뇌졸중에 사용되는 약물

TAP(재조합 조직 플라스미노겐 활성제, 액티바제, 알테플라제)

정맥 투여 용량 - 0.9mg/kg (90mg 이하)

아스피린

장에서 녹는 코팅 정제 형태로 하루 325mg을 복용합니다. 심한 위장 장애가 발생하면 하루 75mg으로 감량합니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

티클로피딘(티클리드)

일반적인 용량은 250mg이며, 하루 2회 음식과 함께 경구 투여합니다. 치료 시작 전, 치료 시작 후 첫 3개월 동안 2주마다 혈소판 수치와 백혈구 수치를 포함한 임상 혈액 검사를 실시합니다. 이후 임상적 적응증에 따라 혈액학적 검사를 시행합니다.

클로피도그렐(플라비체)

1일 1회 75mg씩 경구로 처방

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

아스피린/디피리다몰 지속 방출제(아프레이옥스)

이 약 1캡슐에는 아스피린 25mg과 지연 방출 디피리다몰 200mg이 함유되어 있습니다. 1캡슐씩 하루 2회 복용하십시오.

[ 12 ]

헤파린

헤파린의 전량 정맥 투여는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)을 조절하여 시행합니다(치료 중 이 지표는 대조군보다 2배 증가해야 함). 항응고 수준은 주입 펌프를 사용하여 시간당 1000단위의 속도로 헤파린을 연속 주입하는 것이 가장 효과적으로 조절됩니다.

뇌경색이 확립되지 않은 환자의 경우, 더 빠른 효과를 얻기 위해 헤파린을 2,500~5,000단위의 볼루스로 투여합니다. 부분 트롬보플라스틴 시간은 지표가 안정될 때까지 4시간마다 측정해야 합니다. 뇌경색 환자의 경우 두개내 출혈성 합병증의 위험이 있으므로, 초기 볼루스 없이 주입을 시작합니다. 출혈성 합병증의 위험은 볼루스 투여 직후 가장 높습니다. 약물을 정맥 투여하면 항응고 효과가 빠르게 나타나므로, 출혈성 합병증의 위험을 최소화하기 위해 치료를 신중하게 모니터링하고 최대한 개별화해야 합니다. 처음 4시간 동안 치료 효과가 없으면 주입 속도를 시간당 1,200단위로 늘려야 합니다.

와파린(쿠마딘)

치료는 프로트롬빈 시간의 보정된 유사체인 국제표준화비율(INR)에 따라 수행됩니다. 뇌졸중 위험이 높은 환자(예: 인공 심장 판막 또는 재발성 전신색전증 환자)의 경우 INR을 더 높은 수준(3-5)으로 조정합니다. 다른 모든 환자의 경우 INR을 더 낮은 수준(2-3)으로 유지합니다.

치료는 하루 5mg 용량으로 시작하여 INR이 증가하기 시작할 때까지 유지합니다. INR은 안정될 때까지 매일, 그 후에는 매주, 마지막으로 매달 모니터링해야 합니다. 원하는 INR 수치에 도달할 때까지 매번 용량을 조금씩 조절합니다.

와파린은 다발성 태아 기형 및 사산을 유발할 수 있으므로 임신 중에는 금기입니다. 헤파린은 태반 장벽을 통과하지 못하므로 임신 중 항응고제 치료가 절대적으로 필요한 경우에는 헤파린을 사용하는 것이 좋습니다.

출혈 경향이 있는 환자에게 와파린을 처방할 때는 극히 신중해야 합니다.

와파린을 장기간 복용할 경우 다른 약물과의 상호작용 가능성을 고려하는 것이 중요합니다. 특정 약물에 의해 와파린의 효과가 증가하거나 감소할 수 있습니다. 예를 들어, 여러 약물이 와파린의 대사나 혈액 응고 인자에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 영향은 일시적일 수 있으므로, 다른 약물을 동시에 복용하는 경우 와파린 용량을 반복적으로 조절해야 할 수 있습니다.

약물 상호작용은 생명을 위협하는 상황으로 이어질 수 있으므로 환자는 새로 복용하기 시작하는 약물이 있으면 의사에게 알려야 합니다. 알코올과 일반의약품 또한 와파린과 상호작용할 수 있으며, 특히 비타민 K와 E가 다량 함유된 약물의 경우 더욱 그렇습니다. 새로운 약물의 효과가 확인되고 응고 지표가 안정될 때까지 검사실 검사를 강화해야 합니다.

