약물이 태아에 미치는 영향

약물이 태아에게 미칠 수 있는 부정적 영향을 평가하는 문제는 임신 전과 임신 중 안전한 약물 치료 문제를 해결하는 데 있어 가장 어려운 문제 중 하나입니다. 문헌 자료에 따르면 현재 출생아의 10~18%가 어떤 형태로든 발달 이상을 보입니다. 선천성 기형의 2/3는 일반적으로 그 원인을 규명할 수 없습니다. 이러한 기형은 약물 효과를 포함한 복합적인 영향, 특히 유전 질환 및 기타 유전 기관의 결함으로 추정됩니다. 그러나 기형의 최소 5%는 임신 중 약물 사용과 직접적인 인과 관계가 확인됩니다.

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약물이 태아에 미치는 영향에 대한 연구의 역사

1960년대 초, 유럽에서 거의 1만 명의 기형아가 태어났을 때, 이러한 발달 기형과 임신 중 진정제 탈리도마이드의 사용 사이의 연관성, 즉 약물 기형 발생의 사실이 입증되었습니다. 여러 종의 설치류를 대상으로 실시된 이 약물의 전임상 연구에서는 기형 발생 효과가 나타나지 않았다는 점이 특징적입니다. 이와 관련하여, 현재 대부분의 신약 개발자들은 실험에서 해당 물질의 배아 독성, 배아 발생 및 기형 발생 효과가 나타나지 않은 상황에서, 임산부의 약물 사용에 대한 통계 분석을 통해 해당 약물의 완전한 안전성이 확인될 때까지 임신 중 사용을 권장하지 않습니다.

1960년대 후반, 약물 유발 기형 발생의 다른 양상이 확인되었습니다. 사춘기와 청소년기에 편평세포 질암이 많이 발생한 사례가 있었는데, 이는 임신 중에 디에틸스틸베스트롤(에스트로겐 유사 효과가 뚜렷한 비스테로이드성 합성 약물)을 복용한 여아에게서 발견되었습니다. 이후 이러한 여아들은 종양 외에도 생식기 발달에 다양한 이상(안장형 또는 T자형 자궁, 자궁 저형성증, 자궁경부 협착증)을 보이는 경우가 더 흔했으며, 남아 태아의 경우 이 약물이 부고환 낭종, 저형성증, 그리고 출생 후 은고환을 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다. 즉, 임신 중 약물 사용의 부작용은 태아와 신생아뿐만 아니라 상당히 오랜 시간이 지난 후에도 나타날 수 있다는 것이 증명되었습니다.

80년대 후반에서 90년대 초반, 임산부에게 처방된 여러 호르몬제(처음에는 합성 프로게스틴, 이후 일부 글루코코르티코이드)가 태아에게 미치는 영향에 대한 실험 연구에서 소위 행동 기형 발생이라는 사실이 확인되었습니다. 그 핵심은 임신 13~14주까지는 태아 뇌의 구조, 대사 및 생리적 지표에 성별 차이가 없다는 것입니다. 이 시기가 지나서야 남성과 여성의 특징적인 특징이 나타나기 시작하며, 이는 이후 행동, 공격성, 성호르몬 생성의 주기성(여성의 경우) 또는 비주기성(남성의 경우)에서 남녀 간의 차이를 결정합니다. 이는 이후 형성되는 남성 또는 여성 유기체의 성적 분화를 포함한 심리적 분화를 결정하는 유전적으로 결정되는 메커니즘의 순차적인 도입과 분명히 관련이 있습니다.

따라서 처음에 약물에 의한 기형 발생은 문자 그대로(teratos - 변칙, genesis - 발생)로 이해되었고 임신 중에 사용된 약물이 심각한 해부학적 발달 이상을 일으킬 수 있는 능력과 관련이 있었지만, 최근 몇 년 동안 사실적 자료가 축적되면서 이 용어의 의미가 상당히 확장되었으며 현재 기형 발생은 임신 전이나 임신 중에 사용 시 신생아에게 구조적 장애, 대사 또는 생리적 기능 장애, 출생 시 또는 출생 후에 심리적 또는 행동적 반응의 변화를 일으키는 물질을 말합니다.

