혈중 빌리루빈 증가의 원인

혈액 내 빌리루빈은 다음과 같은 상황에서 증가합니다.

• 적혈구 용혈의 강도가 증가합니다.
• 간 실질이 손상되어 빌리루빈 배출 기능이 저하됩니다.
• 담관에서 장으로 담즙이 유출되는 것을 방해합니다.
• 빌리루빈 글루쿠론산염의 생합성을 보장하는 효소 연결의 활동 장애.
• 담즙으로 결합된(직접) 빌리루빈의 간 분비 장애.

용혈성 빈혈에서는 용혈 강도가 증가합니다. 비타민 B12 결핍성 빈혈, 말라리아, 대량 조직 출혈, 폐경색, 그리고 크러쉬 증후군(비포합 고빌리루빈혈증)에서도 용혈이 심해질 수 있습니다 _. 용혈 증가로 인해 세망내피세포의 헤모글로빈에서 유리 빌리루빈이 집중적으로 생성됩니다. 동시에 간은 많은 양의 빌리루빈 글루쿠론화물을 생성할 수 없어 혈액과 조직에서 유리 빌리루빈이 간접적으로 증가합니다. 그러나 심각한 용혈이 있더라도 간의 높은 빌리루빈 포합 능력으로 인해 비포합 고빌리루빈혈증은 일반적으로 경미합니다(68.4 μmol/L 미만). 용혈성 황달은 빌리루빈 증가와 더불어, 장에서 대량으로 생성되는 유로빌리노겐의 소변과 대변 배출 증가를 동반합니다.

비포합형 고빌리루빈혈증의 가장 흔한 형태는 신생아의 생리적 황달입니다. 이 황달의 원인으로는 적혈구의 급속한 용혈, 간 흡수, 포합(우리딘 이인산 글루쿠로닐 전이효소 활성 감소), 그리고 빌리루빈 분비 시스템의 미성숙이 있습니다. 혈액에 축적되는 빌리루빈은 비포합형(유리형) 상태이기 때문에, 혈중 빌리루빈 농도가 알부민 포화도(34.2-42.75 μmol/L)를 초과하면 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있습니다. 이는 고빌리루빈혈증성 뇌병증으로 이어질 수 있습니다. 생후 첫날 빌리루빈 농도는 종종 135 μmol/L로 증가하며, 미숙아의 경우 262 μmol/L에 달할 수 있습니다. 이러한 황달을 치료하기 위해서는 페노바르비탈을 이용하여 빌리루빈 결합계를 자극하는 것이 효과적입니다.

비접합 고빌리루빈혈증에는 적혈구의 분해(용혈)를 증가시키는 약물(예: 아세틸살리실산, 테트라사이클린 등)의 작용으로 인해 발생하는 황달과 우리딘 이인산 글루쿠로닐 전이효소의 참여로 대사되는 약물의 작용으로 인해 발생하는 황달이 포함됩니다.

실질성 황달에서는 간세포가 파괴되고, 담즙 모세혈관으로 직접(결합) 빌리루빈이 배출되는 것이 방해를 받아 혈액으로 직접 유입되어 그 함량이 크게 증가합니다. 또한, 간세포의 빌리루빈 글루쿠론화물 합성 능력이 감소하여 간접 빌리루빈의 양도 증가합니다. 혈액 내 직접 빌리루빈 농도가 증가하면 신사구체 막을 통한 여과로 인해 소변에 나타납니다. 간접 빌리루빈은 혈중 농도가 증가하더라도 소변으로 배출되지 않습니다. 간세포 손상은 소장에서 흡수된 메소빌리노겐(우로빌리노겐)을 디피롤과 트리피롤로 분해하는 능력을 저해합니다. 황달 전 기간에도 소변 내 우로빌리노겐 함량 증가를 관찰할 수 있습니다. 바이러스성 간염이 최고조에 달하면 소변 내 유로빌리노겐이 감소하거나 심지어 소실될 수 있습니다. 이는 간세포 내 담즙 정체가 심화되어 빌리루빈 배설이 감소하고, 결과적으로 담관 내 유로빌리노겐 생성이 감소하기 때문입니다. 이후 간세포 기능이 회복되기 시작하면 담즙이 대량으로 배설되고 유로빌리노겐도 다시 대량으로 나타나는데, 이는 좋은 예후 신호로 간주됩니다. 스테르코빌리노겐은 체순환계로 유입되어 신장에서 유로빌린의 형태로 소변과 함께 배출됩니다.