항혈소판제와 와파린 치료의 전망

아스피린은 이전에 뇌졸중이나 일과성 허혈 발작(TIA)을 경험한 환자의 뇌졸중 위험을 감소시키지만, 많은 환자들이 치료에도 불구하고 뇌졸중이 재발합니다. 아스피린은 저렴한 가격과 유리한 부작용으로 뇌졸중 고위험 환자의 장기 치료에 가장 선호되는 약물입니다. 아스피린에 내약성이 없는 환자는 티클로피딘이나 클로피도그렐로 치료할 수 있습니다. 표준 용량의 아스피린에 내약성이 없는 경우, 저용량 아스피린과 서방형 디피리다몰을 병용할 수 있습니다. 클로피도그렐과 아스피린과 디피리다몰의 병용은 티클로피딘보다 부작용이 더 적어 유리합니다.

아스피린 치료 중 허혈성 뇌졸중이나 일과성 허혈 발작(TIA)이 재발하는 경우, 실제 임상에서는 와파린을 사용하는 경우가 많습니다. 그러나 이는 아스피린이 반드시 뇌졸중을 예방해야 한다는 잘못된 생각에 기반합니다. 일부 환자는 아스피린에 내성을 보이므로, 와파린보다는 클로피도그렐이나 티클로피딘으로 전환하는 것이 더 적절합니다.

신경 보호

현재 뇌졸중에 대한 효과가 설득력 있게 입증된 신경 보호제는 없습니다. 많은 약물이 실험에서 유의미한 신경 보호 효과를 보였지만, 아직 임상 시험에서는 그 효과가 입증되지 않았습니다.

심장 허혈의 경우, 관류를 회복하고 에너지 공급 부족으로 인한 손상으로부터 심근을 보호하는 동시에 잘 개발된 전략들이 있습니다. 신경 보호 요법 또한 뇌세포의 허혈 저항성을 높이고 혈액 공급 회복 후 기능을 회복하는 것을 목표로 합니다. 심장 허혈 시 보호 요법은 심장의 부하를 감소시킵니다. 심근의 에너지 요구량은 사전 부하(preload)와 사후 부하(afterload)를 감소시키는 약물을 처방함으로써 감소됩니다. 이러한 치료는 심장 기능을 더 오래 보존하고 에너지 부족 및 세포 손상의 발생을 지연시키는 데 도움이 됩니다. 뇌 허혈의 경우, 에너지 요구량 감소는 세포를 허혈로부터 보호하고 회복을 촉진할 수 있다고 추정할 수 있습니다.

뇌 허혈 조직 배양 모델을 구축함으로써 신경 세포 민감도를 결정하는 요인들을 규명할 수 있었습니다. 흥미롭게도, 이러한 요인들은 심장근 민감도에 중요한 요인들과 유사했습니다.

손상 저항성은 세포 항상성을 유지하고 회복하는 능력에 의해 결정됩니다. 세포의 주요 기능은 이온 농도 구배를 유지하고 세포 "연료"를 산화시켜 에너지를 얻는 것입니다. NMDA 수용체는 허혈 발생에 핵심적인 역할을 하는 것으로 추정되는데, 이는 수용체에 포함된 이온 채널이 열려 있을 때 대량의 이온이 통과할 수 있기 때문입니다. 또한, 그림에서 볼 수 있듯이 이 채널은 나트륨과 칼슘 모두 투과성을 지닙니다. 미토콘드리아에서 ATP 형태로 생성되는 에너지는 Na ⁺ /K ⁺ ATPase에 의해 소비되며, 이는 나트륨 이온을 세포 밖으로 펌핑합니다. 미토콘드리아는 칼슘 이온에 대한 완충 기능을 수행하며, 이는 세포의 에너지 상태에 영향을 미칠 수 있습니다. 이 그림은 나트륨, 칼슘, 제2 전달체계, 그리고 에너지 공급 과정 간의 잠재적으로 중요한 여러 상호작용을 반영하지 않습니다.

NMDA 수용체의 복잡한 구조는 세 개의 번호가 매겨진 영역으로 표현됩니다. 영역 1은 흥분성 신경전달물질인 글루탐산의 결합 부위입니다. 이 영역은 APV 또는 CPR과 같은 경쟁적 수용체 길항제에 의해 차단될 수 있습니다. 영역 2는 이온 채널 내의 결합 부위입니다. 이 영역이 MK-801 또는 세레스탯과 같은 비경쟁적 길항제에 의해 차단되면 채널을 통한 이온의 이동이 중단됩니다. 영역 3은 글리신과 폴리아민의 결합 부위를 포함하는 조절 영역의 복합체입니다. 산화와 환원에 민감한 영역도 보고되었습니다. 이 세 영역 모두 신경보호제의 표적이 될 수 있습니다. 여러 이온의 농도 기울기, 특히 칼슘 기울기의 교란은 세포 손상을 유발하는 가장 중요한 요인으로 보입니다. 산화 과정에 대한 엄격한 제어 또한 세포 구조의 온전성을 유지하는 데 중요한 조건입니다. 산화 스트레스 발생으로 인한 산화환원 항상성 교란은 세포 손상의 가장 중요한 요인입니다. 산화 스트레스는 재관류 중에 가장 두드러지는 것으로 추정되지만, 허혈 자체에 의해서도 세포 항상성이 교란됩니다. 산화 스트레스의 특징인 활성산소(free radical)의 증가는 미토콘드리아 산화 반응 과정에서뿐만 아니라 세포 내 신호전달 과정의 부산물로도 발생합니다. 따라서 칼슘 항상성을 유지하고 활성산소 생성을 제한하는 조치는 뇌 허혈 시 세포 손상을 줄일 수 있습니다.

