사구체신염 치료

사구체신염 치료의 목적은 다음과 같습니다.

• 신염의 활동성과 진행 가능성이 얼마나 큰지 평가하고, 특정 치료적 개입을 사용하는 것이 위험한지 여부를 판단합니다.
• 신장 손상을 역전시킵니다(이상적으로는 완전 회복).
• 신염의 진행을 멈추거나 적어도 신부전증의 증가 속도를 늦추는 데 도움이 됩니다.

사구체신염의 병인학적 치료

신장 손상의 역전은 주로 병인학적 치료를 통해 달성할 수 있지만, 사구체신염의 경우 이러한 치료는 소수의 환자에게만 가능합니다. 병인학적 치료는 연쇄상구균 감염 후 신염 및 아급성 감염성 심내막염 관련 신염에 항생제를 투여하는 것, 바이러스 관련 사구체신염에 항바이러스제를 투여하는 것, 매독 및 말라리아, 부결핵성 신염에 대한 면역 복합체 방출 및 완치를 통한 특정 치료, 부종양성 신증후군의 종양 제거, 약물 유발 신염을 유발한 해당 약물의 중단, 알코올성 신염의 지속적인 금주, 아토피성 신염의 알레르기 유발 요인 배제 등이 있습니다.

적절한 시기에 원인을 제거하면 증상이 역전될 가능성이 매우 높습니다. 이는 아급성 감염성 심내막염, 부신생물성 신염, 부결핵성 IgA 신염 등으로 인한 신염 환자를 관찰한 결과에서 알 수 있습니다.

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사구체신염의 병리학적 치료

면역 과정, 염증, 혈관내 응고 등 특정 발병 기전을 목표로 하는 사구체신염의 병인학적 치료는 사구체신염의 진행을 역전시키고, 진행을 멈추거나 늦출 수 있습니다. 어느 정도까지는 항고혈압 치료와, 경우에 따라 이뇨제 치료도 병인학적 치료와 관련이 있습니다.

대부분의 신염 병인학적 치료 수단( 글루코코르티코이드, 선택적 세포증식 억제제를 포함한 세포증식 억제제, 헤파린, 혈장교환술)은 광범위한 작용을 하며, 항상성 과정을 방해하고, 종종 심각한 합병증을 유발하기 때문에 신염의 "적극적" 또는 "공격적" 치료 방법으로 불립니다. 신염의 진행 단계에서 면역 염증 과정이나 혈관내 응고 과정의 역할이 명백할 때 적극적 치료가 권고됩니다.

임상적 증상과 질병의 형태학적 양상을 종합적으로 평가하는 것이 신경경화증의 진행 정도와 심각도를 파악하는 데 가장 적합한 방법입니다.

사구체신염의 치료는 다음과 같습니다.

• 사구체신염, 특히 신증후군을 동반한 사구체신염의 활성도가 높은 경우, 면역억제 치료가 필요합니다. 대증적 치료는 적극적 치료에 대한 금기 사항이 있거나 어떤 이유로든 시행이 불가능한 경우에만 제한적으로 시행하며, ACE 억제제와 스타틴의 처방도 마찬가지입니다.
• 특히 혈뇨와 고혈압이 동반되지 않은 신증후군이 새로 발생한 경우, 글루코코르티코이드로 사구체신염을 치료하는 것이 좋습니다. 이후 재발 시에는 글루코코르티코이드로 치료를 시작하며(첫 번째 글루코코르티코이드 치료가 효과적이었다면), 그 후 세포증식억제제 또는 시클로스포린을 처방합니다.
• 신염이 진행성으로 진행되는 경우(크레아티닌 수치가 빠르게 증가하는 경우), 고용량의 글루코코르티코이드와 세포독성제를 경구 및/또는 펄스 형태로 처방합니다.
• 단백뇨가 1g/일 이상인 잠복성 신염의 경우 ACE 억제제가 표시됩니다.
• 혈뇨 형태에 대한 단일 전략은 없습니다(참조 "IgA 신병증의 치료").

현재 신염 치료에 사용되는 약물은 다음과 같습니다. 글루코코르티코이드, 세포독성제, ACE 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 지질저하제. 어떤 경우에는 "기계적" 면역억제 방법인 혈장교환술이 매우 중요합니다.

글루코코르티코이드와 사구체신염 치료

글루코코르티코이드는 수십 년 동안 신염의 병인학적 치료법의 주요 수단 중 하나로 남아 있습니다.

작용 기전

글루코코르티코이드는 항염증 효과와 면역억제 효과가 모두 있어, 한편으로는 모든 염증 세포의 기능과 체액성 염증 인자의 형성을 방해하고, 다른 한편으로는 면역 반응을 방해하는데, 특히 세포성 면역 반응보다는 체액성 면역 반응에 더 많이 방해합니다.

염증 반응과 면역 반응을 억제하는 글루코코르티코이드의 주요 작용 기전은 다음과 같습니다.

