허혈성 및 출혈성 뇌졸중 치료 표준

1995년, 조직 플라스미노겐 활성제에 대한 NINDS 연구 결과가 발표되었습니다. 이 연구는 뇌졸중으로 인한 뇌 손상을 치료적 개입으로 제한할 수 있다는 최초의 확실한 증거를 제시했기 때문에 뇌졸중 치료에 있어 획기적인 사건이었습니다. 이로 인해 뇌졸중은 진정한 신경학적 응급 상황이 되었습니다. 현재 조직 플라스미노겐 활성제 투여 후 항혈전제를 장기 투여하는 것이 유일하게 입증된 뇌졸중 치료법입니다. 그러나 신경 보호 효과가 있는 것으로 추정되는 여러 약물들이 현재 2상 및 3상 임상시험을 진행 중입니다. 심장 허혈의 경우처럼, 재관류와 세포 보호의 병용 요법이 곧 뇌졸중 치료에 사용될 가능성이 있습니다.

과거에는 허혈성 뇌 손상이 빠르게 진행되는 것으로 여겨졌는데, 이는 증상 발현 직후 신경학적 결손이 최대 심각도에 도달하기 때문입니다. 위험에 처한 뇌 조직을 보존할 수 있다 하더라도 기능적 결손은 변하지 않기 때문에 최종 결과에는 영향을 미치지 않을 것이라고 여겨졌습니다. 또한, 비가역적인 뇌 손상이 발생하는 데 걸리는 시간에 대한 정보도 없었는데, 이 과정에 개입할 방법이 없었기 때문입니다. 임상 데이터 분석을 통해 뇌 손상은 빠르게 발생하여 증상 발현 시점에 최대 심각도에 도달한다는 가정이 나왔습니다.

이러한 결론은 심정지 환자의 뇌 관류 연구에서 얻은 데이터에 의해 어느 정도 뒷받침되었습니다. 이 경우 뇌 허혈의 시간적 범위를 쉽게 추정할 수 있습니다. 심장 활동이 중단되면 뇌 관류는 빠르게 0으로 떨어지고, 뇌 재관류는 동맥압이 회복되는 순간과 명확하게 일치합니다. 뇌는 10분 이상 혈액 공급이 중단되어도 견딜 수 없으며, 그 후에는 뇌의 가장 민감한 부위에 돌이킬 수 없는 손상이 발생합니다. 덜 민감한 부위는 전체 허혈에서 몇 분 정도만 살아남을 수 있습니다. 따라서 심정지 후 15분 이상 경과한 후 소생술을 받으면 대뇌 피질에 심각한 손상이 발생합니다. 다른 장기는 뇌보다 허혈에 대한 저항력이 그다지 강하지 않습니다. 신장, 간, 심장은 일반적으로 심정지 동안 심각한 손상을 입으며, 이 기간 동안 심각한 뇌 손상이 발생하기에 충분합니다. 뇌졸중 증상이 갑자기 발생하기 때문에 뇌 손상은 빠르게 돌이킬 수 없게 된다는 믿음이 생겨났습니다. 최근까지만 해도 급성기 뇌졸중 치료는 효과가 없을 것이라는 결론이 나왔습니다.

허혈성 반그림자

다행히 허혈성 뇌졸중을 유발하는 동맥 폐색은 뇌의 모든 관련 부위로의 혈액 공급을 차단하지 않습니다. 일부 부위에서만 관류가 심정지 수준까지 감소하기 때문입니다. 이러한 허혈의 중심 영역에서는 몇 분 안에 돌이킬 수 없는 손상이 발생할 가능성이 높으며, 적어도 현재로서는 치료가 불가능합니다. 그러나 대부분의 관련 뇌 조직은 중간 수준의 허혈 상태에 놓입니다. 중심 영역에서 멀어질수록 다른 혈관이 정상적으로 관류하는 부위까지 관류가 더 높아지기 때문입니다. 뇌 조직이 무한정 생존할 수 있는 관류 역치가 존재하며, 일시적인 기능 상실만 있을 뿐 경색은 발생하지 않습니다. 뇌동맥 폐색에서 경색 영역의 경계는 생존하는 조직과 이후 괴사를 겪게 될 조직을 구분하는 관류 역치선으로 정의됩니다.

관류 감소는 즉각적인 기능 상실을 유발하며, 이는 증상이 빠르게 발생하여 최대치에 도달하는 이유를 설명합니다. 증상은 빠르게 나타나지만, 완전한 경색이 발생하기까지는 어느 정도 시간이 걸립니다. 뇌 허혈 실험 모델에 따르면 경색이 시작되려면 경미한 허혈 상태가 3~6시간 동안 유지되어야 합니다. 경미하게 감소된 뇌 관류가 6시간 후에도 경색이 발생하지 않으면 더 이상 진행되지 않습니다. 몇 시간 내에 경색이 발생할 수 있는 중간 정도의 관류 감소 영역을 허혈 반음영이라고 합니다. 이는 급성 뇌졸중 치료의 주요 표적입니다. 뇌졸중 증상 발생 후 회복될 수 있는 뇌 영역으로서 허혈 반음영의 실체를 환자에게서 증명하기는 어렵지만, 허혈 실험 모델에서 얻은 결과를 통해 그 존재를 알 수 있습니다. 최근까지 허혈 발작 중 뇌 관류나 인간 뇌의 기능 상태를 연구할 수 있는 방법은 없었습니다. 현재, 새로운 자기공명기술(확산강조 MRI 및 관류 MRI)을 이용하여 가역적 및 비가역적 허혈성 뇌병변을 구별하는 능력이 연구되고 있습니다.

뇌졸중 그룹과 '뇌졸중'의 개념

환자를 병원으로 이송하고 응급 진단 및 치료를 위해 의사를 동원하는 데 따르는 조직적 어려움을 고려할 때, 의료기관 내에 뇌졸중 치료를 전담하는 특별팀을 구성해야 합니다. 뇌허혈이 현재 심장마비만큼 치료 가능한 질환임을 강조하기 위해 "뇌졸중"이라는 용어 대신 "뇌발작"이라는 용어를 제안합니다.

