유전적 염증성 질환을 일으키는 단백질 발견

쾰른 대학교 노화 연구 우수 클러스터(CECAD Cluster of Excellence for Aging Research)의 히로츠구 오다 박사가 이끄는 연구팀은 특정 단백질 복합체가 일부 면역 조절 장애에서 어떤 역할을 하는지 밝혀냈습니다. 이 결과는 이 단백질 복합체의 유전적 기능 장애를 겪는 환자의 자가팽창을 줄이고 면역 체계를 "회복"시키는 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있습니다.

"이중 대립유전자 인간 SHARPIN 기능 상실은 자가염증과 면역결핍을 유발한다"라는 제목의 연구는 Nature Immunology 저널 에 게재되었습니다.

HOIP, HOIL-1, 그리고 SHARPIN 단백질로 구성된 선형 유비퀴틴 조립 복합체(LUBAC)는 면역 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 알려져 왔습니다. 이전 마우스 연구에서는 SHARPIN 결핍이 심각한 결과를 초래하며, 과도한 피부 세포 사멸로 인한 심각한 피부염을 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다. 그러나 인간에서 SHARPIN 결핍이 건강에 미치는 구체적인 영향은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.

연구팀은 처음으로 SHARPIN 결핍증을 앓은 두 사람을 보고했는데, 이 두 사람은 자가팽창과 면역결핍 증상을 보였지만, 예상치 못하게 쥐에서 나타났던 것과는 달리 피부과적 문제를 보이지 않았습니다.

추가 조사 결과, 이 환자들은 중요한 면역 반응 경로인 NF-κB의 정상적 반응이 손상된 것으로 밝혀졌습니다. 또한 종양괴사인자(TNF) 슈퍼패밀리 구성원에 의해 유도되는 세포 사멸에 대한 감수성이 증가했습니다. SHARPIN 유전자 결핍 환자 한 명을 TNF 유도 세포 사멸을 특이적으로 억제하는 항-TNF 요법으로 치료한 결과, 세포 수준에서 자가팽창이 완전히 해소되었고 임상적으로도 호전되었습니다.

이 연구는 과도하고 통제되지 않는 세포 사멸이 유전적 인간 염증성 질환에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 오다 연구팀은 SHARPIN 결핍을 "선천적 세포 사멸 오류"라고 명명하는 유전적 인간 염증성 질환군의 새로운 구성원으로 추가했습니다.

면역 조절 장애 예방 이 연구는 미국 국립보건원(NIH)의 댄 카스트너 박사 연구실에서 시작되었습니다. 연구진은 어린 시절부터 원인 불명의 발열, 관절염, 대장염, 면역 결핍 증상을 보인 환자 한 명을 관찰했습니다.

사전 동의를 얻은 후, 환자와 가족 구성원의 엑솜 시퀀싱을 시행한 결과, 환자의 SHARPIN 유전자에 치명적인 유전적 변이가 존재하여 SHARPIN 단백질 수치가 미미한 수준임을 확인했습니다. 또한, 배양 세포와 생검 모두에서 환자의 세포가 사멸 경향이 증가한 것으로 나타났습니다.

인간의 SHARPIN 결핍은 자가염증 및 간 당원증을 유발합니다. 출처: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

연구팀은 또한 아데노이드에 존재하는 특수 미세구조인 림프구 생식중심(림프구 배중심)의 발달이 B세포 사멸 증가로 인해 현저히 감소함을 발견했습니다. 이러한 결과는 환자의 면역결핍을 설명하고, LUBAC이 인간의 면역 항상성 유지에 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다.

"이 연구는 면역 조절 장애 예방에 있어 LUBAC의 중요성을 강조합니다. LUBAC 결핍의 분자적 기전을 규명함으로써 면역 항상성 회복을 목표로 하는 새로운 치료 전략의 토대를 마련했습니다."라고 이 연구의 주저자인 오다 박사는 말했습니다.

그는 이렇게 덧붙였습니다. "SHARPIN 결핍증 환자 중 한 명은 저희가 처음 진료하기 전까지 수년간 휠체어 생활을 해왔습니다. 발목에 염증이 생겨 걸을 수 없을 정도로 고통스러웠습니다. 유전자 진단 덕분에 그의 질환의 근본적인 분자 경로를 정확하게 파악할 수 있었습니다."

환자는 항TNF 치료를 시작한 이후 거의 7년 동안 증상이 없었습니다. 오다는 "임상의이자 과학자로서, 저희 연구를 통해 한 환자의 삶에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 기회를 갖게 되어 기쁩니다."라고 말했습니다.