• 혈류에서 면역 체계의 다른 기관으로 염증 세포와 면역 체계를 재분배하여 염증 부위로의 흐름을 줄이고 염증 반응의 발달을 억제합니다.
• 면역 반응과 염증의 실행 및 지속에 관여하는 많은 매개체(사이토카인, 아라키돈산 대사산물, 활성 산소 라디칼, 단백질 분해 효소 등)의 생성이 억제되고, 염증 세포와 면역 세포가 이러한 매개체에 민감하게 반응합니다(사이토카인에 대한 막 수용체 합성이 억제되고, 수용체 길항제가 더 많이 생성됩니다).

염증 반응에 대한 효과

글루코코르티코이드는 염증 반응의 모든 단계를 방해합니다. 글루코코르티코이드의 항염증 활성 정도는 염증 부위의 농도와 관련이 있으므로 투여량과 경로에 따라 달라집니다.

글루코코르티코이드는 호중구가 모세혈관 내피세포에 부착하는 것을 방해하고, 대식세포의 유입을 억제하여 대식세포의 기능에 영향을 미치고, 사이토카인(IL-1, IL-6, TNF-a 등)의 방출을 차단하고, 대식세포에 의한 특정 단백질 분해 효소(콜라게나아제, 엘라스타아제, 플라스미노겐 활성제)의 생성을 억제합니다. 동시에 글루코코르티코이드는 대식세포의 항종양 및 항균 활성을 억제합니다.

또한, 고용량의 글루코코르티코이드를 정맥 주사하면 사구체 기저막의 화학 구조가 변화하여 단백뇨가 감소합니다.

면역 반응에 미치는 영향

인간의 경우 글루코코르티코이드는 일시적 림프구 감소증을 유발하고, 대식세포가 T 세포에 항원을 제시하는 것을 억제하고, T 림프구를 활성화(IL-2 생성 감소로 인해)시킨다. 이는 보조적, 억제적 및 세포독성 하위 집단에 해당한다.

T 세포와 달리 B 세포는 글루코코르티코이드에 덜 민감합니다. 글루코코르티코이드가 항체 생성에 미치는 영향은 용량에 따라 달라집니다. 저용량은 항체 생성에 영향을 미치지 않지만, 고용량에서는 T 헬퍼 활성 억제로 인해 면역글로불린 수치가 감소할 수 있습니다.

고용량의 글루코코르티코이드를 정맥 주사하면 T세포에 더 뚜렷한 효과가 나타난다. 즉, 사구체 기저막의 투과성을 증가시키는 여러 사이토카인 생성을 억제하고, 면역 복합체에 의한 혈관 투과성을 감소시킨다.

임상적 관점에서, 염증 부위로의 백혈구 이동과 세포 면역 반응을 억제하기 위해서는 낮은 용량의 글루코코르티코이드가 필요하고, 백혈구의 기능적 활동과 체액 면역을 억제하기 위해서는 높은 용량의 글루코코르티코이드가 필요하다는 점을 기억하는 것이 중요합니다.

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신염에 대한 글루코코르티코이드 사용에 대한 적응증

신염에 대한 글루코코르티코이드 투여의 일반적인 적응증은 다음과 같습니다.

• 신장 과정의 뚜렷한 활동
• 뚜렷한 고혈압과 혈뇨가 없는 신증후군이 존재하는 경우(형태학적으로 사구체의 변화가 미미하고, 중피증식성 및 막성 신염).

사구체염의 어떤 변종으로 인한 국소성 분절성 사구체경화증, 중피모세혈관 사구체염 및 확산성 사구체경화증의 경우 치료가 그다지 유망하지 않습니다.

사구체신염의 개별 임상적, 형태적 변이에 대한 구체적인 지표는 아래에서 논의됩니다.

신염에 대한 글루코코르티코이드 치료 방법(계획)

사구체신염에 글루코코르티코이드를 사용하는 다양한 방법(모드)이 있습니다. 신장 조직의 면역 염증 및 부종 부위에 글루코코르티코이드를 효과적으로 투여하기 위해서는 두 가지 방법이 효과적입니다. 고용량 및 중간 용량의 글루코코르티코이드(프레드니솔론)를 장기간 매일 경구 투여하는 방법과, 초고용량(소위 펄스)의 글루코코르티코이드(메틸프레드니솔론 또는 프레드니솔론)를 정맥 투여하는 것입니다.

매일 고용량의 프레드니솔론을 경구로 복용

사구체신염의 중증도에 따라 고용량의 프레드니솔론(1~2mg/kg/day)을 1~2개월 동안 2~3회(주요 부분은 아침에) 또는 1회 경구 투여할 수 있습니다. 전자의 경우, 프레드니솔론을 분할 투여하면 신장 염증 조절이 더 잘 이루어지지만, 즉각적인 부작용이 더 자주 발생하고 더 심합니다. 따라서 일부 저자들은 첫 번째 기회(임상적 호전 징후)에 분할 투여에서 단일 투여로 전환할 것을 권장합니다. 이후 긍정적인 효과가 나타나면 일일 투여량을 가능한 최소 유지 용량으로 서서히 감량합니다.