응급 뇌졸중 치료가 표준 치료로 자리 잡으면서, 병원은 심장 허혈 환자와 마찬가지로 뇌 허혈 징후가 있는 환자를 신속하게 검사할 수 있는 시스템을 구축해야 합니다. 급성 심장 허혈 환자와 마찬가지로, 급성 뇌 허혈 환자는 신속하게 검사하고 치료를 시작할 수 있는 병원에만 입원해야 합니다.

현재 허혈성 뇌졸중에 대한 유일한 급성 치료법은 tPA이며, 증상 발현 후 3시간 이내에 투여해야 합니다. tPA 투여 전에 뇌출혈을 배제하기 위해 두부 CT 검사를 실시해야 합니다. 따라서 뇌졸중 치료를 위한 최소 자원 요건에는 신속한 신경학적 검사, CT 검사, 그리고 tPA를 시행할 수 있는 능력이 포함됩니다.

뇌졸중 치료를 위한 치료 전략

뇌졸중 응급 치료 원칙은 심장 허혈 치료에 사용되는 원칙과 동일합니다. 심장 허혈에서는 심장 근육 손상을 최소화하기 위해 여러 가지 전략이 사용되며, 그중에서도 재관류가 매우 중요합니다. 추가 손상을 예방하기 위해서는 혈류를 가능한 한 빨리 회복시켜야 합니다. 이를 위해 일반적으로 급성기에 혈전 용해술을 시행하여 관류를 회복시키고, 이후 풍선 혈관성형술이나 관상동맥 우회로술을 통해 동맥의 구조를 회복시켜 보완하는 경우가 많습니다. 세포 보호 요법 또한 심장 근육의 허혈 저항성을 증가시켜 저관류 상태에서도 심장이 더 오래 생존할 수 있도록 합니다. 따라서 약물적 개입은 심장의 부하를 줄여 허혈 조직이 저관류 기간 동안 생존할 수 있도록 합니다. 또한, 심장 허혈 환자에게는 후속 허혈 발작을 예방하기 위해 약물이 처방됩니다. 항응고제와 항혈소판제는 혈전 형성을 예방하기 위해 사용됩니다.

재관류 및 혈전 용해 치료

증상이 있는 뇌허혈 환자의 관류를 신속하고 신뢰성 있게 측정할 수 없기 때문에, 허혈의 자발적인 진행 과정에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 기존 자료에 따르면 뇌허혈에서 자발적인 재관류가 종종 발생합니다. 그러나 이러한 재관류는 손상된 조직의 부피를 제한할 수 있는 기회가 사라진 후에 발생하는 것으로 보입니다.

심장 허혈에서 혈전 용해 요법에 대한 최초의 경험은 유로키나제, 스트렙토키나제, 또는 tPA와 같은 혈전 용해 효소 또는 그 활성제를 동맥 내 투여하는 방식으로 이루어졌습니다. 동맥 내 치료의 실질적 가치가 입증된 후, 관상동맥 조영술 하에 정맥 내 혈전 용해 요법의 가능성을 조사했습니다.

뇌졸중에서 혈전 용해에 대한 초기 연구에서는 동맥 내 혈전 용해제 투여도 포함되었습니다. 그 결과는 종종 극적이었습니다. 혈전 용해와 큰 혈관 폐색의 빠른 제거 후, 많은 환자들이 신경 기능이 상당히 회복되었습니다. 그러나 연구에 따르면 혈전 용해 치료의 주요 합병증은 출혈이며, 허혈 발생 후 수 시간이 지난 후 혈전을 용해하려고 시도했을 때 특히 흔하게 발생합니다.

미국 국립보건원(NIH)에서 실시한 tPA 시험은 뇌졸중에서 정맥 내 혈전 용해술의 효과를 입증했습니다. 뇌졸중 결과는 4가지 등급 척도로 측정한 결과 3개월째에 개선되었습니다. tPA 시험은 잘 설계되었으며 증상 발병과 치료 사이의 시간을 최소화해야 할 필요성을 확인했습니다. 이 시험의 목표 중 하나는 신속한 신경학적 검사와 CT 스캔이 가능한 모든 병원에서 사용할 수 있는 임상 프로토콜을 테스트하는 것이었습니다. 이 시험의 목적은 일상적인 임상 환경에서 tPA의 효과를 평가하는 것이었기 때문에 혈관조영술은 수행하지 않았습니다. 따라서 혈관 폐색 가정과 치료 효과 평가는 임상 데이터에만 기반했습니다. 이 시험의 목적은 약물이 실제로 재관류를 유발하는지 여부를 확인하는 것이 아니었습니다.

혈전용해 치료의 주요 합병증은 뇌출혈입니다. tPA 연구에서 뇌내출혈 발생률은 6.4%였습니다. 이는 혈전용해 치료 효과를 입증하지 못한 유럽 스트렙토키나제 연구(21%)보다 훨씬 낮은 수치입니다. tPA 투여로 인해 치명적인 뇌내출혈이 몇 건 발생했지만, 치료군과 대조군 간에 3개월 사망률에 유의한 차이는 없었습니다.

조직 플라스미노겐 활성제(tPA) 치료 프로토콜

포함 기준

• 급성 허혈성 뇌졸중 의심
• 첫 증상 발현 후 3시간 이내 tPA 투여 가능
• CT에서 최근 변화 없음(허혈의 경미한 초기 징후 제외)

제외 기준

• 뇌내출혈 또는 의심되는 자발적인 거미막하출혈
• TIA를 시사하는 빠른 개선
• 최소 증상 심각도(미국 국립보건원 뇌졸중 척도 점수, 5점 미만)
• 지난 3개월 이내에 뇌졸중이나 심각한 두부 손상이 발생한 경우
• 환자의 후속 출혈 위험을 증가시킬 수 있는 뇌내 출혈의 병력
• 지난 14일 이내에 대수술을 받은 경우
• 지난 3주 동안 위장관 또는 비뇨생식기 출혈이 있었던 경우
• 지난 7일 동안 비압박 동맥 천자
• 지난 7일 이내 요추 천자
• 수축기 압력 >185 mmHg 또는 이완기 압력 >110 mmHg 또는 활성 항고혈압 치료(예: 니트로프루사이드)가 필요한 경우
• 지난 48시간 이내에 와파린이나 헤파린을 사용한 경우(아스피린이나 티클로피딘 사용은 허용됨)
• 응고병증(부분 트롬보플라스틴 및 프로트롬빈 시간 증가 또는 혈소판 수 감소 - 1 μl당 100,000개 미만)
• 임신 가능성 (임신 가능한 여성은 임신 테스트 결과가 음성이어야 함)
• 심낭염 의심
• 진행성 간 질환 또는 말기 신장 질환의 징후
• 뇌졸중 발병 시 간질 발작
• 입원 당시 혼수상태
• 증상이 있는 저혈당증

