결핵 예방 접종

결핵은 전 세계적으로 심각한 문제로, 매일 24,000명이 감염되고 7,000명이 사망합니다. 결핵 예방 접종은 세계보건기구(WHO)의 예방접종 확대 프로그램에 포함되어 있으며, 200개국 이상에서 시행되고 있으며, 150개국 이상에서는 출생 직후부터 접종하고 있습니다. 59개국에서는 재접종이 시행되고 있습니다. 결핵 발생률이 낮은(10만 명당 10명) 선진국(미국, 캐나다, 이탈리아, 스페인, 독일)에서는 위험군에게만 예방 접종을 실시하고 있습니다.

러시아의 결핵 발생률은 1991년 10만 명당 34명에서 2002년 10만 명당 85.4명으로 증가했고, 2004-2007년에는 약간 감소하여 10만 명당 70-74명 수준입니다. 0-14세 아동의 발생률은 최근 몇 년 동안 거의 변화가 없었습니다(10만 명당 14-15명). 전체 결핵 환자 중 3-4%를 차지하며, 아동의 경우 소위 경미한 형태로 인해 과잉 진단되는 경우가 많습니다. 15-17세의 발생률은 더 높아 2007년에는 10만 명당 18.69명이었습니다. 당연히 러시아의 상황에서 결핵에 대한 대규모 예방 접종이 필요합니다. 미국, 독일 등 결핵 발생률이 낮은 나라에서처럼 사회적 위험 집단과 접촉자에 속하는 어린이에게만 예방접종을 하는 것은 아직 우리의 상황에 적합하지 않습니다. 다만 BCG 골수염의 빈도를 고려하면 부유한 지역에서는 더 높은 연령대까지 예방접종을 전환하는 것이 바람직합니다.

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결핵 예방접종에 대한 적응증

BCG-M 백신은 생후 3~7일째에 거의 건강한 신생아에게 접종됩니다. BCG 백신은 러시아 연방 내 인구 10만 명당 80명 이상의 발병률을 보이는 신생아와 주변 환경에 결핵 환자가 있는 신생아에게 접종합니다.

러시아에 등록된 BCG 백신

백신	콘텐츠	복용량
BCG - 동결건조 생결핵 백신, Microgen, 러시아	1회 투여량 - 0.1ml 용매에 0.05mg(생존 세포 0.5~1.5백만개)	앰플 0.5mg 또는 1.0mg(10회 또는 20회 투여), 용매 - 식염수 1.0ml 또는 2.0ml
BCG-M - 미생물 세포 수가 감소된 생결핵백신, Microgen, 러시아	1회 접종량 - 0.1ml 용매에 0.025mg(생존 세포 0.5~0.75개, 즉 BCG와 같은 하한선 있음)	0.5mg 백신 앰플(20회분), 용매(0.9% 염화나트륨 용액) 2.0ml.

금기 사항이 있는 신생아는 신생아 병리과(2단계)에서 치료를 받으며, 퇴원 전에 예방 접종을 받아야 합니다. 이를 통해 높은 접종률을 확보하고 병원에서 접종받는 아동 수를 줄일 수 있습니다. 신생아기에 예방 접종을 받지 않은 아동은 생후 1~6개월 이내에 예방 접종을 받아야 하며, 생후 2개월 이상의 아동은 만투 검사 결과가 음성인 경우 예방 접종을 받아야 합니다.

재접종은 결핵에 감염되지 않은 7세와 14세의 투베르쿨린 음성 아동에게 시행됩니다. 결핵 발생률이 인구 10만 명당 40명 미만인 경우, 7세에 백신을 접종하지 않은 투베르쿨린 음성 아동에게 14세에 결핵 재접종을 시행합니다.

모스크바 지역에서 VA 악세노바의 경험은 7세가 아니라 14세에 재접종을 하는 것이 타당함을 보여주었습니다. 신생아에게 백신을 접종하면 접종 후 또는 알레르기 하위 증상과 함께 장기간(최대 10년 이상) 면역이 유지되고, 이후 투베르쿨린에 대한 민감도가 더욱 심해집니다. 14세까지 재접종을 미루더라도 역학 상황이 양호한 지역의 소아 및 청소년의 결핵 발생률은 증가하지 않습니다. 7세에 재접종을 거부하면 양성 망투 반응의 횟수와 중증도가 감소하여 감염 검출이 용이해지고 진단 오류 발생률이 4배 감소합니다.