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이틀에 한 번씩 고용량의 프레드니솔론을 복용합니다.

글루코코르티코이드를 격일로 복용할 경우, 시상하부-뇌하수체-부신계 기능 억제는 매일 복용할 때보다 훨씬 적습니다. 이 경우, 환자가 격일로 아침에 한 번 복용하는 프레드니솔론 용량은 하루 두 배 용량에 해당합니다. 이 방법은 소아과에서 가장 많이 사용되며, 성인에서는 덜 사용됩니다. 효과는 일반적으로 용인되는 요법과 유사하지만, 부작용 발생 빈도가 낮고 소아에서 성장 지연이 관찰되지 않습니다. 이러한 교대 요법은 특히 유지 요법에 적합합니다.

메틸프레드니솔론 펄스 요법

매우 높은 혈장 글루코코르티코이드 농도를 빠르게 달성하기 위해, 정맥 내 메틸프레드니솔론 펄스 요법은 신장 이식편 거부반응 위기 치료에 수년간 사용되어 왔습니다. 합병증 발생률은 일반적으로 낮았습니다. 이와 유사한 접근법이 빠르게 진행되는 반달형 사구체신염 및 반달형을 동반하거나 동반하지 않는 기타 중증 사구체신염(예: 전신성 홍반 루푸스 환자의 미만성 증식성 사구체신염) 치료에 사용됩니다. 이 시술은 0.5~1.5g의 메틸프레드니솔론(또는 이 상황에서는 다소 효과가 떨어지는 프레드니솔론)을 20~40분 동안 정맥 점적 주입하고, 이후 며칠 동안 두 번 더 반복하여 총 용량 3~4g을 달성하는 것입니다. 1977년부터 이 글루코코르티코이드 투여법을 사용한 지 거의 30년이 되었기에, 저희는 이 방법이 중증 사구체 염증을 빠르게 조절하는 비교적 안전한 방법이라고 생각합니다. 이 방법은 심각한 고혈압이나 심근염, 심각한 심근병이 있는 환자에게는 금기입니다.

지지 치료

고용량(보통 2개월) 치료 과정 후, 용량을 감량하여(보통 같은 기간 동안, 전신 질환의 경우 더 느리게) 유지 용량(10-20mg/일)으로 합니다. 유지 요법의 기간은 경험적으로 결정되며, 보통 2개월입니다. 때로는(특히 전신 질환과 관련된 사구체신염의 경우) 수년까지 더 긴 유지 요법이 필요할 수 있습니다. 이틀에 한 번씩 약물을 복용하는 것은 매일 글루코코르티코이드 요법보다 부작용이 적습니다. 특히 교대 요법을 위한 글루코코르티코이드 용량이 매일 투여하는 용량보다 2-3배 높은 경우에도 마찬가지입니다. 이와 관련하여 글루코코르티코이드 유지 요법의 가장 좋은 전략은 일일 용량을 가능한 가장 낮은 수준으로 감량한 후, 매일 투여 용량을 2배로 늘리는 교대 요법으로 전환하는 것입니다.

사구체신염의 활성을 억제하거나 정상적인 신기능을 유지하기 위해 용납할 수 없을 정도로 고용량의 글루코코르티코이드가 필요한 경우, 글루코코르티코이드 치료의 부작용이 빠르게 나타나면 세포증식억제제를 처방하는 것이 좋습니다. 이를 통해 더 적은 용량의 글루코코르티코이드를 사용할 수 있어 부작용 위험을 줄일 수 있습니다.

글루코코르티코이드의 부작용

글루코코르티코이드의 부작용은 빠르게 나타날 수 있으며(행복감, 우울증, 불면증, 식욕 증가, 코르티코스테로이드 정신병, 체액 저류, 당 내성 감소), 치료 시작 후 어느 정도 시간이 지나면서 나타날 수 있습니다(비만, 근병증, 선조, 피부 위축, 다모증, 백내장, 성장 지연, 스테로이드 당뇨병, 골다공증, 무균성 괴사 및 골절, 여드름, 기회성 감염). 전자는 글루코코르티코이드 치료 중단 후 사라지지만, 후자는 장기간 지속될 수 있습니다.

장기간 글루코코르티코이드 사용 후 갑작스럽게 중단하면 생명을 위협하는 부신 위기가 발생할 수 있습니다. 임박한 부신 위기의 징후로는 권태감, 발열, 근육통 및 두통, 발한, 말초 혈관 확장으로 인한 사지 열감과 함께 저혈압이 있습니다.