어떤 경우에는 부모의 생식 세포의 돌연변이로 인해 기형이 발생할 수 있습니다. 다시 말해, 이 경우 기형 발생 효과는 간접적(돌연변이를 통해)이고 지연적입니다(부모의 신체에 미치는 영향은 임신 훨씬 전에 나타남). 이러한 경우 수정란에 결함이 있을 수 있으며, 이는 자동적으로 수정 불가능으로 이어지거나 수정 후 비정상적으로 발달하게 되어 결국 배아 발달이 자연적으로 중단되거나 태아에 특정 기형이 형성될 수 있습니다. 예를 들어 여성의 자궁외 임신에 대한 보존적 치료를 위해 메토트렉세이트를 사용하는 경우가 있습니다. 다른 세포 증식 억제제와 마찬가지로, 이 약물은 유사 분열을 억제하고 생식 세포를 포함하여 활발하게 증식하는 세포의 성장을 억제합니다. 이러한 여성의 임신은 태아 발달 기형의 위험이 높습니다. 항종양제의 약력학으로 인해 가임기 여성에게 투여 시 발달 이상이 있는 아이를 출산할 위험이 있으므로, 이러한 환자의 임신 계획 시 이를 고려해야 합니다. 항암 치료 후 가임기 여성은 태아 발달 이상이 발생할 위험군으로 분류되어야 하며, 이는 임신 초기부터 산전 진단이 필요합니다.

장기 작용 약물은 임신하지 않은 여성에게 투여 시 혈액에 오랫동안 잔류하여 임신 중일 경우 태아에게 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 어느 정도 위험합니다. 예를 들어, 최근 건선과 선천성 어린선 치료에 널리 사용되는 레티노산의 합성 유사체인 아시트레틴의 대사산물 중 하나인 에트레티네이트는 반감기가 120일이며, 실험적 기형 유발 효과가 있습니다. 다른 합성 레티노이드와 마찬가지로, 임신 중에는 사지, 안면 및 두개골, 심장, 중추 신경계, 비뇨기 및 생식계의 발달 이상, 귓바퀴 발달 부전을 유발하기 때문에 절대 금기입니다.

합성 프로게스틴인 메드록시프로게스테론은 데포(depot) 형태로 피임에 사용됩니다. 1회 주사로 3개월 동안 피임 효과가 유지되지만, 이후 더 이상 효과가 없어지면 9~12개월 동안 혈액에서 미량이 검출됩니다. 합성 프로게스틴은 임신 중에는 절대 금기인 약물군에 속합니다. 안전한 임신 시작 전에 이 약물을 복용하지 않을 경우, 환자는 2년 동안 다른 피임법을 병행해야 합니다.

약물은 태아에게 어떤 영향을 미치나요?

태아 발달 이상은 대부분 약물과 같은 유해한 요인의 영향으로 수정란이 비정상적으로 발달하여 발생합니다. 이러한 요인의 영향 기간은 매우 중요합니다. 인간과 관련하여 세 가지 주요 시기가 있습니다.