결핵 백신의 특성

BCG 백신은 생균과 생산 과정에서 사멸하는 세포를 모두 포함합니다. BCG-M 백신은 생균 비율이 높아 저용량으로도 만족스러운 결과를 얻고 부작용을 최소화할 수 있습니다. 두 백신 모두 M.bovis 아균주인 BCG(BCG-1 러시아)에서 유래되었으며, 높은 면역원성과 중간 정도의 잔류 독력을 가지고 있습니다. 두 BCG 제제 모두 WHO 요건을 충족합니다. 보관 및 운송 조건: 8°C 이하의 온도에서 보관합니다. BCG 백신의 유효기간은 2년, BCG-M 백신은 1년입니다.

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결핵 백신의 투여 방법 및 용량

BCG와 BCG-M 백신은 0.1ml 용량을 정맥 투여합니다. 이 용량은 긴 바늘이 달린 멸균 주사기를 사용하여 백신을 앰플에 옮겨 담습니다. 백신은 2~3회 흔들면 1분 이내에 현탁액이 형성되며, 차광 용기(검은색 종이 실린더)에 담아 즉시 사용합니다.

각 접종 전에 백신은 주사기로 2~3회 완전히 혼합합니다. 1회 접종 시, 멸균 주사기로 0.2ml(2회 접종량)를 채취한 후, 주사 바늘을 통해 면봉에 백신 0.1ml를 주입하여 공기를 제거하고 주사기 플런저를 원하는 눈금인 0.1ml까지 맞춥니다. 주사기는 한 명의 어린이에게만 백신을 접종하는 데 사용할 수 있습니다. 유효기간이 만료된 주사기와 주사 바늘, 그리고 바늘 없는 주사기는 사용이 금지됩니다. 백신은 70% 알코올로 처리한 후 왼쪽 어깨 바깥쪽 표면의 위쪽과 가운데 1/3 경계에 피내로 엄격하게 투여합니다. 붕대를 감거나 주사 부위를 요오드 및 기타 소독제로 처리하는 것은 금지됩니다.

결핵 백신의 효과

BCG-1 균주의 결핵균은 백신 접종 후 6~8주 후에 결핵에 대한 장기 면역을 생성하여 일반화된 1차 결핵에 대한 보호 효과를 제공하지만, 결핵균 배설물과 밀접하게 접촉한 경우에는 질병에 대한 보호 효과를 제공하지 못하고 2차 결핵의 발병을 예방하지 못합니다. 백신 접종은 접촉자의 감염률을 감소시킵니다. 신생아 백신 접종의 예방 효과는 70~85%로, 전파성 결핵과 결핵성 수막염에 대해 거의 완벽하게 보호합니다. 결핵 고위험군(미국의 인디언과 에스키모)을 60년간 관찰한 결과, 위약을 투여받은 사람에 비해 백신 접종자의 발병률이 전체 기간 동안 52% 감소했습니다(10만 인년당 66명과 132명). M. hominis 백신을 포함한 더욱 발전된 백신이 개발되고 있습니다.

결핵 백신 사용에 대한 금기 사항

BCG 백신 접종 금기증은 미숙아(자궁 내 저위증 3~4도 포함) - 출생 시 체중 2,500g 미만 - 입니다. BCG-M 백신은 체중 2,000g 이상부터 접종이 허용됩니다. 미숙아는 출생 시 체중이 회복된 후, 즉 산부인과(3기 병동) 퇴원 전날 접종합니다. 신생아의 경우, BCG 접종 면제는 일반적으로 화농성 패혈성 질환, 용혈성 질환, 중증 중추신경계 병변과 관련이 있습니다.

백신 접종 금기 - 원발성 면역결핍 - 가족 내 다른 아이들이 전신성 BCG염을 앓았거나 원인 불명(면역결핍 가능성)으로 사망한 경우, 이 점을 유의해야 합니다. WHO는 HIV 감염 산모의 자녀에게 HIV 감염 여부를 확인하기 전에 백신 접종을 권장하지 않습니다(단, 결핵 감염률이 높고 HIV 감염 아동을 식별할 수 없는 지역에서는 권장). 주산기 HIV 감염 아동은 장기간 면역 기능을 유지하고 백신 접종 과정이 정상적으로 진행되지만, AIDS가 발생하면 전신성 BCG염이 발생할 수 있습니다. 또한, HIV 감염 아동의 항암화학요법 중 15~25%는 다발성 육아종성 병소를 동반한 "면역 재구성 염증 증후군"을 겪습니다.