세포독성제와 사구체신염 치료

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알킬화제(시클로포스파마이드 및 클로르부틴)

사이클로포스파마이드(CFA)와 클로르부틴은 알킬화 화합물로, 경구 복용 시 장에서 흡수되어 간에서 활성 대사산물로 전환됩니다. 이 대사산물의 주요 작용 기전은 핵산의 가교 결합으로, 단백질 합성 및 세포 분열에 필요한 전사 정보 전달 과정을 방해합니다.

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사이클로포스파마이드

사이클로포스파미드의 반감기는 6시간이며, 알로퓨리놀과 병용 투여 시 반감기가 연장됩니다. 사이클로포스파미드는 고용량으로 투여 시 체내 모든 세포 분열을 억제하며, 특히 골수 억제 효과가 임상적으로 가장 중요합니다. 백혈구 수를 3,000개/µl(호중구 수 1,500개/µl)로 감소시키는 용량으로 경구 투여 시, 새로운 항원(T세포와 B세포 모두에 의해 매개됨)에 대한 면역 반응이 억제됩니다. 이러한 용량에서 사이클로포스파미드는 염증에 미치는 영향이 적고, 섬유아세포 증식을 억제하여 섬유증 발생을 억제할 수 있지만, 주된 효과는 면역 체계 억제입니다.

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사이클로포스파마이드 경구 복용

사이클로포스파마이드는 일반적으로 2-2.5mg/(kg x 일)의 용량으로 경구 복용합니다. 심각한 신장 손상(급속 진행성 사구체신염 등)이나 전신 혈관염의 경우 3.5-4mg/kg x 일의 용량으로 시작할 수 있습니다. 말초 혈액의 백혈구 수는 약 3,500개 세포/μl(최소 3,000개 세포/μl)로 감소할 것으로 예상되며, 호중구 함량은 1,000-1,500개 세포/μl이어야 합니다. 백혈구 수는 며칠 또는 몇 주에 걸쳐 감소합니다. 면역억제 유도 기간 동안 말초 혈액의 백혈구 수를 적어도 이틀에 한 번 확인하는 것이 매우 중요합니다. 백혈구 수가 허용 수준 아래로 감소하면 약물 용량을 줄이거나 중단할 수 있습니다.

백혈구 수치가 안정되는 순간부터 최소 2주에 한 번씩 백혈구 수치를 모니터링해야 합니다. 시간이 지남에 따라 백혈구 수치를 적정 수준으로 유지하는 데 필요한 사이클로포스파마이드 용량을 줄여야 합니다. 골수 억제를 예방하는 프레드니솔론을 사이클로포스파마이드와 동시에 투여하는 경우, 프레드니솔론 용량을 줄이면 사이클로포스파마이드 용량도 줄여야 합니다.

사이클로포스파마이드 치료의 부작용

사이클로포스파마이드 치료 중 부작용은 단기적(치료 중단 후 소실되는 증상, 백혈구 감소증 기간 중 메스꺼움, 구토, 설사, 탈모, 감염 발생)과 장기적(생식선 기능 부전으로 인한 불임 가능성, 환자에게 경고해야 함, 출혈성 방광염, 기형 발생, 종양, 만성 감염)으로 나타날 수 있습니다. 최대 200mg/kg의 누적 용량에서는 심각한 부작용 발생 가능성이 낮지만, 700mg/kg을 초과하는 누적 용량에서는 부작용 발생 가능성이 크게 증가합니다. 따라서 사이클로포스파마이드 장기 치료를 결정할 때는 환자(특히 젊은 남성)에게 가능한 합병증에 대해 알려야 합니다. 고용량 투여 시에는 부적절한 ADH 분비 증후군이 발생할 수 있습니다.

정맥 주사 시클로포스파마이드 펄스 요법

J. Balow와 A. Steinberg(미국 국립보건원)가 이끄는 신장내과 전문의 그룹은 1980년대 초 루푸스 사구체신염 환자 치료를 위해 사이클로포스파마이드 "펄스 요법"을 제안했습니다. 이 요법은 현재 매우 효과적인 것으로 여겨지며, 기존의 경구 사이클로포스파마이드보다 부작용이 적습니다. 체표면적당 0.5~2.0 g/m²의 용량을 사용했는데 ^, 백혈구 수치가 최대 2,000~3,000개/μl로 감소했습니다. 이 감소는 8일에서 12일 사이에 발생하며, 이후 백혈구 수치는 약 3주차에 정상으로 회복됩니다. 펄스 요법은 3개월마다 시행되었으며, 치료 기간은 2년 이상이었습니다. 이 요법(3개월에 1회 펄스 요법)을 시행한 결과, 방광 합병증 발생 빈도가 유의미하게 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 사이클로포스파마이드 독성 대사산물이 방광벽과 접촉하는 시간이 3개월마다 약 36시간으로 단축되고, 이 3개월 동안의 약물 총 용량 또한 감소했기 때문일 가능성이 높습니다. 중증 및 경증 감염(예: 대상포진)은 특히 백혈구 수가 최대로 감소하는 기간 동안 지속적으로 관찰되었습니다. 무월경은 여전히 심각한 문제였지만, 발생률은 다소 감소했습니다(장기 경구 치료 시 관찰되는 71%에서 45%로 감소).