TPA의 임상적 사용에 대한 권장 사항은 연구 프로토콜을 따릅니다. 용량은 0.9mg/kg이어야 하며 90mg을 초과해서는 안 됩니다. 특히 중요한 것은 증상 발현 후(증상 발현 시간을 명확하게 정의해야 함)부터 약물 투여까지 3시간을 넘지 않아야 한다는 요구 사항입니다. 이 약물은 증상이 경미하거나 빠르게 퇴행하는 환자에게는 적합하지 않습니다. tPA 사용에 대한 금기 사항은 CT에서 뇌내 출혈의 증거입니다. 이 임상시험에는 수축기 혈압이 185mmHg를 초과하거나 이완기 혈압이 110mmHg를 초과하는 환자는 포함되지 않았습니다. 어떤 경우에는 혈압이 포함 기준을 충족하는지 확인하기 위해 가벼운 항고혈압제가 사용되었습니다. 이 프로토콜의 요구 사항을 따라야 하지만 혈압이 과도하게 감소하지 않도록 주의해야 합니다.

CT에서 초기 저밀도 병변이 있는 환자에게 tPA를 투여할 때도 주의해야 합니다. 이러한 환자들이 tPA 시험에서 제외되지는 않았지만, 연구 결과 증상성 두개내 출혈 환자에서 저밀도 병변 발생률은 9%(tPA 투여군 4명, 위약 투여군 2명)로, 전체 환자군의 4%에 비해 낮았습니다. CT에서 초기 저밀도 병변이 나타나는 것은 증상 발현 시점의 오류를 시사할 수 있고, 이러한 환자 수가 적기 때문에 이 환자군에서는 tPA 투여를 중단하는 것이 최선일 수 있습니다.

TPA 임상시험 결과를 바탕으로 일부 전문가들은 합병증 위험이 상대적으로 높다는 이유로 이 약물 사용에 반대하고 있습니다. 그러나 이러한 한계점을 고려하더라도, 전반적으로 이 약물의 사용은 뇌졸중 예후를 통계적으로 유의미하게 개선했다는 점에 유의해야 합니다. 이 약물에 대한 경험이 축적됨에 따라 사용 범위가 확대될 것으로 예상됩니다. 현재 출혈성 합병증을 최소화하기 위해 프로토콜을 최적화하고, tPA와 다른 약물, 특히 신경보호제의 병용이 효과적인지 확인하기 위한 연구가 진행 중입니다.

조직 플라스미노겐 활성제 및 재관류

TPA 시험 동안 뇌 혈관은 검사되지 않았습니다. 시험은 두 부분으로 나뉘었습니다. 첫 번째 부분은 tPA 투여 후 24시간에 환자를 검사하는 것으로 끝났으며, 이때는 아직 임상적 척도를 사용하여 치료 효과를 입증할 수 없었습니다. 치료 효과는 약물 투여 후 3개월이 지난 연구의 두 번째 부분에서 더욱 분명해졌습니다. 동맥 내 tPA를 사용한 일부 연구에서는 폐색된 동맥을 식별하여 동맥 개통성을 임상 증상과 연관시킬 수 있었습니다. 혈류 회복과 함께 어떤 경우에는 증상이 극적으로 퇴행하기 때문에 tPA의 효과는 폐색된 동맥에 대한 직접적인 효과뿐만 아니라 저혈류로 인해 이차 폐색이 발생하기 쉬운 1차 측부 동맥에 대한 효과와도 관련이 있을 수 있다고 추정할 수 있습니다. 반면, tPA가 뇌의 영향을 받은 부위의 재관류를 촉진한다는 점에는 의심의 여지가 없습니다. 약물 투여가 지연되면 재관류를 나타내는 출혈이 발생하기 때문입니다.

재관류를 촉진하는 다른 전략

쥐의 가역적 중대뇌동맥 폐색 모델에서 백혈구 부착을 차단하면 허혈 병변의 크기가 감소했습니다. 허혈 후, 영향을 받은 뇌 영역의 내피세포는 백혈구 부착 분자인 ICAM-1의 발현을 증가시켰습니다. 재관류 중 ICAM-1에 대한 단일클론 항체를 투여한 실험 모델에서 허혈 영역의 크기가 감소한 것을 고려하면, 허혈에 대한 내피세포의 반응이 재관류 중 회복을 지연시키는 것으로 추정할 수 있습니다. 따라서 백혈구 부착을 억제하면 관류 회복이 더욱 완전해질 수 있습니다.

재관류 중 뇌혈류를 감소시킬 수 있는 또 다른 요인은 작은 측부 혈관의 혈전입니다. 이러한 혈전의 용해가 tPA 작용의 중요한 요소일 가능성이 있습니다. 아스피린이나 헤파린과 같은 항혈전제도 이러한 경우에 유용할 수 있습니다.

허혈 후 관류를 개선하기 위해 다른 전략들이 사용될 수 있으며, 그 효과는 동물 모델과 환자 모두에서 연구되었습니다. 이 중 고혈압과 혈액희석이 가장 집중적으로 연구되었습니다. 외상성 뇌손상에서 고혈압 유발 가능성은 두개내압 상승으로 뇌관류가 제한되는 경우 잘 연구되었습니다. 고혈압은 지주막하 출혈 치료에 자주 사용되는데, 뇌혈관경련이 관류를 감소시켜 이차 허혈성 뇌손상을 유발할 수 있습니다.

