젤보라프

젤보라프라는 약물은 내부적으로 사용하는 소분자 약물이며, 또한 키나제 억제제이기도 합니다.

적응증 젤보라프

이 약물은 전이성 또는 수술 불가능한 흑색종을 치료하는 데 사용되며, 이 경우 세포에서 BRAF V600 돌연변이가 발견되어야 합니다.

릴리스 양식

240mg 정제로 제공됩니다. 블리스터 1개에 정제 8정이 들어 있으며, 한 포장에는 블리스터 7개가 들어 있습니다.

약력학

베무라페닙은 내복용 소분자 억제제입니다. BRAF 키나아제 효소의 활성형을 억제합니다. BRAF 유전자에서 발생하는 다양한 돌연변이는 BRAF 유형 단백질의 구성적 활성화를 유발하여, 일반적인 성장 유도 자극이 없는 상황에서도 세포 증식과 함께 과도한 신호전달이 발생할 수 있습니다. BRAF 유형 종양유전자의 강력하고 선택적 억제제인 베무라페닙은 MAPK 관련 경로의 신호전달을 억제합니다. BRAF 관련 물질 중 메틸에틸케톤은 가장 많이 연구된 것으로 알려져 있습니다.

BRAF의 영향 하에 이 물질이 인산화되면 활성형 pMEK가 생성되고, 이 활성형 pMEK는 ERK 유형의 세포외 명령 제어 키나제를 인산화합니다. 생성된 pERK는 세포 증식과 생존을 촉진하는 전사 자극 인자를 포함하여 핵으로 이동합니다. 전임상 시험관내 시험에서 베무라페닙은 ERK와 함께 MEK 형태의 인산화 및 활성화를 강력하게 억제하는 것으로 나타났습니다. 이를 통해 이 약물은 BRAF V600 돌연변이로 인해 단백질을 발현하는 종양 세포의 증식을 늦출 수 있습니다.

약동학

베무라페닙의 약동학은 비구획 분석을 사용하여 분석되었습니다. 작용기전 1상과 3상(15일 동안 하루 두 번 960mg을 복용한 환자 20명과 22일 동안 복용하여 이 기간 동안 항정상태에 도달한 환자 204명)을 대상으로 연구했습니다. 평균 최고 농도와 AUCo-hh는 각각 60μg/mL과 600μg·h/mL였습니다.

베무라페닙을 960mg의 용량으로 1일 2회(240mg 정제 2정) 복용 시, 혈장 내 최고 농도는 약 4시간 후에 도달합니다. 이 용량으로 반복 복용하는 경우, 물질 축적이 발생하며, 이는 개인차가 큽니다. 2상 임상시험 결과, 복용 4시간 후 평균 농도는 3.6μg/ml(1일차)에서 49μg/ml(15일차)로 증가했습니다. 따라서, 농도 범위는 5.4~118μg/ml였습니다.

지방 함량이 높은 음식은 해당 물질의 단회 투여량(960mg)의 상대적 생체이용률을 증가시킵니다. 만복 시와 공복 시 최고 농도와 AUC 값의 차이는 각각 2.6과 4.7이었습니다. 음식과 함께 단회 투여한 경우, 최고 농도 지표는 4시간에서 8시간으로 증가했습니다.

항정 상태(환자의 약 80%에서 15일째에 발생)에서 베무라페닙의 평균 혈장 약물 농도는 안정적으로 유지됩니다(아침 전 및 사후 2-4시간 투여량). 이는 평균 비율 1.13으로 나타납니다. 또한 용량 감량과 관계없이 항정 상태에서 혈장 약물 농도는 개인 간 상당한 변동성을 보였습니다.

전이성 흑색종 환자에게 약물을 투여한 후 흡수율은 0.19시간'1(개인 간 변동성은 101%)입니다.

전이성 흑색종 환자에서 활성 물질의 분포 용적은 91 μL(개인차 64.8%)입니다. 이 약물은 시험관내에서 혈장 단백질과 잘 결합합니다(지표는 99% 이상).