이후 몇 년 동안 저희 센터를 비롯한 여러 센터에서 시클로포스파마이드 사용에 대한 새로운 방법을 제시했습니다. 특히 루푸스와 만성 특발성 사구체신염 치료 초기 단계에서 심박수를 한 달에 한 번으로 늘리는 것이 효과적이었습니다. 치료 효과는 6개월 이후에야 판단할 수 있습니다. 호전 징후가 보이면 사구체신염 치료를 3개월 더 지속하십시오. 이후 치료를 계속해야 하는 경우 심박수 간격을 2~3개월로 늘려야 합니다. 부작용 발생 위험은 약물의 총 용량에 따라 달라집니다.

사이클로포스파마이드를 이용한 펄스 요법을 시행할 경우 다음 조건을 충족해야 합니다.

• 심각한 골수 억제를 예방하기 위해서는 약물의 복용량이 SCF 수치에 상응해야 합니다. 사이클로포스파마이드 대사산물은 신장을 통해 배출되기 때문입니다(약물은 150~200ml의 등장성 염화나트륨 용액에 담아 30~60분 동안 정맥 주사합니다).
  • 정상 CF의 경우 환자 체중의 15mg/kg(또는 신체 표면적 ^의 약 0.6-0.75g/m2 )
  • CF가 30ml/min 미만인 경우 - 10mg/kg(또는 약 0.5g/ m2 ⁾
• 펄스 치료 후 10일과 14일에는 백혈구 수치를 엄격히 모니터링해야 합니다. 백혈구 수치가 <2000 cells/μl로 떨어지면 다음 용량을 25% 줄이십시오. 백혈구 수치가 >4000 cells/μl이면 다음 사이클로포스파마이드 용량을 25% 늘리십시오(최대 1 g/m2 ⁾.
• 메스꺼움과 구토를 예방하기 위해 세로토닌 수용체 길항제가 권장됩니다. 세루칼 10mg을 하루 3회, 온단세트론 4-8mg을 4시간마다 3-4회 경구 투여(대체로 나보반 또는 라트란); 데카사메타손 10mg을 경구로 한 번 투여하는 것과 병용할 수 있습니다.
• 사이클로포스파마이드 대사산물이 방광 점막에 미치는 독성 효과를 예방하려면: 잦은 배뇨를 자극(수분 섭취량 증가)하고 방광에서 독성 대사산물을 결합시키는 메스나를 복용합니다(3시간마다 4회, 총 복용량은 사이클로포스파마이드 복용량의 80%에 해당).

수학적 모델링 방법을 사용하여, 초고용량 사이클로포스파마이드 치료에 대한 환자의 민감도를 미리 예측할 수 있는 예후적 특징을 확인함으로써, 면역억제제의 부당한 처방을 방지할 수 있었습니다. 사구체신염 환자 44명을 대상으로 실시한 분석 결과는 다음과 같습니다.

• 초고용량의 사이클로포스파마이드를 이용한 사구체신염 치료는 만성 사구체신염 환자의 대부분(89%)에서 만족스럽게 견뎌졌습니다.
• 치료가 끝날 무렵, 이전에 경구 면역 억제 요법에 저항성을 보였던 환자의 약 50%에서 긍정적인 효과가 기록되었습니다.
• 정상 크레아티닌 수치와 2년 이하의 유병 기간을 가진 환자에서 장기적인 예후를 기대할 수 있습니다. 특히 크레아티닌 수치가 높고 유병 기간이 2년을 초과하는 경우, 신장 생검을 시행하면 예후의 정확도가 높아집니다. MN, MPGN, MCGN의 경우 예후가 더 높을 것으로 추정할 수 있으며, 국소성 분절성 사구체경화증과 경화성 사구체신염의 경우 예후가 더 낮을 것으로 추정할 수 있습니다. 그러나 면역 염증 과정의 활성도는 매우 중요합니다. 모든 형태학적 변이에서 형태학적 활성 지수가 높을수록 생존율이 더 높습니다.
• 효과를 얻으려면 (시클로포스파마이드에 잠재적으로 민감한 환자의 경우) 사구체신염의 장기 치료가 필요합니다(시클로포스파마이드 6.0g 이상 6개월 이상). 치료가 충분하지 않으면 예후가 상당히 악화되며, 특히 크레아티닌 수치가 높은 경우 더욱 그렇습니다.
• 치료 과정이 끝날 때 환자의 긍정적인 반응(완전 또는 부분적 완화)은 좋은 장기적 예후를 나타내는 지표입니다.
• 즉각적인 답변이 없기 때문에 좋은 진단을 내릴 가능성은 낮습니다.