에푸타메이트와 NMDA 수용체.

신경 손상의 가장 중요한 요인 중 하나는 흥분성 아미노산이며, 그중 글루탐산(글루탐산염)이 가장 중요합니다. 아스파르트산(아스파르트산염), N-아세틸-아스파르틸-글루탐산, 퀴놀린산을 포함한 다른 내인성 화합물도 흥분 효과를 나타냅니다.

약리학적 및 생화학적 연구를 통해 네 가지 주요 흥분성 아미노산 수용체 계열이 확인되었습니다. 이 중 세 가지는 이온성 수용체로, 수용체-리간드 상호작용에 의해 상태가 조절되는 이온 채널입니다. 네 번째 유형은 G 단백질을 통해 제2 전달체계와 결합하는 대사성 수용체입니다.

세 가지 이온성 수용체 중 NMDA(N-메틸-D-아스파르트산) 수용체 계열이 가장 집중적으로 연구되어 왔습니다. 이 수용체는 이온 채널이 나트륨과 칼슘을 모두 투과하기 때문에 신경 손상에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 칼슘은 세포 손상 발생에 중요한 역할을 하기 때문에, 실험실 동물의 뇌 허혈 실험 모델에서 NMDA 수용체 차단이 신경 보호 효과를 나타내는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 다른 이온성 흥분성 아미노산 수용체 차단이 조직 배양 및 뇌졸중 실험 모델에서 보호 효과를 나타낼 수 있다는 증거가 있지만, 현재 대규모 임상 시험은 NMDA 수용체 길항제만 진행 중입니다. 뇌 기능에서 흥분성 아미노산의 중요한 역할을 고려할 때, 이러한 물질의 수용체를 차단하는 약물은 다양하고 매우 심각한 부작용을 초래할 것으로 예상됩니다. 임상 전 및 임상 시험에 따르면 이러한 약물은 인지 기능에 부정적인 영향을 미치고 진정 작용을 유발하지만 일반적으로 비교적 안전한 것으로 나타났습니다. 이는 중추 신경계 외부에 흥분성 아미노산 수용체가 거의 없기 때문일 수 있습니다.

심장 근육의 경우, 작업 부하를 줄이는 것만으로도 근세포의 손상 저항성을 높이는 데 충분합니다. 이식 수술 중 심장을 보호하는 데 사용되는 것과 유사한 매우 과감한 조치를 취할 수 있습니다. 그러나 이러한 접근 방식에는 한계가 있습니다. 작업 부하를 심장 기능을 손상시킬 정도로 줄여서는 안 되기 때문입니다. 뇌에서는 신경세포를 허혈로부터 보호하기 위해 모든 흥분계를 완전히 차단하고 혼수상태를 유도할 필요는 없습니다. 물론, 목표는 신경세포를 허혈에 강인하게 만드는 것이 아니라, 동맥 폐색으로 인한 관류 감소의 부정적인 영향에 대한 저항성을 높이는 것입니다.

조직 배양 및 동물 모델에서 글루타메이트 수용체 길항제가 허혈성 손상에 대한 신경 세포의 저항성을 증가시킨다는 많은 증거가 있습니다. 초기 동물 연구는 심장마비를 모의하여 전반적인 허혈을 유발하는 것에 기반했습니다. 이 경우, 관류는 단시간(30분 미만) 동안 매우 낮은 수준으로 감소했습니다. 이 경우 손상은 뇌의 가장 민감한 영역에 국한되며 해마에서 가장 두드러집니다. 이 모델의 특징은 신경 손상의 지연성입니다. 해마 신경 세포는 허혈 후 며칠 동안은 온전해 보이다가 그 이후에야 퇴화됩니다. 손상의 지연성은 글루타메이트 수용체를 차단함으로써 일정 기간 동안 신경 세포를 구제할 가능성을 남겨둡니다. 이 모델에서 허혈은 세포 외 글루타메이트 수치의 급격한 증가를 동반한다는 것이 밝혀졌습니다. 높은 글루타메이트 수치는 신경 손상의 시작에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 글루타메이트 수용체 길항제는 허혈성 발작 후 몇 시간이 지나서 투여하더라도 보호 효과를 나타내므로, 그 부작용은 회복 기간 동안에도 지속될 수 있습니다.

