에 대한 연관 분석을 통해 9q21.3-22와 10qHl-22라는 두 개의 중요한 유전자좌가 확인되었습니다. 9q21.3-22 유전자좌는 파키스탄 가족 4가구에서 매핑되었지만, 다른 민족의 환자에서는 이 유전자좌의 관여가 발견되지 않아 "창립자 효과"의 가능성을 시사합니다. 이 영역에 위치한 후보 유전자는 지금까지 확인되지 않았습니다. 간접 추정에 따르면, 9q21.3-22 관련 혈구포식성 림프조직구증의 빈도는 전체 환자의 10%를 넘지 않습니다. 17개 가족을 대상으로 한 분석에서 10q21-22 위치가 확인되었습니다. 초기 분석에서는 이 영역에 위치한 유전자 중 혈구포식성 림프조직구증 발병에서 주도적인 역할을 할 만한 후보 유전자가 없는 것으로 보였습니다. 그러나 10q21-22 관련 가족성 혈구포식성 림프조직구증 환자의 10q21 영역에 위치한 퍼포린 유전자 서열을 직접 분석한 결과, 이 유전자의 두 번째와 세 번째 엑손에서 무의미 돌연변이와 과오 돌연변이가 발견되었습니다. 퍼포린 돌연변이의 병인학적 역할은 PRF1-HLH 환자의 세포독성 세포에서 단백질 발현이 없고 세포독성 활성이 급격히 감소하는 것으로 확인되었습니다. 약 20개의 서로 다른 퍼포린 돌연변이가 확인되었으며, 그 대부분은 혈구탐식성 림프조직구증의 고전적 표현형과 관련이 있지만, 22세와 25세에 PRF1-HLH가 발생했다는 보고가 있는데, 이는 이 유전적 결함의 광범위한 임상적 증상을 나타냅니다. 이 돌연변이를 분리하는 것의 중요성은 동종 골수 이식을 위한 잠재적 관련 기증자에서 질병을 배제할 가능성(이러한 비극적인 사례가 설명됨)과 산전 진단 가능성과 관련이 있습니다. 다양한 추정에 따르면 혈구탐식성 림프조직구증이 있는 환자에서 퍼포린 돌연변이의 빈도는 약 30%입니다. 2003년에는 FHL2라고 불리는 혈구탐식성 림프조직구증의 변종을 일으키는 퍼포린 1(PRF1) 유전자의 돌연변이 외에도. Feldmann J. et al. 퍼포린 양성 FHL 환자 10명에서 Мunc13-4(UNC13D) 유전자의 돌연변이가 보고되었습니다. 17q25 유전자좌에는 Мunc13 단백질 계열의 일원인 Muncl3-4 단백질이 존재하며, 이 단백질의 결핍은 세포용해성 과립 수준에서 세포외배출을 저해하는 것으로 밝혀졌습니다. 이 돌연변이의 결과인 혈구탐식성 림프조직구증은 FHL3으로 명명되었습니다. 마지막으로, 최근 이러한 돌연변이 외에도,가족성 혈구탐식성 림프조직구증의 두 가지 변이체인 FHL2와 FHL3와 관련된 또 다른 변이체인 FHL4를 설명하는 zur Stadt 외 연구진이 있습니다. 근친혼이 많은 쿠르드족 가족의 동형접합자 분석 과정에서 혈구탐식성 림프조직구증이 있는 다섯 명의 어린이가 확인되었습니다. 관련 유전자좌는 6q24였으며, 이는 "새로운 FHL 유전자좌"로 정의되었습니다. 후보 유전자를 스크리닝하는 동안, 과학자들은 신택신 11 유전자(STX11)에서 5bp 동형접합 결손을 확인했고, 5bp 동형접합 결손이 있는 환자의 단핵구 분획 세포에서 신택신 11 단백질이 존재하지 않음을 보여주었습니다. 이 가족 외에도 근친혼이 있는 다른 다섯 개의 터키-쿠르드족 가족에서도 동형접합 STX11 돌연변이가 발견되었습니다. 최근 몇 년 동안 혈구포식성 림프조직구증이 있는 일부 환자에서 Мunc13-4 및 STX11 유전자의 돌연변이가 확인되었다는 사실에 근거하여, 저자들은 해당 단백질이 관여하는 내재화 및 혈관세포증의 장애가 FHL3 및 FHU의 발병 기전에 핵심적인 역할을 한다고 제안합니다.