클로르부틴

0.1~0.2mg/kg x day 용량으로 처방됩니다. 반감기는 1시간이며, 완전히 대사됩니다. 클로르부틴은 시클로포스파마이드보다 작용 속도가 느리며, 관련 골수 억제가 덜 빠르게 발생하고 종종 가역적입니다. 부작용으로는 위장 장애 및 생식선 기능 부전이 있습니다. 덜 흔한 부작용으로는 폐 섬유증, 발작, 피부염, 독성 간 손상이 있습니다. 종양 발생 빈도는 시클로포스파마이드보다 낮습니다.

젊은 남성의 경우, 사이클로포스파마이드가 더 바람직하며(클로르부틴보다 생식선 독성이 낮음), 복용량은 <2mg/(kg x day)입니다. 여성과 노년 남성의 경우, 클로르부틴(난소는 알킬화 약물의 독성 효과에 덜 민감함) 복용량은 0.15mg/(kg x day)입니다.

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항대사제와 사구체신염 치료

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아자티오프린

아자티오프린은 퓨린 염기인 히폭산틴의 유사체로, 6-머캅토퓨린의 유도체입니다. 아자티오프린 대사산물은 DNA 합성에 필요한 효소를 억제하여 세포 분열을 필요로 하는 면역 반응을 억제합니다. 아자티오프린은 1~3mg/mg/kg/일의 용량으로 복용하며, 백혈구 수를 최소 5,000개/μl 이상으로 유지하도록 용량을 선택합니다. 주요 부작용은 골수 억제, 특히 감염 발생을 동반한 호중구 감소증입니다. 기타 합병증으로는 빈혈, 혈소판 감소증, 간염, 피부염, 구내염, 탈모, 위장 장애, 종양, 특히 피부암과 림프종 발병 위험 증가 등이 있습니다.

일반적으로 아자티오프린은 시클로포스파마이드에 비해 신장 염증에 덜 효과적으로 작용하지만, 심각한 합병증 발생률은 낮습니다. 신부전 증상이 있는 환자에게 아자티오프린은 알로퓨리놀과 함께 처방되지 않는 것이 권장되는데, 이는 아자티오프린의 불활성화를 차단하기 때문입니다.

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선택적 면역억제제와 사구체신염 치료

사이클로스포린 A

사이클로스포린 A는 1980년에 합성된 진균 유래의 고리형 폴리펩타이드입니다. 담관을 통해 간에서 체외로 배출됩니다. 사이클로스포린 A가 면역 반응에 미치는 영향은 항원 제시 시점에 T-헬퍼의 활성을 억제할 뿐만 아니라, 인터루킨-2 생성, 세포독성 T-세포의 증식을 억제하고, 간접적으로는 (T-세포 억제를 통해) B-세포의 활성화를 억제하기 때문입니다. 사이클로스포린 A는 이미 생성된 항체 반응에는 영향을 미치지 않습니다.

사이클로스포린 A 사용에 대한 가장 풍부한 경험은 신장 이식에서 축적되어 왔습니다. 최근 몇 년 동안 스테로이드 저항성 신증후군 치료에 사용되어 왔으며, 신독성 예방을 위해 신장 이식 환자보다 저용량을 처방하고 있습니다. 일부 자료에 따르면, 신장 이식 환자와 달리 사구체신염 환자에서 사이클로스포린 A의 효과는 혈장 내 약물 농도와 뚜렷한 상관관계가 없는 것으로 나타났습니다.

시클로스포린 A는 스테로이드 저항성 또는 스테로이드 의존성 신증후군을 동반한 사구체신염 환자에게 대체 치료법이 될 수 있습니다. 이러한 환자는 주로 경미한 변화(지질성 신증)와 국소성 분절성 사구체경화증을 보이는 환자이며, 이러한 사구체신염의 발병 기전에는 시클로스포린 A에 의해 억제되는 림포카인의 과다 생산이 관여합니다.

긍정적인 치료 결과의 빈도는 최소 변화 시 약 80%, FSGS의 경우 50%입니다. 본 연구의 관찰 결과, 스테로이드 의존성 및 스테로이드 저항성 신증후군 환자 25명 중 20명에서 사이클로스포린 A를 이용한 사구체신염 치료가 관해를 동반했습니다.

치료 전에 신장 생검이 필수적입니다. 간질성 경화증, 세뇨관 위축 또는 혈관 손상이 있는 경우 사이클로스포린 A를 투여할 수 없습니다. 60세 이상 환자의 경우 이 약물은 종양 발생 위험을 증가시킵니다.

성인의 경우 시클로스포린 A의 초기 1일 용량은 2.5~5mg/kg, 소아의 경우 6mg/kg입니다. 사구체신염의 형태에 따라 단백뇨 감소는 일반적으로 1~3개월 이내에 관찰됩니다. 혈중 시클로스포린 A 농도가 항상 치료 효과와 상관관계가 있는 것은 아니지만, 환자의 약물 복용 정확도를 모니터링하고 시클로스포린 A와 다른 약물의 상호작용 가능성을 파악하는 데 유용합니다. 신기능 모니터링은 필수적입니다. 크레아티닌 수치가 초기 농도 대비 30% 증가하면 시클로스포린 A 용량을 30~50% 감소시켜야 합니다.