신생아에게 BCG를 접종하지 않는 주관적인 접근 방식을 피하고 수유 2단계에서 예방 접종을 실시하는 것이 중요합니다. 예방 접종을 받지 않은 어린이(2~4%에 불과) 중에서 대부분의 중증 결핵이 등록되고 전체 사망자의 70~80%가 이 어린이에게서 발생하기 때문입니다.

재접종에 대한 금기사항은 다음과 같습니다.

1. 면역결핍 상태, 악성 혈액 질환 및 신생물. 면역억제제와 방사선 치료를 처방하는 경우, 치료 종료 후 12개월 이내에 예방접종을 실시해야 합니다.
2. 현재 또는 과거에 결핵이 있거나, 항산균 감염이 있는 경우.
3. 2 TE PPD-L에 대한 양성 및 의심스러운 Mantoux 반응.
4. 이전에 BCG 백신을 접종한 후 복잡한 반응이 나타난 경우(켈로이드 흉터, 림프절염 등).

급성 또는 만성 질환 악화 시, 질환 종료 후 1개월 후에 예방 접종을 실시합니다. 감염성 환자와 접촉한 경우, 격리 기간(또는 최대 잠복기) 이후에 예방 접종을 실시합니다.

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결핵 백신 도입에 대한 반응과 합병증

반응

BCG와 BCG-M을 피내 투여한 부위에 5~10mm 크기의 침윤물이 발생하며, 중앙에 결절과 천연두 형태의 가피가 형성되고, 때로는 농포 또는 소량의 장액성 분비물을 동반한 작은 괴사가 나타납니다. 신생아의 경우, 이 반응은 생후 4~6주 후에 나타나며, 재접종 후에는 1주차에 나타나기도 합니다. 역전 현상은 2~4개월, 때로는 그보다 더 오랜 기간 후에 나타납니다. 접종자의 90~95%는 3~10mm 크기의 흉터를 남깁니다.

합병증

합병증은 4가지 범주로 구분됩니다.

1. 국소 병변(피하 침윤, 냉농양, 궤양) 및 국소 림프절염.
2. 치명적인 결과(루푸스, 골염 등)가 없는 지속적이고 확산된 BCG 감염입니다.
3. 선천적 면역결핍증에서 관찰되는 치명적인 결과를 초래하는 전신성 병변인 확산성 BCG 감염.
4. BCG 후 증후군(BCG 예방접종 후 얼마 지나지 않아 나타나는 질병의 증상으로, 주로 알레르기성 질환의 일종: 결절성 홍반, 고리모양 육아종, 발진 등).

러시아에서 발생하는 모든 예방접종 후 합병증 중 대부분은 BCG와 관련이 있으며, 연간 약 300건(예방접종자의 0.05~0.08%)이 발생합니다.

1995년 대비 지표 감소는 새로운 등록 방법의 도입에 따른 것으로, 1998~2000년 합병증 발생 건수가 증가한 데서 알 수 있습니다.

국소 합병증이 있는 어린이의 경우 BCG 백신을 접종한 사람이 BCG-M 백신을 접종한 사람보다 3배 더 많았는데, 이는 BCG 백신의 반응성이 더 크다는 것을 나타냅니다(다양한 백신을 접종한 사람의 비율에 대한 정확한 데이터는 없지만). 이는 신생아 예방 접종에 BCG-M을 사용하는 전환의 근거가 되었습니다.

1995년과 2002-2003년의 10만 명당 합병증 발생률.

복잡	백신 접종		재접종
	1995	2002-03	1995	2002-03
림프절염	19.6	16.7	2.9	1.8
침투하다	2.0	0.2	1,1	0.3
냉농양	7.8	7.3	3.9	3.2
궤양	1.0	0.3	2.5	0.7
켈로이드, 흉터	0.2	0,1	0.6	0.2
골염	0,1	3.2	-	-
일반화된 BCG염	-	0.2	-	-
모두	30.9	28.1	10.9	6.1

첫 접종으로 합병증이 발생한 소아의 경우, 산부인과 병원에서는 68%, 종합병원에서는 15%만이 백신을 접종받았습니다. 하지만 종합병원에서 백신을 접종받은 소아는 3%에 불과합니다. 이는 종합병원 간호사들의 피내 주사 경험이 부족하기 때문인 것으로 보입니다. 특수 교육을 받은 간호사의 합병증 발생 위험은 교육을 받지 않은 간호사보다 4배 낮습니다. 종합병원에서 합병증이 있는 소아의 백신 접종률이 불균형적으로 높다는 것은 산부인과 병원이나 신생아실 퇴원 전에 소아에게 최대한 많은 백신을 접종해야 한다는 것을 시사합니다.