내피세포의 일산화질소는 뇌 조직 재관류에도 중요한 역할을 합니다. 일산화질소는 내피세포를 포함한 다양한 조직에서 생성되며, 세포 내 및 세포 간 매개체 역할을 합니다. 강력한 혈관확장제인 일산화질소는 일반적으로 동맥 혈류를 유지하지만, 허혈성 신경 손상의 매개체가 될 수도 있습니다. 뇌 허혈 실험 모델에서 일산화질소 수치에 미치는 영향은 상반되는 결과를 낳았는데, 그 결과는 뇌 관류에 미치는 영향과 신경독성 효과 사이의 관계에 따라 달라지기 때문입니다.

임상적으로 뇌졸중 급성기에는 혈압을 좁은 범위 내에서 엄격하게 조절하는 것이 항상 필요한 것은 아닙니다. 다만, 앞서 언급한 tPA 투여 환자의 경우는 예외입니다. 고혈압은 장기적으로 뇌졸중의 위험 요인이지만, 뇌졸중 급성기에는 관류를 개선할 수 있습니다. 혈압이 위험 수준까지 상승할 때에만 중재가 필요합니다. 항고혈압제는 뇌졸중 급성기에 종종 중단되지만, 베타 차단제를 복용 중인 환자에게는 금기입니다. 베타 차단제 중단 시 심근 허혈이 발생할 수 있기 때문입니다. 따라서 동맥 폐색 증상을 완화하는 약물이 선호됩니다. 이러한 약물의 약력학적 효과는 혈관 수축 반응, 뇌 혈류, 혈액의 유동 특성에 영향을 미칠 것입니다.

할리도르(벤사이클레인)는 정맥 투여 시 허혈 부위의 뇌혈류량을 "스틸링" 효과 없이 안정적으로 증가시킵니다. 이와 관련하여, 벤사이클레인이 경화성 혈관을 이완시킬 수 있다는 연구 결과를 언급할 가치가 있습니다. 허혈 중에는 적혈구의 운동 능력 억제 가능성이 증가합니다. 벤사이클레인 사용은 삼투압성 원형질 용해 및 적혈구 세포질의 점성 억제라는 두 가지 병리학적 효과를 유발하며, 막 단백질의 불균질 분포를 제거합니다.

도터(Dotter)법을 이용한 카테터 시술 후 협착된 혈관의 재폐색 빈도는 벤사이클레인(bencyclane)을 사용하면 현저히 감소시킬 수 있습니다. 이중맹검 연구에서 Zeitler(1976)는 벤사이클레인을 하루 600mg 경구 투여했을 때 혈관의 재혈전 발생 빈도가 ASA와 동일한 수준으로 감소하고 개통성이 회복됨을 확인했습니다.

전혈 점도의 개별 성분(혈소판 응집 및 탄력성, 응고성)은 특정 약리학적 효과에 따라 변화합니다. 상관관계 분석 결과, 벤사이클란 농도와 자발적 혈소판 응집 감소 사이에 선형 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이 약물은 혈소판의 아데노신 흡수를 감소시키는 동시에 세로토닌에 의해 유도되는 혈소판 내용물 방출 반응을 억제합니다. 이는 주로 베타-트롬보글로불린 단백질(P-TG)과 관련이 있습니다. 최신 데이터에 따르면, 베타-TG 함량은 AG와 상관관계가 있어야 합니다. 벤사이클란 사용 시 혈장 내 베타-TG 수치가 유의미하게 감소했습니다.

벤사이클레인은 Ca 채널을 차단하고, 세포 내 Ca ²⁺ 농도를 감소시키며, NO 합성효소를 활성화하고, NO 생성을 증가시킵니다. 동시에 포스포디에스테라제를 억제하여 적혈구와 혈소판의 5-HT 세로토닌 수용체를 선택적으로 차단하여 cAMP 축적을 유도하고, 이는 백혈구 부착 감소에 간접적으로 영향을 미쳐 미세혈관의 혈류를 회복시킵니다.

따라서 뇌졸중 환자에게 갈리도르를 사용하는 것이 당연하게 여겨집니다. 권장 용량은 하루 최소 400mg입니다. 약물 사용 기간은 혈관 병리의 심각도에 따라 다르며 3주에서 3개월까지이며, 이후 6개월 후 반복 투여합니다.

동시에 심각한 심장병리를 가진 환자에게 벤사이클란을 사용하면 빈맥성 부정맥이 증가할 수 있다는 사실을 잊지 말아야 하지만, 벤사이클란을 사용할 때 환자의 90%는 부작용이나 합병증을 경험하지 않는 것으로 입증되었습니다.

이 약을 처방하는 데 금기사항은 빈맥성 부정맥, 신부전 또는 간부전, 18세 미만입니다.

할리도르는 다른 약리학적 그룹의 약물과 병용 투여할 수 있으나, 강심 배당체 및 이뇨제와 병용 투여 시 저칼륨혈증 발생 가능성으로 인해 혈청 칼륨 수치를 모니터링해야 합니다. 이러한 약물 및 심근 억제 약물과 병용 투여 시 할리도르의 용량은 1일 200mg으로 감량합니다.

재발성 허혈성 에피소드 예방

연구들은 시간이 지남에 따라 허혈성 확장 또는 뇌의 다른 부위에서 재발성 뇌졸중의 위험이 높다는 것을 지속적으로 입증해 왔습니다. 이는 대부분의 허혈성 뇌졸중이 색전성이라는 개념과 일치하며, 색전증은 심장이나 큰 혈관의 죽상반에서 시작됩니다. 따라서 항혈전제를 조기에 치료하면 허혈성 재발 위험을 줄일 수 있다고 여겨집니다. 그러나 대부분의 발표된 연구는 뇌졸중 발생 후 몇 주 또는 몇 달이 지난 환자를 대상으로 후기 재발 발생률을 평가했기 때문에 이러한 접근법의 효과는 입증되지 않았습니다. 현재 허혈성 확장 및 후속 허혈성 뇌졸중 예방에 있어 조기 항혈전 치료의 효과를 평가하기 위한 여러 임상 시험이 진행 중입니다.