따라서 원발성 혈구포식성 림프조직구증의 발병 기전에 관여하는 유전자와 돌연변이의 다양성을 고려할 때, 이 질환은 유전적으로 이질적인 질환으로 간주되어야 하며, 이 질환 중 일부는 이미 확인된 다양한 유전자의 결함이 유사한 임상 표현형을 형성할 수 있습니다. FHL2의 가장 이질적인 임상 증상은 퍼포린 유전자 돌연변이의 특성에 의존하기 때문입니다. hMUnc13-4 유전자 돌연변이의 결과인 FHL3과 신택신-11 결핍의 결과인 FHL4는 더 동질적입니다. 아마도 원발성 혈구포식성 림프조직구증 발생의 분자적 기전을 규명하는 것은 이차성 혈구포식성 증후군 발생에 있어 유전적 요인의 역할을 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 이러한 점에서, 본 연구진은 원발성, 특히 가족성 혈구포식성 림프조직구증이 림프조직구증 질환의 전형으로 간주되어야 한다고 생각합니다.

혈구탐식성 림프조직구증의 발병 기전에서 핵심적인 요소는 T 림프구와 조직 대식세포의 활성화 및 증식 조절 장애입니다. 대부분의 경우 임상적으로 발현되는 혈구탐식성 림프조직구증의 발생을 "촉발"하는 감염에 대한 면역 반응의 생리적 발달은 감염원이 효과적으로 제거됨에 따라 면역 적격 세포의 활성화를 제한합니다. 면역 반응의 음성 조절에 대한 분자적 기전은 부분적으로만 이해되고 있으며, 여기에는 활성화에 의한 효과기 세포의 사멸, 클론 무반응, 면역억제 매개체 생성과 같은 과정이 포함됩니다. 원발성 혈구탐식성 림프조직구증 환자에 대한 연구는 면역 반응의 음성 조절에 있어 세포 독성의 중요한 역할을 시사합니다. T 림프구의 조절되지 않는 활성화는 여러 사이토카인, 특히 Th1 사이토카인(INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α)의 과다 생성을 유발하고, 간접적으로는 대식세포 단핵구의 활성화와 염증 유발 사이토카인 IL1α, IL-6, TNF-α의 생성을 유발합니다. 림프조직구의 장기 침윤과 고사이토카인혈증의 전신적 영향은 장기 손상과 혈구포식성 림프조직구증의 특징적인 임상 증상을 유발합니다. 고사이토카인혈증은 발열, 저섬유소원혈증, 고중성지방혈증(지단백질 리파아제 억제), 고페리틴혈증, 부종 증후군, 혈구포식증과 같은 혈구포식성 림프조직구증의 증상을 설명합니다. 골수의 저세포성 또한 어느 정도 사이토카인의 작용과 관련이 있을 것으로 추정됩니다.

NK 세포의 세포독성 작용기 기능 수행 불능은 원발성 혈구포식성 림프조직구증에서 보편적인 현상이며, 일부 환자에서는 T 세포와 NK 세포의 세포독성 과립의 주요 구성 요소인 퍼포린 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. 이차성 혈구포식성 증후군에서도 NK 세포 기능 저하가 관찰될 수 있지만, 이러한 결함은 모든 환자에서 발견되는 것은 아니며 거의 완전히 나타나지 않습니다.

T 림프구의 과활성화는 원발성 혈구탐식성 림프조직구증에서 필수적인 소견입니다. 활성화 표지자로는 말초혈액 내 활성화된 (CD25+HLA-DR+CD69+) T 림프구 함량 증가, 높은 수준의 가용성 IL-2 수용체, 그리고 혈청 내 여러 사이토카인이 있습니다.

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