실질성 황달의 주요 원인으로는 급성 및 만성 간염, 간경변, 독성 물질(클로로포름, 사염화탄소, 파라세타몰), 간암의 대량 전이, 폐포 에키노코쿠스 및 다발성 간농양 등이 있습니다.

바이러스성 간염에서 빌리루빈혈증의 정도는 질병의 중증도와 어느 정도 상관관계가 있습니다. 따라서 B형 간염의 경우 경증에서는 빌리루빈 함량이 90μmol/l(5mg%)을 초과하지 않고, 중등증에서는 90-170μmol/l(5-10mg%)이며, 중증에서는 170μmol/l(10mg%)을 초과합니다. 간성 혼수가 발생하면 빌리루빈은 300μmol/l 이상으로 증가할 수 있습니다. 혈중 빌리루빈 증가 정도는 항상 병리학적 과정의 중증도에 따라 달라지는 것이 아니라 바이러스성 간염 및 간부전의 진행 속도에 따라 달라질 수 있다는 점을 명심해야 합니다.

비접합형 고빌리루빈혈증에는 여러 가지 드문 증후군이 포함됩니다.

• 크리글러-나자르 증후군 1형(선천성 비용혈성 황달)은 빌리루빈 결합 장애와 관련이 있습니다. 이 증후군은 우리딘 이인산 글루쿠로닐 전이효소(uridine diphosphate glucuronyl transferase) 효소의 유전적 결핍에 기인합니다. 혈청 검사에서 간접 빌리루빈(free bilirubin)으로 인한 고농도(42.75 μmol/L 이상)가 관찰됩니다. 이 질환은 대개 생후 15개월 이내에 사망에 이르며, 매우 드물게 청소년기에 발병하는 경우도 있습니다. 페노바르비탈은 효과가 없으며, 혈장교환술은 일시적인 효과만 제공합니다. 광선요법은 혈청 내 빌리루빈 농도를 거의 50%까지 감소시킬 수 있습니다. 주요 치료 방법은 간 이식이며, 특히 광선요법이 불가능한 경우 어린 나이에 시행해야 합니다. 장기 이식 후 빌리루빈 대사가 정상화되고 고빌리루빈혈증이 사라지며 예후가 개선됩니다.
• 크리글러-나자르 증후군 II형은 빌리루빈 결합계의 덜 심각한 결함으로 인해 발생하는 드문 유전성 질환입니다. I형에 비해 경과가 더 양호합니다. 혈청 내 빌리루빈 농도는 42.75 μmol/L를 초과하지 않으며, 축적되는 빌리루빈은 모두 간접적입니다. 크리글러-나자르 증후군 I형과 II형을 감별하는 것은 혈청 내 빌리루빈 분획과 담즙 내 담즙 색소 함량을 측정하여 페노바르비탈 치료의 효과를 평가함으로써 가능합니다. II형에서는 (I형과 달리) 혈청 내 총 빌리루빈과 비결합 빌리루빈 농도가 감소하고, 담즙 내 모노글루쿠론산염과 디글루쿠론산염 함량이 증가합니다. 크리글러-나자르 증후군 2형은 항상 양성으로 진행되는 것은 아니며, 어떤 경우에는 혈청 내 총 빌리루빈 농도가 450μmol/L보다 높아질 수 있으며, 이 경우 페노바르비탈 투여와 함께 광선 요법이 필요합니다.