가장 심각한 부작용은 용량에 따라 달라지고 대개 가역적인 신독성과, 구심성 사구체 세동맥 경련과 관련된 동맥 고혈압의 발생입니다.

다른 부작용으로는 과 다모증 과 잇몸 비대증이 있습니다(아지트로마이신이 후자의 경우 도움이 되고, 메트로니다졸도 도움이 될 수 있습니다).

장기 투여 시 시클로스포린의 신독성은 임상적으로 평가하기 어려운 경우가 많습니다. 12~38개월 동안 시클로스포린을 지속적으로 투여하면 세뇨관 간질 섬유증이 유의미하게 증가하며, 반복 생검에서 그 심각도는 첫 번째 생검에서 분절 경화증을 동반한 사구체 수, 첫 번째 생검 시점의 크레아티닌 수치, 그리고 하루 5.5mg/kg을 초과하는 시클로스포린 용량과 상관관계가 있습니다. 구조적 손상의 심각도와 신기능 상태 사이에 직접적인 상관관계가 없기 때문에 신독성의 발생은 임상적으로 눈에 띄지 않을 수 있습니다. 신독성을 예방하기 위해서는 충분한 수분 섭취와 다른 신독성 약물, 특히 NSAIDs의 사용을 가능한 한 배제해야 합니다. 저혈량증 환자에서 프로스타글란딘 생성 차단은 신장 혈류를 급격히 악화시킬 수 있기 때문입니다.

사이클로스포린 A 복용 중단 후 신증후군이 재발할 수 있으며, 스테로이드 의존성 신증후군이 사이클로스포린 A 의존성으로 전환될 수 있습니다. 그러나 스테로이드 치료 합병증이 있는 환자는 사이클로스포린 A에 대한 내약성이 매우 우수합니다.

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타크로리무스(FK-506) 및 미코페놀레이트 모페틸

현재 신장학에서는 타크롤리무스와 미코페놀레이트 모페틸과 같은 새로운 면역억제제를 사용하려는 시도가 이루어지고 있습니다.

타크롤리무스(FK-506)는 칼시뉴린 억제제로, 사이클로스포린 A와 작용 기전이 유사하며, CD4 T-헬퍼를 비교적 선택적으로 억제합니다. 사이토카인 방출을 다소 더 강력하게 억제할 가능성이 있으며, 혈관 투과성 인자 생성 억제 효과도 배제할 수 없습니다. 한 실험에서 FK-506 투여는 쥐의 자가면역성 신염 발생을 예방했습니다.

타크롤리무스는 사이클로스포린 A와 마찬가지로 수많은 부작용을 나타냅니다. 즉, 급성 및 만성 신독성, 신경독성, 고혈압, 고지혈증, 칼륨 및 요산 수치 증가 등이 있습니다.

미코페놀산 유도체인 미코페놀레이트 모페틸은 이노신 일인산 탈수소효소 억제제로서 세포 내 구아니딘 뉴클레오타이드를 고갈시키고, T 림프구와 B 림프구의 증식, 항체 생성, 그리고 세포독성 T 림프구의 형성을 선택적으로 억제합니다. 또한, 부착 분자의 당화를 억제하여 거부된 이식편에서 림프구가 염증 부위로 유입되는 것을 억제합니다. 이 약은 주로 이식학에서 사용됩니다. 조직 배양에서 쥐와 사람의 메산지움 세포의 증식을 억제하며, 세포 괴사나 세포자멸사를 유발하지 않습니다.

미코페놀레이트 모페틸은 메스꺼움, 구토, 설사 등 여러 가지 심각한 위장관 부작용을 유발하며, 이러한 부작용이 발생할 경우 약물 용량을 감량하거나 사구체신염 치료를 중단해야 합니다. 백혈구 감소증은 아자티오프린 처방 시와 같은 빈도로 발생합니다. 또한 기회감염 위험이 증가합니다.

장에서만 용해되는 새로운 형태의 약물(메이포틱)은 위장관 부작용을 최소화하고 이 약물의 폭넓은 사용에 길을 열어줍니다.