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백신 접종 후 합병증의 임상적 형태

궤양 - 백신 접종 부위의 피부 및 피하 조직에 10~30mm 크기의 결손이 발생하며, 가장자리가 손상됩니다. 궤양은 드물게(2.7%) 심각한 합병증으로 간주됩니다. 궤양은 재접종 시 더 자주 보고되며, BCG-M은 사실상 궤양을 유발하지 않습니다.

15~30mm 이상의 침윤이 있을 경우, 중심부에 궤양이 생길 수 있으며, 종종 국소 림프절 비대를 동반합니다. 이러한 합병증은 드물게 보고되며(1.5%), 침윤이 있는 아동 3명 중 1명이 병원에서 예방접종을 받았습니다.

한랭 농양(연골피부증)은 피부 변화 없이 파동을 동반하는 무통성 질환으로, 종종 액와 림프절 비대를 동반하며 드물게 누공을 동반합니다. 누공이 없는 경우, 76%는 1세 미만, 16%는 5-7세, 8%는 13-14세였습니다. 신생아의 60%만이 산부인과 병원에서, 40%는 진료실에서 예방 접종을 받았습니다.

림프절염 - 주로 어린 아이들에게 발생합니다. 림프절 비대는 통증이 없으며 10mm 이상(해외에서는 15mm 이상만 고려)이며, 17%의 어린이에서 20~40mm 크기가 관찰되었습니다. 림프절의 경도는 처음에는 부드럽지만 나중에는 치밀해집니다. 피부 위의 피부는 변화가 없거나 분홍빛을 띱니다. 이 과정에는 건포성 덩어리가 외부로 돌파되어 누공이 형성되는 건포화가 동반될 수 있습니다. 80%의 어린이가 산부인과 병원에서 예방 접종을 받았고, 10%는 진료실에서, 2.4%는 병원에서, 4%는 학교에서 예방 접종을 받았습니다. BCG 백신 접종률(84%)은 침윤 및 농양이 있는 어린이보다 유의하게 높았습니다. 국소화: 87% - 좌측 겨드랑이, 5% - 좌측, 경부 및 우측 겨드랑이의 쇄골하 림프절(드물게)

림프절염의 누공 형태는 백신 접종 후 1세 미만의 어린이에게만 관찰되었습니다. 어린이의 90%는 산부인과 병원에서, 10%는 진료실에서, 그리고 90%는 BCG 백신을 접종했습니다.

켈로이드 흉터는 백신 접종 부위에 종양처럼 생긴 흉터로, 피부 표면 위로 솟아오릅니다. 정상적인 백신 접종 과정에서 발생하는 흉터와 달리, 켈로이드는 연골질로 되어 있으며 모세혈관이 뚜렷하게 보이고, 옅은 분홍색, 푸른빛이 도는 분홍색, 갈색 등 매끄럽고 윤기 있는 표면을 가지며, 때로는 가려움증을 동반합니다. 켈로이드는 전체 합병증의 1.5%를 차지하며, 2차 접종 후 3/4, 1차 재접종 후 1/4 정도만 발생합니다.

골염은 뼈 조직에 고립된 병변으로, 대개 대퇴골, 상완골, 흉골, 갈비뼈에 위치합니다.

골염과 BCG의 연관성을 입증하려면 결핵균 배양 검사를 실시하고 그 유형을 확인해야 합니다. 2003년 3월 21일자 러시아 연방 보건사회개발부령 제109호는 "원인균인 M. bovis BCG를 확인할 수 없는 경우, 백신 접종 후 합병증 진단은 종합적인 검사(임상적, 방사선적, 실험실적 검사)를 바탕으로 한다"고 명시하고 있습니다. 백신 접종 후 골돌기 병인을 합리적으로 추정할 수 있는 실질적인 기준은 생후 6개월에서 1~2세 사이의 소아에서 다른 결핵 병변이 없는 병변의 범위가 제한된다는 것입니다. 이 연령대의 결핵 감염은 전신성 및/또는 폐성 질환의 발병을 동반하며, 발생하는 경우 다발성(척추관상피화생) 골 병변을 동반하기 때문에 이러한 접근법은 매우 타당합니다. 최근까지 러시아에서는 BCG 골염 사례가 골 결핵으로 등록되어 무료 치료가 가능했습니다. 따라서 7년간 보고된 132건의 골염 사례는 1~2세 아동의 "고립성 골 결핵" 사례 수와 비교되어야 합니다. 2003년 3월 21일자 러시아 연방 보건부령 제109호가 발표되면서 BCG 골염 대신 골 결핵을 진단할 필요성이 사라졌고, 이로 인해 BCG 골염 등록이 증가하여 전체 합병증 중 BCG 골염의 비율이 10%에 달했을 가능성이 높습니다.