1. 임신 최대 3주(배아 형성기)까지. 접합자의 빠른 분열, 배아 할구 및 배반포 형성이 특징입니다. 이 시기에는 배아의 개별 기관과 시스템이 분화되지 않기 때문에 오랫동안 이 시기의 배아는 약물에 무감각하다고 여겨져 왔습니다. 이후 임신 초기의 약물 효과는 배아 발달에 심각한 이상을 동반하지는 않지만, 일반적으로 배아 사망(배아유기 효과)과 자연유산으로 이어진다는 것이 증명되었습니다. 이러한 경우 약물 효과는 임신이 확정되기 전에도 나타나기 때문에, 임신 중절 사실을 여성이 인지하지 못하거나 다음 월경 시작이 지연된 것으로 간주되는 경우가 많습니다. 유산 재료에 대한 상세한 조직학적 및 배아학적 분석 결과, 이 시기의 약물 효과는 주로 일반적인 독성 효과를 특징으로 한다는 것이 밝혀졌습니다. 또한 이 기간 동안 여러 물질(사이클로포스파마이드, 에스트로겐)이 활성 기형 유발 물질임이 입증되었습니다.
2. 임신 4~9주차(기관 형성기)는 인간의 선천적 결함 유도에 가장 중요한 시기로 여겨진다. 이 시기에 생식 세포가 집중적으로 분열하고, 이동하며, 다양한 기관으로 분화한다. 임신 56일차(10주)가 되면 신경, 생식, 감각 기관을 제외한 주요 기관과 시스템이 형성되며, 이 기관들의 조직 형성은 최대 150일까지 이어진다. 이 시기에 거의 모든 약물이 모체의 혈액에서 배아로 전달되고 모체와 태아의 혈액 내 농도는 거의 같다. 동시에 태아의 세포 구조는 모체 신체의 세포보다 약물의 작용에 더 민감하기 때문에 정상적인 형태 형성이 방해를 받고 선천적 기형이 형성될 수 있다.
3. 태아기는 주요 장기의 분화가 시작되는 시기로, 태아의 조직 형성 및 성장이 특징입니다. 이 시기에는 모체-태반-태아 시스템에서 약물의 생체 변형이 이미 진행됩니다. 형성된 태반은 장벽 기능을 수행하기 시작하며, 이로 인해 태아의 약물 농도는 일반적으로 모체보다 낮습니다. 이 시기에 약물의 부작용은 일반적으로 심각한 구조적 또는 특정 발달적 이상을 유발하지 않으며, 태아 성장 둔화를 특징으로 합니다. 동시에 신경계, 청각, 시각, 생식계(특히 여성 생식계), 그리고 태아에서 형성되는 대사 및 기능 체계의 발달에 미치는 영향도 여전히 존재합니다. 따라서 임신 2기 및 3기에 쿠마린 유도체인 와파린을 복용한 산모의 신생아에게서는 시신경 위축, 난청, 수두증, 정신 지체가 관찰됩니다. 같은 기간 동안 위에 설명한 "행동적" 기형 발생 현상이 형성되며, 이는 성 스테로이드 호르몬의 영향으로 뇌 조직의 대사 과정의 미세한 분화 과정과 신경 세포의 기능적 연결이 파괴되는 것과 분명히 관련이 있습니다.

작용 기간 외에도 약물의 용량, 약물 작용에 대한 생물의 종 특이적 민감도, 그리고 특정 약물 작용에 대한 개인의 유전적 민감도는 약물 기형 발생에 매우 중요합니다. 따라서 탈리도마이드 참사는 주로 이 약물의 효과가 쥐, 햄스터, 개를 대상으로 실험적으로 연구되었기 때문에 발생했는데, 나중에 밝혀진 바와 같이 이들은 인간과 달리 탈리도마이드 작용에 민감하지 않았습니다. 동시에, 쥐 태아는 아세틸살리실산 작용에 민감했고, 글루코코르티코스테로이드에도 매우 민감했습니다. 후자는 인간의 임신 초기에 사용되었을 때 구개열을 유발하는 경우가 1%를 넘지 않습니다. 임신 중 특정 계열의 약물 사용에 대한 위험성을 평가하는 것이 중요합니다. 미국 식품의약국(FDA)의 권고에 따르면, 모든 약물은 위험 정도와 태아에 미치는 유해한 영향(주로 기형 유발)의 정도에 따라 5개 그룹으로 나뉩니다.

1. X등급 - 기형 유발 효과가 실험적 및 임상적으로 입증된 약물입니다. 임신 중 사용 시 위험성이 예상되는 유익성을 초과하므로 임산부에게는 엄격히 금기입니다.
2. D등급 - 태아에 대한 기형 유발 또는 기타 부작용이 확인된 약물. 임신 중 사용 시 위험성이 있지만, 예상되는 유익성보다는 낮습니다.
3. C 등급 - 기형 유발 또는 배아 독성 효과가 실험적으로 확립되었으나 임상 시험은 실시되지 않은 약물. 사용상의 이점이 위험성보다 큽니다.
4. B등급 - 실험에서 기형 발생 효과가 검출되지 않았고, 이 약물을 사용한 어머니의 아이에게서 배아 독성 효과가 검출되지 않은 약물입니다.
5. A 범주: 실험 및 임상 시험을 통해 약물이 태아에 미치는 부정적인 영향이 나타나지 않았습니다.