혈전의 형성과 확장에는 혈소판과 트롬빈이 관여합니다. 어떤 경우에는 둘 중 하나가 더 중요할 수 있지만, 두 가지 모두 조기 뇌졸중 재발에 기여할 가능성이 높습니다. 발표된 대부분의 연구는 항혈소판제의 효능을 평가했으며, 뇌졸중의 명확한 원인이 없는 환자에서 뇌졸중 재발을 예방하기 위해 아스피린이나 티클로피딘을 장기간 사용한 것을 기반으로 합니다. 이러한 연구는 대규모로 진행되어야 하는데, 이는 이러한 환자군에서도 뇌졸중 위험이 상대적으로 낮기 때문입니다. 최근 몇 년 동안 뇌졸중 재발 위험이 특히 높은 뇌졸중 후 중간기에 약물의 효능을 평가하는 여러 임상시험이 진행되었습니다.

아스피린

아스피린(아세틸살리실산)은 사이클로옥시게나제의 기능적으로 중요한 세린 잔기를 아세틸화함으로써 사이클로옥시게나제를 비가역적으로 억제합니다. 사이클로옥시게나제는 아라키돈산을 프로스타글란딘과 트롬복산을 포함한 여러 에이코사노이드로 전환하는 것을 촉진합니다. 아스피린은 다른 효과를 나타낼 수 있지만, 사이클로옥시게나제 억제는 혈전증 예방에 매우 중요합니다. 혈소판에는 핵이 없기 때문에 기존 사이클로옥시게나제가 아스피린에 의해 억제되면 새로운 효소를 합성할 수 없습니다. 따라서 이 목적을 위해 아스피린은 하루에 한 번만 복용하면 되지만, 반감기는 3시간을 넘지 않습니다. 하지만 효과 지속 시간은 혈소판의 수명과 일치합니다.

아스피린은 재발성 뇌졸중 위험을 줄이는 데 가장 흔히 사용되는 약물입니다. 최소 네 건의 대규모 임상 시험에서 일과성 허혈 발작(TIA)이나 뇌졸중 환자에서 아스피린의 효과가 입증되었습니다. 이러한 시험의 한계점은 일반적으로 약물 효과 평가에 재발성 뇌졸중뿐만 아니라 사망과 같은 다른 사건도 포함되었다는 것입니다. 따라서 아스피린의 심장 허혈 예방 효과는 재발성 뇌졸중에 대한 일부 연구 결과 해석을 복잡하게 만들었습니다. 그럼에도 불구하고, 다른 항혈소판제나 항응고제를 복용하지 않는 모든 환자에게 아스피린 복용이 권장됩니다.

아스피린이 재발성 뇌졸중 위험을 감소시킨다는 증거는 명확하지만, 이러한 연구가 수행되는 맥락을 이해하는 것이 중요합니다. 재발성 뇌졸중 위험은 일반적으로 연간 5~10%로 낮습니다. 아스피린을 사용하면 이 위험이 약 25% 감소합니다. 이러한 연구에 필요한 환자 수가 많다는 것은 때때로 아스피린의 효과가 낮다는 신호로 잘못 해석됩니다. 재발성 뇌졸중 위험이 높은 대상자라 하더라도, 그러한 사건의 가능성은 여전히 낮기 때문에 대규모 환자 집단을 대상으로 연구해야 합니다. 한편, 항혈소판제가 뇌졸중을 완전히 예방한다는 오해도 있습니다. 그러나 이러한 약물은 뇌졸중 위험을 감소시킬 뿐이며, 재발성 뇌졸중 가능성은 절반에도 미치지 못합니다. 따라서 뇌졸중 생존자에게 지속적인 뇌졸중 위험과 아스피린의 상대적 효과에 대해 알려야 합니다. 재발성 뇌졸중 위험이 높은 환자에게는 새로운 뇌졸중 발생 시 사용할 수 있는 현재 치료 옵션에 대해 알려야 합니다. 최근 몇 년 동안 뇌졸중의 급성기(증상 발병 후 48시간 이내)에 아스피린을 투여하면 사망률과 조기 재발 뇌졸중이 감소하는 것으로 나타났지만, 잔류 결함 수준에는 유의미한 효과가 없는 것으로 보입니다.

뇌졸중 2차 예방을 위한 아스피린의 최적 용량에 대해서는 논란이 있습니다. 임상 자료에 따르면 아스피린 75mg/일은 뇌졸중 위험과 심근경색으로 인한 사망 위험을 효과적으로 감소시킬 수 있습니다. 실험 연구 결과에 따르면 저용량 아스피린은 사이클로옥시게나제를 완전히 억제할 수 있습니다. 위장관 부작용은 용량 의존적이므로 저용량이 더 바람직한 것으로 보입니다. 그러나 고용량 아스피린이 부작용 위험을 능가하는 추가적인 보호 효과를 제공하는지는 여전히 의문입니다. 최근 몇 년 동안 전문가들은 저용량 아스피린이 심혈관 질환 치료에 효과적이라는 데 공감대를 형성했지만, 뇌졸중 치료에 아스피린을 사용하는 것에 대해서는 아직 그러한 의견이 일치하지 않습니다.

뇌졸중 위험을 줄이는 데 필요한 아스피린 용량에 대해서는 논란이 있는데, 이 문제를 확실하게 해결한 연구가 없기 때문입니다. 저용량 아스피린의 항혈소판 효과에 저항하는 일부 환자에게는 고용량의 아스피린이 효과적일 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 아스피린은 여러 다른 단백질을 아세틸화하기 때문에, 사이클로옥시게나제 활성 억제가 뇌혈관 질환에서 아스피린의 유일한 작용 기전이 아닐 가능성이 있습니다. 저용량 아스피린은 관상동맥 심장 질환으로 인한 사망을 예방하는 데 효과적이며, 뇌혈관 폐색이 심장혈관 폐색과 기전이 다르다는 것을 확인하는 자료가 없으므로, 저용량 아스피린은 뇌졸중 환자에게 상당히 효과적일 것으로 보입니다.

현재 혈관 질환 위험 감소를 위해 일반 인구에서는 저용량 아스피린(75mg/일)을, 고위험군에서는 중간 용량(325mg/일)을 처방하고, 심각한 부작용이 발생하면 용량을 줄이는 것이 일반적인 관행입니다. 고용량 아스피린(1300mg/일)은 표준 치료 중 뇌혈관 질환이 발생한 경우에만 처방됩니다.