• 길버트병은 간세포의 빌리루빈 흡수 감소로 인해 발생하는 질환입니다. 이러한 환자에서는 우리딘 이인산 글루쿠로닐 전이효소의 활성이 감소합니다. 길버트병은 혈중 총 빌리루빈 농도가 주기적으로 증가하는 양상을 보이며, 50μmol/L(17-85μmol/L)를 초과하는 경우는 드뭅니다. 이러한 증가는 종종 신체적, 정서적 스트레스 및 다양한 질병과 관련이 있습니다. 동시에, 다른 간 기능 지표의 변화는 없으며, 간 병리의 임상적 징후도 나타나지 않습니다. 이 증후군 진단에는 특수 진단 검사가 매우 중요합니다. 금식 검사(금식 중 빌리루빈 수치 증가), 페노바르비탈 검사(페노바르비탈을 복용하면 간 효소 결합을 유도하여 혈중 빌리루빈 농도가 감소함), 니코틴산 검사(니코틴산을 정맥 투여하면 적혈구의 삼투압 저항성이 감소하여 용혈이 촉진되어 빌리루빈 농도가 증가함) 등이 있습니다. 최근 임상에서는 길버트 증후군으로 인한 경증 고빌리루빈혈증이 검사 대상자의 2~5%에서 매우 흔하게 발견되었습니다.
• 듀빈-존슨 증후군은 만성 특발성 황달로, 실질성 황달(접합 고빌리루빈혈증)에 속합니다. 이 상염색체 열성 증후군은 담즙으로의 접합(직접) 빌리루빈 간 분비 장애(담즙산소관의 ATP 의존성 수송 시스템 결함)에 기인합니다. 이 질환은 소아와 성인 모두에게 발생할 수 있습니다. 혈청 내 총 빌리루빈과 직접 빌리루빈 농도는 장기간 증가하며, 알칼리성 인산분해효소의 활성과 담즙산 함량은 정상 범위 내에 있습니다. 듀빈-존슨 증후군에서는 다른 접합 물질(에스트로겐 및 지표 물질)의 분비도 저하됩니다. 이는 설포브로모프탈레인 염료(브롬설팔레인 검사)를 이용한 이 증후군의 진단 기준입니다. 결합된 설포브로모프탈레인 분비가 중단되면 혈장으로 되돌아가는데, 이때 농도가 2차적으로 증가합니다(시험 시작 후 120분 후에 혈청 내 설포브로모프탈레인 농도가 45분 후보다 높아짐).
• 로터 증후군은 만성 가족성 고빌리루빈혈증의 한 형태로, 빌리루빈의 비포합 분율이 증가합니다. 이 증후군은 글루쿠론산화 기전과 결합된 빌리루빈의 세포막 통과 기전이 복합적으로 작용하는 질환입니다. 브롬술팔레인 검사에서는 듀빈-존슨 증후군과 달리 혈중 빌리루빈 농도의 이차적인 증가가 나타나지 않습니다.

폐쇄성 황달(결합성 고빌리루빈혈증)은 담석이나 종양으로 인한 총담관 막힘, 간염 합병증, 원발성 간경변, 담즙 정체를 유발하는 약물 복용 시 담즙 배설 장애가 발생하는 경우입니다. 담즙 모세혈관의 압력 증가는 투과성 증가 또는 모세혈관의 기능 저하로 이어져 빌리루빈이 혈액으로 유입됩니다. 담즙 내 빌리루빈 농도는 혈액 내 빌리루빈 농도보다 100배 높고 결합 빌리루빈이기 때문에 혈중 직접(결합) 빌리루빈 농도가 급격히 증가합니다. 간접 빌리루빈은 약간 증가합니다. 기계적 황달은 일반적으로 혈중 빌리루빈 농도를 증가시킵니다(최대 800~1000 μmol/l). 대변 내 스테르코빌리노겐 함량이 급격히 감소하고, 담관의 완전한 폐쇄와 함께 대변 내 담즙 색소의 완전한 소실이 동반됩니다. 결합(직접) 빌리루빈 농도가 신장 역치(13-30 μmol/L)를 초과하면 소변으로 배출됩니다.

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