약물 용량의 95%(평균)가 18일 이내에 체외로 배출됩니다. 약 94%는 대변으로 배출되고, 1% 미만이 소변으로 배출됩니다. CYP3A4는 시험관 내 활성 물질 대사 과정을 담당하는 주요 효소이므로, 환자에서 포합 분해 산물(글루쿠론산화와 당화)이 관찰됩니다. 그러나 약물은 혈장(95%)에서 거의 변하지 않습니다. 대사 과정이 혈장 내 필요한 양의 분해 산물 생성에 기여하지는 않지만, 배설 과정에서 대사의 중요성을 배제할 수는 없습니다.

전이성 흑색종 환자에서 베무라페닙의 제거율은 29.3 L/일(개인 간 변동성 31.9%)입니다. 베무라페닙의 개인 간 반감기는 56.9시간(범위 5~95%: 29.8~119.5시간)입니다.

투약 및 투여

960mg(240mg 정제 4정)을 하루 2회 복용하는 것이 권장되며, 따라서 1일 복용량은 1920mg입니다. 아침과 저녁에 복용하며, 복용 간격은 약 12시간입니다. 각 용량은 공복에 또는 음식과 함께 복용할 수 있습니다. 정제는 부수거나 씹지 않고 통째로 삼키십시오. 물로 충분히 헹구십시오.

젤보라프는 질병 진행 증상이나 약물의 용납할 수 없는 독성 효과가 나타날 때까지 계속 사용해야 합니다.

복용을 잊은 경우, 복용량을 유지하기 위해 복용 시간을 조금 늦출 수 있습니다(하루 2회). 단, 잊은 복용량과 새로운 복용량 사이의 간격은 최소 4시간 이상이어야 합니다. 2회 복용량을 동시에 복용할 수 없습니다. 또한, 하루 2회 480mg 미만으로 복용량을 줄이는 것도 권장되지 않습니다.

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임신 젤보라프 중 사용

이 약물의 작용 기전을 고려할 때, 태아 손상이 발생할 수 있습니다. 그러나 이 약물은 임산부를 대상으로 시험되지 않았습니다. 쥐를 대상으로 한 전임상 시험에서 젤보라프의 기형 발생 징후는 발견되지 않았습니다.

따라서 젤보라프는 태아에 대한 위험이 여성에게 미치는 이점보다 낮은 경우에만 복용하는 것이 좋습니다. 가임기 남녀는 치료 기간 전체와 치료 종료 후 최소 6개월 동안 안정적인 피임법을 사용해야 합니다.

금기 사항

주요 금기사항은 다음과 같습니다.

• 베무라페닙에 대한 개인적 불내성, 그리고 병력에 포함된 약물의 다른 성분에 대한 불내성;
• 심각한 간 또는 신장 기능 부전
• 교정할 수 없는 적절한 수분-전해질 균형(마그네슘 포함)이 부족함
• 수이크트;
• 약물 복용을 시작하기 전에 교정된 QT 간격은 >500ms입니다.
• QT 간격 연장을 유발하는 약물 사용
• 수유 기간;
• 18세 미만의 어린이 및 청소년(이 약물의 안전성과 효능은 확인되지 않았습니다).

부작용 젤보라프

가장 흔한 부작용은 심한 피로, 피부 발진, 관절통, 광과민증, 설사, 탈모, 메스꺼움, 유두종을 동반한 피부 가려움증입니다. 편평세포암종도 빈번하게 발생했으며, 이는 대개 수술로 제거되었습니다.

종양(양성 또는 악성 또는 유형 불명)에는 낭종을 동반한 폴립이 포함되며, 이는 대개 각질화증의 지루성 형태입니다. 또한, 원발성 흑색종과 기저세포종이 새로 형성되는 경우도 많습니다. 피부에 위치하지 않은 편평세포 암종이 가끔 관찰됩니다.

신진대사: 가장 흔하게 나타나는 증상은 체중 감소와 식욕 부진입니다.