아스피린의 가장 흔한 부작용은 위장 장애로, 표준 진통제 복용 환자의 2~10%에서 발생합니다. 소화성 궤양이나 위염 병력이 있는 환자에게 아스피린을 처방하면 이 비율이 크게 증가합니다(최대 30~90%). 위장관 부작용으로는 속쓰림, 메스꺼움, 상복부 불쾌감이 있습니다. 이러한 부작용은 용량 의존적이며, (적어도 부분적으로는) 위장관 점막에 대한 약물의 국소 자극 효과로 설명됩니다. 일반적으로 장용 코팅 약물은 소화성 궤양이나 위염 병력이 있는 환자를 포함하여 대부분의 환자에게 더 잘 내약됩니다. 또한, 부작용을 예방하기 위해 음식이나 제산제와 함께 아스피린을 복용하는 것이 좋습니다.

활동성 위장관 질환(예: 위염이나 궤양)이 있거나 이러한 질환의 병력이 있는 환자에게는 아스피린을 신중하게 사용해야 합니다. 이러한 환자에게는 정기적인 모니터링, 저용량 아스피린 복용, 그리고 위장관 출혈 검사를 권장합니다. 알코올을 섭취하거나 코르티코스테로이드를 복용하는 환자에게 아스피린을 처방할 때도 주의해야 합니다. 아스피린의 유일한 절대 금기증은 살리실산염에 대한 드문 과민증입니다.

아스피린 장기 복용으로 인한 위장 자극은 통증 없는 위장관 출혈을 유발할 수 있습니다. 심각한 출혈이 발생하면 철분 결핍성 빈혈이 발생할 수 있습니다.

아스피린 중독의 대부분은 뇌졸중 예방에 사용되는 용량보다 훨씬 높은 용량으로 인해 발생합니다. 급성 또는 만성 중독의 초기 증상은 종종 이명과 청력 손실입니다. 이러한 증상은 일반적으로 아스피린 용량을 줄이면 해소됩니다. 급성 아스피린 과다 복용은 졸음, 혼돈, 메스꺼움, 과호흡을 포함하는 대사성 산증을 유발합니다. 아스피린 과다 복용은 다발성 장기 부전으로 인해 치명적일 수 있습니다.

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티클로피딘

이 약물은 아데노신 이인산 경로를 억제하여 혈소판 응집을 차단합니다. 아스피린과 마찬가지로 티클로피딘의 효과는 비가역적입니다.

티클로피딘-아스피린 뇌졸중 연구(TASS)는 아스피린과 티클로피딘의 뇌졸중 재발 예방 효과를 비교했습니다. 그 결과, 티클로피딘은 아스피린보다 효능이 우수한 것으로 나타났습니다. 이 연구에는 3,069명의 환자가 참여했으며, 3년 치료 후 사망 여부와 관계없이 뇌졸중 재발률은 티클로피딘이 10%, 아스피린이 13%로 티클로피딘의 예방 효과가 21% 더 높았습니다. 티클로피딘의 이러한 효과는 5년 연구 기간 동안 지속되었습니다.

티클로피딘의 가장 흔한 부작용은 복통을 동반하는 설사입니다. 일반적으로 용량을 일시적으로 감량하면 증상이 호전됩니다. 임상시험에서 멍, 점상출혈, 코피, 현미경적 혈뇨도 보고되었지만, 위장관 출혈은 드물었습니다. 아스피린과 마찬가지로 티클로피딘도 예정 수술 1주일 전에 복용을 중단해야 합니다.

소수의 환자에서 티클로피딘은 일반적으로 치료 첫 3개월 동안 혈액 변화를 유발합니다. 호중구감소증이 가장 흔합니다(2.4%). 무과립구증은 덜 흔하게 관찰되며, 더 드문 합병증으로는 재생불량성 빈혈, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 면역성 혈소판감소증이 있습니다. 티클로피딘 치료 첫 3개월 동안 2주마다 혈소판 수치와 백혈구 수치를 포함한 임상 혈액 검사를 실시해야 합니다. 혈액 변화가 발견되거나 감염 또는 출혈이 발생하면 티클로피딘 투여를 즉시 중단해야 합니다.

티클로피딘 복용 시 피부 발진과 가려움증이 발생할 수 있지만, 심각한 경우는 드뭅니다. 티클로피딘 임상시험에서 환자의 5%에서 발진이 관찰되었습니다. 발진은 대개 치료 시작 후 첫 3개월 이내에 발생했습니다. 경우에 따라 발진이 사라질 만큼 약물 휴약 기간이 지난 후 티클로피딘을 다시 처방할 수 있으며, 이러한 부작용은 재발하지 않을 수 있습니다.

아스피린과 마찬가지로 티클로피딘은 급성 소화성 궤양이나 위염 환자에게 주의해서 사용해야 합니다. 그러나 아스피린과 달리 티클로피딘은 위장 점막을 자극하지 않으므로 이러한 환자군에서는 아스피린보다 티클로피딘을 우선적으로 사용해야 합니다. 출혈이 증가한 환자에게도 티클로피딘을 주의해서 사용해야 합니다. 아스피린, 와파린, 혈전용해제와 병용 투여 시 안전성은 연구되지 않았습니다.

티클로피딘은 간에서 대사되므로 간 질환 환자에게 처방할 때는 주의해야 합니다. 간부전 환자에게는 금기입니다.

클로피도그렐

티클로피딘과 화학적으로 유사한 이 약물은 유사한 작용 기전을 가지고 있습니다. 이 연구는 허혈성 발작의 2차 예방 수단으로서의 효과를 보여주었습니다. 뇌졸중, 심근경색, 말초 혈관 질환 환자를 대상으로 한 연구 결과를 비교했을 때, 클로피도그렐 복용군에서는 혈관 질환과 관련된 뇌졸중, 심근경색 또는 사망이 환자의 9.78%에서 발생한 반면, 아스피린 복용군에서는 유사한 발작이 환자의 10.64%에서 발생했습니다. 티클로피딘과 달리 클로피도그렐은 혈액 변화를 유발하지 않습니다. 현재 이 약물은 뇌졸중 2차 예방을 위한 FDA의 승인을 받았습니다.