임신 중 절대 금기인 약물(X등급)

약	태아에 대한 결과
아미노프테린	다발성 기형, 출생 후 성장 지연, 얼굴 기형, 태아 사망
안드로겐	여성 태아의 남성화, 사지 단축, 기관, 식도의 이상, 심혈관계 결함
디에틸스틸베스트롤	질선암, 자궁경부 병리, 음경 및 고환 병리
스트렙토마이신	청각 장애
디울피람	자연유산, 사지구개열, 외반족
에르고타민	자연유산, 중추신경 자극 증상
에스트로겐	선천성 심장 결함, 남성 태아의 여성화, 혈관 이상
흡입 마취제	자연유산, 기형
요오드화물, 요오드 131	갑상선종, 갑상선기능저하증, 크레틴병
퀴닌	정신지체, 이독성, 선천성 녹내장, 요로 및 생식계 이상, 태아 사망
탈리도마이드	사지 결손, 심장, 신장 및 위장관 이상
트리메타디온	특징적인 얼굴(Y자형 눈썹, 쌍꺼풀, 발달이 미숙하고 낮은 위치에 있는 귀, 희소한 치아, 구개열, 낮은 위치에 있는 눈), 심장, 식도, 기관의 이상, 정신 지체
합성 레티노이드(이소트레티노인, 에트레티네이트)	사지 기형, 두개골 안면부 기형, 심장 기형, 중추신경계(수두증, 난청), 비뇨생식기계 기형, 귓바퀴 발달 부전. 정신지체(50% 이상)
랄록시펜	생식계 발달 장애
프로게스틴(19-노르스테로이드)	여성 태아의 남성화, 음핵 비대, 요천추 융합

임신 중 고위험과 관련된 약물(B등급)

약	태아와 신생아에 대한 결과
항생제 테트라사이클린(독시사이클린, 데메클로피클린, 미노사이클린) 아미노글리코사이드(아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신) 플루오로퀴놀론 클로람페니콜(클로람페니콜)	임신 초기 18주 동안은 안전합니다. 후기에는 치아 변색(갈색 변색), 치아 법랑질 저형성, 골 성장 장애를 유발합니다. 선천성 난청, 신독성을 유발합니다. 연골 조직에 영향을 미칩니다(연골 독성). 신생아기에 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 회색질 증후군을 유발할 수 있습니다.
니트로푸린토인	신생아기의 용혈, 치아황변, 고빌리루빈혈증
항바이러스제 간 시클로비르 리바비린 잘시타빈	실험 결과, 기형 유발 및 배아 독성 효과가 나타났습니다. 거의 모든 동물 종에서 기형 유발 및/또는 배아 치사 효과가 나타났습니다. 두 동물 종에서 기형 유발 효과가 보고되었습니다.
항진균제 그리세오풀빈 플루코나졸	관절병증 150mg의 단회 복용은 임신 과정에 부정적인 영향을 미치지 않습니다. 하루 400~800mg을 규칙적으로 복용하면 자궁 내 기형이 발생할 수 있습니다.
항기생충제 알벤다졸	일부 동물 종을 대상으로 한 실험에서 기형 발생 효과가 등록되었습니다.
항우울제 탄산리튬 삼환계 MAO 억제제	선천성 심장 결함(1:150), 특히 에브스타인 기형, 심장 부정맥, 갑상선종, 중추신경계 억제, 동맥 저혈압, 신생아 청색증 호흡기 질환, 빈맥, 소변 정체, 신생아 고통 증후군 태아 및 신생아 발달 지연, 행동 장애
쿠마린 유도체	비강 저형성, 후두 폐쇄, 연골 이형성, 실명, 청각 장애, 수두증, 대두증, 정신 지체 등의 형태로 나타나는 와파린(쿠마린) 배아병
인도메타신	동맥관 조기 폐쇄, 폐동맥 고혈압, 장기간 사용 시 성장 지연, 심폐 적응 장애(임신 3기에는 더욱 위험)
항경련제 페니토인(디페닌) 발프로산 페노바르비탈	히단토인 태아 증후군(넓어지고 평평하며 낮은 콧대, 짧은 코, 안검하수, 과안구증, 상악골 저형성, 큰 입, 돌출된 입술, 갈라진 윗입술 등) 척추갈림증, 구개열, 종종 추가적인 경미한 기형(혈관종, 서혜부 탈장, 복직근 이개, 모세혈관확장증, 과안구증, 귓바퀴 변형, 발달 지연)이 동반됩니다. 중추신경계 억제, 청력 상실, 빈혈, 떨림, 금단 증후군, 동맥 고혈압
ACE 억제제	양수과소증, 태아수축, 사지구축, 두개골 안면부 변형, 폐 저형성, 때로는 산전 사망(임신 후반기에 더 위험함)
레세르핀	비강 점막 충혈, 저체온, 심박수 감소, 중추신경 억제, 무기력
클로로퀸	신경 장애, 청력, 균형, 시력 장애
항종양제	다발성 기형, 임신 동결, 태아의 자궁 내 성장 지연
항갑상선제 (티아마졸)	갑상선종, 두피 중앙 부분의 궤양
뇌하수체 호르몬 억제제 다나졸 게스테리논	임신 8주 이후, 즉 임신 10주 이후에 복용하면 여성 태아의 남성화를 유발할 수 있습니다. 여성 태아의 남성화를 유발할 수 있습니다.
벤조디아제핀 유도체(디아제팜, 클로제피드)	우울증, 신생아기 졸음(배설이 매우 느림으로 인해), 드물게 태아 알코올 증후군과 유사한 기형, 선천적 심장 및 혈관 결함(증명되지 않음)
고용량 비타민 D	장기의 석회화
페니실라민	결합 조직 발달 결함이 발생할 수 있습니다 - 발달 지연, 피부 병리, 정맥류, 정맥 취약성, 탈장