2002-03년에 골염 63건이 등록되었고, 같은 기간 동안 2세 미만 영유아에서 발생한 고립성 골결핵 163건이 확인되어 총 226건에 달합니다. 이 기간 동안 270만 명의 신생아가 예방접종을 받았는데, 이를 기초 예방접종률로 환산하면 10만 명당 9.7건입니다.

외국 자료에 따르면, BCG 백신 접종 후 골염 및 비치사성 파종성 질환의 발생 빈도는 WHO에 따르면 1:3,000~1:100,000으로 매우 넓은 범위를 보이며, 더 작은 범위인 백신 접종자 100만 명당 0.37~1.28로 나타났습니다. 골염 발생 빈도에 대한 당사의 데이터는 당시 스웨덴(백신 접종자 10만 명당 1.2~19.0명), 체코(3.7명), 핀란드(6.4~36.9명)에서 발표된 데이터와만 비교 가능하며, 이는 해당 국가에서 BCG 백신 접종을 중단하는 근거가 되었습니다. 칠레의 경우 골염 발생 빈도가 10만 명당 3.2명이었음에도 신생아 백신 접종은 중단되지 않았습니다.

골염 사례는 주로 1세 미만 영유아에서 관찰되었습니다. 대부분의 영유아는 산부인과 병원에서 예방접종을 받았습니다(98%). 환자의 85%는 BCG 백신을, 15%는 BCG-M 백신을 접종했습니다. 영유아의 94%는 수술적 치료가 필요했습니다.

러시아 연방 보건사회개발부 면역학 연구소에서 골염이 있는 9명의 어린이를 대상으로 면역 검사를 실시한 결과, 1명의 어린이에서 만성육아종증(CGD)이, 4명의 어린이에서 인터페론-γ 생성 결핍이 확인되었습니다. 나머지 어린이들은 인터페론-γ 체계에서 경미한 장애를 보였습니다. 즉, 억제 인자, 수용체 활성 장애, IL-12 수용체 결함, PHA 반응에 관여하는 표면 분자의 결핍이 나타났습니다. 이러한 결함은 BCG의 전신 합병증에서 발견되는 것으로 알려져 있으며, 이들을 보유한 사람들은 결핵균 감염에 대한 감수성이 증가하는 특징이 있습니다. 따라서 이러한 합병증을 예방접종 기술의 결함, 신생아의 결핵 및 B형 간염 예방접종의 병용, 특히 백신의 품질(골염 사례는 분리되어 있으며 여러 시리즈의 백신을 사용할 때 발생함)과 연관시킬 이유가 없습니다.

전신성 BCG염은 BCG 백신 접종의 가장 심각한 합병증으로, 세포 면역에 결함이 있는 신생아에게 발생합니다. 외국 저자들은 전신성 BCG염 발생 빈도를 백신 접종자 100만 명당 0.06~1.56명으로 보고합니다.

러시아에서는 6년 동안 이러한 합병증이 4건(전체의 0.2%) 보고되었습니다. 이 기간 동안 약 800만 명의 신생아가 기초 예방 접종을 받았고, 따라서 전신성 BCG 감염 발생률은 예방 접종 100만 건당 약 1건이었습니다.

아이들은 만성 육아종증으로 진단받는 경우가 가장 흔하며, 고IgM 증후군, 그리고 총복합면역결핍증(한 아이가 골수 이식을 성공적으로 받은 경우)으로 진단받는 경우도 드물지 않습니다. 만성 육아종증은 X-연관 유전을 가지므로 남아가 89%를 차지했으며, 이는 자연스러운 현상입니다. 모든 아이들은 1세 미만이었습니다. 아이들은 대부분 산부인과 병원에서 BCG 또는 BCG-M 백신 접종을 받았습니다.

신생아기에 BCG와 B형 간염 백신을 접종할 경우 발생할 수 있는 상호작용 가능성에 대한 논의가 수년간 이어져 왔습니다. 대부분의 전문가들은 국내외 자료를 바탕으로 이러한 병용 접종이 부정적인 결과를 초래할 가능성을 부인해 왔으며, 이는 사실로 뒷받침되지 않습니다. 이러한 입장은 2007년 10월 30일자 명령 제673호를 통해 확정되었습니다.

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