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디피리다몰

ESPS2 임상시험 결과, 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 경미한 뇌졸중 환자에서 디피리다몰 200mg을 하루 두 번(서방정) 복용했을 때 뇌졸중, 심근경색, 혈관계 사망 예방에 아스피린(25mg 하루 두 번)만큼 효과적이었습니다. 위약과 비교했을 때, 뇌졸중 또는 사망의 상대적 위험 감소율은 아스피린이 13%, 디피리다몰이 15%였습니다. 디피리다몰(서방정)과 아스피린 병용 투여는 위약과 아스피린 단독 투여(22%)보다 재발성 뇌졸중 위험 감소율(37%)이 더 높은 것으로 나타났습니다. 현재 디피리다몰 200mg(서방정)과 아스피린 25mg을 함유한 제형이 뇌졸중 이차 예방에 사용하도록 FDA 승인을 받았습니다.

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헤파린

헤파린은 비만세포에서 발견되는 자연 발생 분자군입니다. 이 약물은 일반적으로 소의 폐나 위장관 조직에서 추출됩니다. 헤파린은 글리코사미노글리칸으로, 평균 분자량은 약 12,000입니다. 헤파린은 정맥 투여되어 작용이 빠르기 때문에 뇌졸중의 즉각적인 이차 예방과 같이 빠른 항응고 효과가 필요할 때 사용됩니다. 헤파린은 실험실 모니터링 하에 뇌졸중 위험이 가장 높은 환자에게 사용됩니다. 경구 항응고제인 와파린은 장기 치료에 사용됩니다.

항혈소판제는 혈소판 응집을 차단하고 혈전 형성과 성장을 늦추는 반면, 헤파린과 와파린은 혈액 응고를 직접적으로 억제합니다. 충분한 용량으로 투여하면 헤파린은 혈액 응고 과정을 완전히 차단할 수 있습니다.

헤파린은 촉매 역할을 하여 항트롬빈 III가 피브리노겐을 피브린으로 전환하는 효소인 트롬빈을 중화하는 반응을 가속화합니다. 피브린은 혈장에서 혈전을 형성하는 주요 단백질이므로, 피브린 생성을 차단하면 혈전 형성을 예방할 수 있습니다. 저용량에서는 헤파린이 제10인자가 프로트롬빈으로, 그리고 다시 트롬빈으로 전환되는 것을 방지합니다.

뇌졸중 급성기에 헤파린의 효능을 뒷받침하는 직접적인 임상적 근거는 없지만, 와파린의 치료 효능을 시사하는 자료가 헤파린의 사용을 뒷받침합니다. 두 약물 모두 서로 다른 기전을 통해 응고를 억제하기 때문입니다. 와파린의 항응고 효과는 느리게 나타나기 때문에, 헤파린은 빠른 효과가 필요한 응급 상황(예: 뇌혈관 사고 후 며칠 이내에 색전성 뇌졸중이 재발할 위험이 있는 경우)에 사용됩니다. 헤파린은 와파린의 완전한 치료 효과가 나타날 때까지 사용되는 속효성 항응고제입니다.

저용량 헤파린은 트롬빈 활성화만 억제하기 때문에 혈전 형성을 예방하는 데 가장 유용할 것으로 보이며, 혈소판 응집을 예방하는 항혈소판제와 유사한 작용을 할 수 있습니다(International Stroke Trial, 1996). 고용량 헤파린은 트롬빈을 불활성화하므로 트롬빈 활성화가 이미 발생했고 치료 목표가 혈전 생성을 예방하는 경우 더욱 유용합니다. 따라서 이론적 관점에서 헤파린의 주요 목적은 부분적으로 혈전이 형성된 동맥의 완전 폐색을 예방하거나 혈전이 한 동맥에서 다른 동맥으로 퍼지는 것을 예방하는 것입니다.

헤파린은 혈전 형성이 발생하는 상황에서 특히 유용하므로, 일반적으로 진행성 또는 점멸성 증상이 있는 뇌허혈 환자에서 영향을 받는 동맥 분지의 일부만 침범된 환자에게 사용됩니다. 따라서 뇌허혈 증상이 일시적이거나 지속적으로 재발하거나 악화되는 경우("TIA crescendo"), 또는 지속된 경우 진행성 뇌졸중(뇌졸중 진행 중)에 헤파린이 사용됩니다. 허혈 증상이 안정되고 뇌졸중이 완전히 진행된 것으로 간주되는 경우에는 헤파린을 사용하지 않습니다. 특정 혈관 질환이 향후 어떻게 발생할지 예측하기 어렵기 때문에 허혈성 뇌졸중의 급성기에 헤파린을 처방하는 것이 타당합니다. 증상이 나타난 후 증상이 악화되는 경우가 많으며, 끝난 것처럼 보이는 뇌졸중이 실제로는 진행될 수 있습니다. 혈관계의 다른 부분이 침범되어 허혈 영역이 갑자기 확장된 후 뇌졸중 확산을 예방하기 위한 치료를 시작하기에는 너무 늦을 수 있습니다.

저분자 헤파린의 사용은 치료 옵션을 크게 확대합니다. 하지 심부정맥혈전증 환자를 대상으로 저분자 헤파린 분획을 투여한 임상시험 결과, 이 질환에서 표준 헤파린 제제보다 효과적이고 편리한 치료법임이 입증되었습니다.

소규모 무작위 임상 시험에서 뇌졸중 환자에게 저분자량 헤파린을 투여했습니다. 그 결과, 저분자량 헤파린은 출혈 합병증 위험을 낮추면서 6개월 후 신경학적 예후를 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다(위약 대비). 증상 발현 48시간 이내에 치료를 시작하여 10일 동안 지속한 후 아스피린을 투여했습니다(단, 아스피린은 일반적으로 10~12일까지 투여를 연기하지는 않습니다). 조기 아스피린 치료가 효과적인 것으로 알려져 있으므로, 이러한 상황에서 저분자량 헤파린과 아스피린의 효능을 비교하는 것이 중요합니다.