신경계 증상: 주로 미각 문제, 두통, 다발신경병증이 나타난다. 현기증과 벨 마비도 흔하다.

시각 기관: 주로 포도막염, 가끔씩 망막정맥 폐쇄.

혈관계: 혈관염이 가끔 관찰됩니다.

호흡기계: 기침이 자주 관찰됩니다.

소화기관: 구토나 변비는 매우 흔한 증상입니다.

피하 및 피부 조직: 주로 丘疹상 및 반점성 丘疹상 발진, 광선 각화증, 건조 피부, 각화 과다증, 일광 화상, 홍반, 손발바닥 증후군이 관찰됩니다. 모낭염, 모낭 각화증, 피하지방염(결절성 홍반 포함)도 매우 흔한 증상입니다. 어떤 경우에는 리엘 증후군과 악성 삼출성 홍반이 나타납니다.

근골격계: 사지, 관절, 근육, 허리에 통증이 가장 흔하게 관찰되며, 이에 더해 근골격계 통증과 관절염도 나타납니다.

알레르기: 홍반, 아나필락시스 쇼크, 전신 발진, 혈압 저하 등의 불내성 반응이 발생할 수 있습니다. 심각한 불내성 반응이 발생하면 젤보라프 사용을 중단해야 합니다.

기타: 발열, 말초 부종, 무기력증 등의 증상이 자주 나타납니다.

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과다 복용

과다복용의 징후로는 피부 가려움증과 발진이 나타나고, 피로감이 증가합니다.

이 경우 약물 복용을 중단하고 지지 요법을 시행해야 합니다. 부작용이 발생할 경우 적절한 대증 요법을 시행합니다. 이 약물에 대한 특별한 해독제는 없습니다.

다른 약과의 상호 작용

전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 생체 내 약물-약물 상호작용 시험을 바탕으로, 베무라페닙은 중간 정도의 CYP1A2 억제제이자 CYP3A4 유도제인 것으로 밝혀졌습니다.

젤보라프의 활성 성분을 치료 간격이 짧고 CYP1A2 및 CYP3A4로 대사되는 약물과 병용 투여할 경우, 농도 지표가 변할 수 있으므로 병용 투여는 권장되지 않습니다. 만약 병용 투여가 불가능하다면, CYP1A2 기질인 약물의 용량을 감량하는 것을 사전에 고려해야 합니다.

베무라페닙과 병용 투여 시 카페인(CYP1A2 기질)의 AUC가 2.6배 증가하는 반면, 미다졸람(CYP3A4 기질)의 AUC는 39% 감소합니다. 덱스트로메토르판(CYP2D6 기질) 및 그 분해 산물(덱스트로판)과 병용 투여 시, 덱스트로메토르판의 약동학에 약 47%의 영향을 미쳐 AUC가 증가했습니다. 이 약물은 CYP2D6 저해에 의해 매개될 수 없다는 점에 유의해야 합니다.

베무라페닙과 병용투여 시 CYP2C9 기질인 S-와파린의 AUC가 18% 증가할 수 있으므로 와파린과 병용투여 시에는 주의가 필요하며, INR 수치도 모니터링해야 합니다.

시험관 내(in vitro) 데이터에 따르면 베무라페닙은 CYP3A4 기질이며, 강력한 CYP3A4 유도제 또는 억제제와 병용 투여 시 농도가 변화될 수 있습니다. 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸과 이트라코나졸, 클라리스로마이신, 이에파자돈, 아타자나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬리프나비르, 인디나비르, 텔리스로마이신, 보리코나졸) 및 CYP3A4 유도제(예: 페니토인과 카르바마제핀, 리파부틴과 리팜핀, 리파펜틴과 페노바르비탈)는 주의해서 병용 투여해야 합니다.

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저장 조건

본 약은 직사광선, 어린이의 손이 닿지 않는 곳, 습기가 없는 곳에 보관하십시오. 온도 조건은 30°C를 넘지 않아야 합니다.

유통 기한

젤보라프는 제조일로부터 2년 동안 사용하도록 승인되었습니다.