결론적으로, 약물 유발 기형 발생 사례가 처음 보고된 지 40년이 지났음에도 불구하고, 이 문제에 대한 연구는 여전히 자료 축적 및 기초 이해 단계에 머물러 있으며, 이는 여러 가지 이유 때문입니다. 체계적으로 사용되는 약물은 비교적 소수에 불과하며, 임신을 이유로 항상 약물 복용을 중단할 수는 없습니다(항경련제, 항결핵제, 정신 질환 치료제, 당뇨병 치료제인 경구 혈당 강하제, 심장 판막 치환술 후 항응고제 등). 이러한 약물이 태아에 미치는 부작용에 대한 연구가 가장 활발하게 진행되었습니다. 매년 수많은 신약이 의료계에 도입되고 있으며, 이러한 약물들은 근본적으로 새로운 화학 구조를 가지고 있습니다. 국제 규정에 따라 기형 발생 가능성에 대한 연구가 진행되고 있지만, 종(種) 간 차이로 인해 전임상 연구 또는 임상시험 단계에서 기형 발생 효과 측면에서 약물의 안전성을 완전히 평가하기는 어렵습니다. 이러한 데이터는 많은 수의 환자의 특정 약물 사용에 대한 분석을 통해 값비싼 다기관 약리 역학 연구를 수행해야만 얻을 수 있습니다. 임신 중 약물 사용의 원격 효과를 평가하는 데는 상당한 어려움이 따르며, 특히 정신 상태나 행동 반응에 미칠 수 있는 영향과 관련하여 어려움이 있습니다. 이러한 특성은 약물 사용의 결과일 뿐만 아니라 유전적 요인, 사회적 삶의 조건, 개인의 양육, 그리고 다른 불리한(화학적 요인 포함) 요인의 영향에 의해 결정될 수 있기 때문입니다. 임산부가 약물을 사용한 후 태아나 아동의 발달에서 특정 편차를 기록할 때 이것이 약물 자체의 결과인지 아니면 이 약물의 사용을 필요로 하는 병원성 요인이 태아에 미친 영향의 결과인지 구별하기 어렵습니다.

다양한 전문 분야의 의사들이 일상 생활에서 지금까지 축적한 사실을 고려하면 임신 전과 임신 중에 질병에 대한 약물 치료를 최적화하고 태아에 대한 약물의 부작용 위험을 피할 수 있습니다.