헤파린의 부작용은 항응고 작용에만 관련이 있습니다. 주요 부작용은 출혈이며, 경미한 멍에서 심각한 출혈까지 심각도가 다양합니다. 특히 헤파린이 두개내 출혈을 유발하고 경색의 출혈성 전환을 촉진할 수 있다는 점이 우려됩니다. 따라서 심장색전성 뇌졸중 환자에게 항응고제 치료를 투여할 때는 주의가 필요합니다. 출혈성 전환 위험은 경색 후 첫 3일 동안 가장 높습니다. 따라서 심각한 심장색전성 뇌졸중 환자에게는 항응고제 투여를 연기하는 것이 좋습니다. 뇌졸중의 범위에 대한 일반적인 기준은 없지만, 대뇌 반구의 3분의 1 이상을 침범하는 모든 경색은 이 범주에 포함해야 한다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다.

출혈성 합병증 위험이 높은 환자에게 헤파린을 처방할 때는 특히 주의해야 합니다. 이러한 위험군에는 수술 후 환자, 소화성 궤양, 게실염, 대장염과 같은 위장관 질환 환자가 포함됩니다. 뇌졸중 환자에서 헤파린의 치료 효능에 대한 신뢰할 수 있는 정보가 부족하여 헤파린의 위험 대비 효과를 평가하기 어렵습니다. 출혈 위험이 높은 경우 헤파린 대신 항혈소판제 또는 저용량 와파린을 사용할 수 있습니다.

헤파린은 혈소판에 직접 영향을 미치거나 헤파린 의존성 혈소판 응집을 촉진하는 항체 생성을 자극하여 급성 가역적 혈소판 감소증을 유발할 수도 있습니다. 혈소판 감소증은 장기 치료 시에도 경미할 수 있으므로, 혈소판 수가 현저히 감소(100,000/mm³ 미만)하는 경우에만 헤파린 치료를 중단해야 합니다 ^. 알레르기 반응이 발생할 수 있지만 드물게 발생합니다.

와파린

여러 혈액 응고 인자는 비타민 K와 관련된 효소 반응인 활성화 과정에서 카르복실화를 겪습니다. 와파린은 비타민 K 대사를 방해함으로써 이러한 인자의 생성을 감소시키고, 결과적으로 혈전 형성을 억제합니다.

와파린은 혈액 응고 과정에 직접적인 영향을 미치지 않고 이미 기능하는 응고 인자를 불활성화하지 않으므로, 작용 발현 시간은 활성화된 인자가 대사되는 시간에 따라 달라집니다. 와파린의 최대 효과를 얻으려면 일반적으로 며칠 동안 꾸준히 사용해야 합니다. 치료 시작 후 처음 며칠 동안 고용량을 복용한다고 해서 효과 발현 시간이 빨라지는 것은 아니며, 안정적인 용량을 확보하기가 더 어려워질 수 있습니다.

와파린이 심장색전성 뇌졸중 위험을 감소시키는 능력은 잘 확립되어 있습니다. 그 효능은 뇌졸중 위험이 가장 높은 판막성 심장 질환 및 인공 판막 환자에서 수년에 걸쳐 입증되었습니다. 최근까지 판막성 심장 질환과 관련되지 않은 심방세동은 와파린의 적응증으로 간주되지 않았습니다. 그러나 최근 여러 임상 시험에서 이 범주의 환자에서 와파린이 주요 출혈성 합병증의 가능성을 증가시키지 않고 뇌졸중 위험을 68% 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이 중 두 연구에서 와파린과 아스피린을 비교했습니다. 한 연구에서는 75mg/일 용량의 아스피린이 유의미한 유익한 효과를 보이지 않았지만, 다른 연구에서는 325mg/일 용량의 아스피린이 이 범주의 환자에서 뇌졸중 위험을 감소시켰으며, 그 효과는 특히 동맥 고혈압 환자에서 두드러졌습니다.

와파린은 아스피린보다 효과가 더 좋은 것으로 나타났으며, 출혈성 합병증 발생 위험은 일반적으로 알려진 것만큼 높지 않습니다. 따라서 와파린은 심방세동이 있는 환자에서 선택 약물로 고려될 수 있습니다. 단, 뇌졸중의 다른 위험 요인(예: 고혈압, 당뇨병, 흡연, 심장 질환)이 없는 젊은 환자는 예외입니다. 이러한 단독 심방세동 환자의 뇌졸중 위험은 와파린 사용을 정당화할 만큼 높지 않습니다.

와파린은 항응고 작용과 관련 없는 심각한 부작용을 거의 일으키지 않습니다. 헤파린과 마찬가지로, 가벼운 멍부터 대량 출혈까지 다양한 출혈이 와파린의 주요 부작용입니다.

와파린의 장기 사용 안전성은 다양한 적응증에 걸쳐 많은 연구를 통해 확인되었습니다. 출혈성 합병증은 일반적으로 혈장 내 항응고제 농도 상승과 관련이 있으며, 환자 상태를 정기적으로 모니터링해야 합니다. 그러나 위궤양이나 부상 시, 혈중 약물 농도가 치료 수준일지라도 출혈성 합병증이 발생할 수 있습니다.

와파린은 괴사를 유발할 수 있지만, 이러한 합병증은 드뭅니다. 대부분의 사례는 여성에게 발생하며, 치료 초기에 발생하지만, 첫 번째 투여 후 항상 발생하는 것은 아닙니다. 괴사는 피하지방이 가장 풍부한 부위인 복부, 가슴, 엉덩이, 허벅지의 피부와 피하 조직에 영향을 미칩니다.

드물게 와파린 치료 중 알레르기 반응과 피부염이 발생할 수 있습니다. 또한 여러 가지 위장 장애(메스꺼움, 구토, 설사)가 보고되었습니다.

기타 뇌졸중 치료법

뇌졸중의 수술적 치료

북미 증상성 경동맥 내막절제술 임상시험(NASCET)은 환측 경동맥 협착이 70% 이상인 환자에서 내막절제술의 효능을 입증했습니다. 중요한 점은 이 연구에서 대혈관 병변과 소혈관 병변, 또는 뇌졸중과 일과성 허혈 발작(TIA)을 구분하지 않았다는 것입니다. 이 연구는 이러한 환자군이 특히 허혈성 발작 후 첫 몇 주 동안 뇌졸중 재발 위험이 높다는 것을 보여주었습니다. 이는 내막절제술의 최대 효과는 첫 허혈성 발작 후 며칠 이내, 즉 가능한 한 빨리 수술을 시행할 때 달성된다는 가설을 뒷받침합니다.