사구체신염에 대한 임상적 관찰은 아직 적습니다. 따라서 F. Schweda 등(1997)은 사구체와 신세뇨관(NS)의 변화가 미미하고 글루코코르티코이드와 시클로스포린 A에 내성을 가진 젊은 여성에게 타크로리무스 치료 중 20개월 동안 눈에 띄는 부작용 없이 관해를 달성했습니다. M. Choi 등(1997)은 스테로이드 또는 시클로스포린 A 의존성 신증후군(형태학적 기전이 다름) 환자 8명을 치료하기 위해 미코페놀레이트 모페틸을 사용했으며, 6명의 환자에서 상태가 호전되었습니다. 가장 많은 경험은 미만성 증식성 루푸스 신염 환자를 대상으로 한 대조 시험에서 얻었으며, 이 경우 미코페놀레이트 모페틸은 억제 요법[Chan, 2000] 또는 유지 요법[Contreras, 2004]으로 사용되었습니다. 이들 연구의 주요 결론은 미코페놀레이트 모페틸이 신염 완화에 있어서 사이클로포스파마이드만큼 효과적이지만, 패혈성 합병증의 수가 적어 환자의 생존율이 증가한다는 것입니다.

사구체신염 치료를 위한 복합 요법

복합 치료 요법 중에서 가장 흔한 치료 요법은 세포독성제를 첨가한 글루코코르티코이드와 4가지 성분을 병용한 요법입니다.

글루코코르티코이드는 다양한 세포 증식 억제제와 병용하여 경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여도 가능합니다. 예를 들어, 메틸프레드니솔론을 이용한 펄스 요법을 시행한 후, 프레드니솔론과 세포 증식 억제제를 경구 투여하고, 사이클로포스파마이드와 메틸프레드니솔론을 이용한 펄스 요법을 병행합니다. 다음과 같은 병용 펄스 요법을 사용합니다. 첫째 날에는 사이클로포스파마이드 800~1200mg과 메틸프레드니솔론 또는 프레드니솔론 1000mg을 정맥 투여하고, 그 다음 이틀에는 메틸프레드니솔론 또는 프레드니솔론만 투여합니다.

S. Ponticelli 등(1984)은 글루코코르티코이드와 세포증식억제제를 번갈아 사용하는 독특한 치료 요법을 제안했습니다. 치료 첫 달의 첫 3일 동안 메틸프레드니솔론을 정맥 주사(1000mg)하고, 이후 27일 동안 메틸프레드니솔론을 매일 0.4mg/kg(체중 70kg 기준 28mg)의 용량으로 경구 투여합니다. 치료 두 번째 달에는 클로르부틴만 매우 고용량(0.2mg/kg x 일)으로, 즉 체중 70kg 기준 14mg을 복용합니다. 이 2개월 주기를 3회 반복하며, 총 치료 기간은 6개월입니다.

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메틸프레드니솔론과 클로르부틴을 이용한 6개월 치료(PONTICELLI 요법)

A. 1개월, 3개월, 5개월

메틸프레드니솔론 - 3일간 정맥 주사로 1000mg을 투여한 후, 프레드니솔론을 경구 투여(0.5mg/kg/일) - 27일간 투여합니다.

B. 2개월, 4개월, 6개월

클로르부틴 - 0.2mg/kg/일) - 30일 동안

추천사항:

정맥 주사 메틸프레드니솔론 - 체중이 50kg 미만인 환자의 경우 복용량을 펄스당 500mg으로 줄일 수 있습니다.

클로르부틴 - 백혈구 수치가 5000개/mm3 미만이면 용량을 0.1mg/kg/일로 줄여야 하며 ^{, 3000개/mm3} 미만이면 투여를 완전히 중단해야 합니다.

가능한 수정 사항

클로르부틴은 하루 0.1mg/kg의 복용량으로 표시됩니다.

• 젊은 남성의 무정자증을 예방하기 위해;
• 1개월 치료 후 백혈구 감소증이 발생한 환자의 경우.

1968년, P. Kincaid-Smith는 빠르게 진행되는 사구체신염 치료에 면역억제제(프레드니솔론과 세포증식억제제)와 항응고제(헤파린 투여 후 와파린으로 대체) 및 항혈소판제(디피리다몰 400mg/일)를 병용하는 것을 제안했습니다. 이후 이러한 병용 요법은 4성분 요법(4-component scheme)으로 불렸습니다. 시클로포스파마이드 대신 클로르부틴을 처방하는 유사한 요법도 사용됩니다. 또한, 변형된 요법이 제안되었습니다. 프레드니솔론 60mg/일, 아자티오프린 2mg/kg x일, 디피리다몰 10mg/kg x일, 트롬빈 시간을 두 배로 증가시키는 헤파린을 8주 동안 투여합니다. 그 후, 1년 동안 아자티오프린과 디피리다몰을 동일 용량으로 사용하여 사구체신염 치료를 지속하고, 헤파린을 페닐린(프로트롬빈 시간을 두 배로 증가시키는 용량)으로 대체합니다. 프레드니솔론을 사용하지 않는 유사한 요법이 권장됩니다.

신부전이 서서히 진행되는 일부 환자의 경우, 코르티코스테로이드 및/또는 세포증식억제제를 이용한 적극적인 치료가 신기능을 개선할 수 있습니다. 그러나 신부전 환자는 면역억제제의 부작용에 더 민감합니다. 따라서 사구체신염 치료는 실제로 호전 가능성이 있는 경우에만 사용해야 합니다.