뇌졸중 발생 과정에 대한 더 적절한 모델은 국소 허혈인데, 이는 혈관 중 하나가 막혀 발생하는 것입니다. 글루탐산 수용체 길항제는 이 모델에서도 효과가 있는 것으로 입증되었습니다.

반그림자 부위의 뉴런에 대한 허혈성 손상은 흥분성 아미노산의 작용으로 인한 저관류, 대사 및 이온 스트레스의 배경 하에서 서서히 발생하며, 이는 조직의 허혈 민감도를 증가시키고 에너지 부족을 악화시키는 것으로 보입니다. 반그림자 부위에서 관찰되고 이온 이동 및 pH 변화와 관련된 뉴런의 반복적인 탈분극은 허혈성 조직 손상에 기여할 수 있습니다.

증상 발현 후 치료를 시작하는 것이 타당한 기간을 정하는 것이 중요합니다. 혈전 용해 요법은 가능한 한 빨리 시행해야 한다는 것이 알려져 있습니다. 그렇지 않으면 출혈성 합병증 위험이 급격히 증가하여 재관류의 모든 효과를 무효화합니다. 그러나 신경 보호제의 "치료적 창(therapeutic window)" 기간은 아직 정해지지 않았습니다. 한 실험에서 신경 손상을 줄일 수 있는 기간은 허혈 모델과 중증도, 그리고 사용된 신경 보호제에 따라 달라집니다. 어떤 경우에는 허혈 발생 전에 약물을 투여해야 효과가 있습니다. 다른 경우에는 허혈 노출 후 24시간 이내에 약물을 투여하면 손상을 줄일 수 있습니다. 임상 상황은 더욱 복잡합니다. 실험 모델의 표준 조건과 달리 환자의 혈관 폐색 정도는 시간이 지남에 따라 변할 수 있습니다. 또한 뇌졸중 후 처음 며칠 동안 허혈 영역이 확장될 위험도 있습니다. 따라서 지연된 치료는 이미 손상된 부위의 회복을 촉진하기보다는 가까운 미래에 손상될 부위를 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

신경 보호제

대사 스트레스의 맥락에서 보호 효과를 고려하면, 이처럼 다양한 물질들이 조직 배양이나 실험 동물에서 허혈 세포 손상을 완화시킬 수 있는 이유가 명확해집니다. 현재 신경 보호 효과가 있는 것으로 추정되는 여러 물질들이 임상 시험 중이며, 여기에는 3상 시험도 포함됩니다.

세레스타트

세레스타트는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제입니다. 이 약물은 최근 3상 임상시험에서 시험되었으나 중단되었습니다. NMDA 수용체 차단과 관련된 주요 부작용은 졸음과 정신이상 작용이었습니다. 펜시클리딘(남용을 유발하는 향정신성 물질)과 케타민(해리성 마취제) 또한 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제라는 점을 기억해야 합니다. NMDA 수용체 길항제 개발과 관련된 가장 중요한 문제 중 하나는 신경 보호 효과는 나타내지만 정신이상 작용은 나타내지 않는 용량을 결정하는 것입니다.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

케르벤(날메페네)

케르벤(Querven)은 임상에서 오피오이드의 효과를 차단하는 데 이미 사용되어 온 오피오이드 수용체 길항제입니다. 이 오피오이드 수용체 길항제는 뇌졸중 동물 모델에서 신경 보호 효과를 나타내는데, 이는 글루탐산 방출을 억제하는 능력 때문일 가능성이 있습니다.

[ 27 ], [ 28 ]

다운타임(루벨루졸)

프로시냅의 작용 기전은 아직 밝혀지지 않았지만, 글루타메이트 수용체 활성화에 의해 매개되는 조직 배양 손상을 완화하는 것으로 나타났습니다.

[ 29 ]

시티콜린(시티딜 디포스포콜트)

시티콜린의 작용은 글루탐산 전달 억제와 관련이 없는 것으로 보입니다. 시티콜린은 지질 합성 과정에서 전구체 역할을 하는 천연 물질입니다. 약동학 연구에 따르면 경구 투여 후 시티콜린은 주로 시티딘과 콜린의 두 가지 성분으로 대사됩니다. 쥐에게 시티콜린을 경구 투여하면 뇌의 지질 구성이 변화합니다. 이 약물의 신경 보호 효과를 시험하기 위해 최근 실시된 임상시험에서, 증상 발현 후 24시간 이내에 투여했을 때는 효과가 없었습니다.

최근 뇌졸중 환자를 대상으로 실시한 이중맹검 위약대조 임상 시험에서도 GABA 수용체 작용제인 클로메티아졸의 신경 보호 활동이 입증되지 않았습니다.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]