유전자와 나이로 밝혀진 인지 변이에 대한 새로운 증거

네이처 메디신(Nature Medicine) 에 최근 게재된 한 연구에서는 특정 유전자와 연령이 인지 능력에 미치는 영향을 조사했습니다. 연구진은 향후 역학 및 중재 연구를 위해 인지적, 유전적 계층화된 코호트를 구축하는 데 있어 이 연구 결과가 잠재적으로 유용할 수 있다고 논의했습니다.

최근 추산에 따르면 새로운 치료법이 개발되었음에도 불구하고 2050년까지 최대 1억 4천만 명이 치매에 걸릴 수 있다고 합니다.

신경퇴행성 질환 치료를 위해 승인된 많은 신약들은 질병이 진행되어 비가역적인 단계에 있는 환자들을 대상으로 초기 임상시험을 진행하기 때문에, 이러한 치료법의 효과가 제한적인 경우가 많습니다. 따라서 신경퇴행의 전임상 및 초기 단계에 대한 현재의 이해를 높이는 것은 추가적인 신경퇴행을 예방하고 환자의 삶의 질을 회복시키는 새로운 치료법의 효과를 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이러한 사실이 이번 연구의 동기가 되었으며, 이 연구에는 장기간에 걸쳐 치매 발병과 약물의 효과를 알아보기 위해 사람들을 추적하는 내용이 포함되었습니다.

모든 연구 참여자는 원래 실험 의학과 임상 시험을 위한 자원봉사자 데이터베이스로 설립된 영국의 국립 건강 및 의료 연구소(NIHR) 출신이었습니다.

모든 연구 참여자의 유전형과 표현형을 모두 확인할 수 있었으며, 참여자 대부분은 기준 시점에 건강했습니다. 이를 위해 NIHR BioResource 내 21,000명 이상의 참여자로 구성된 유전자 및 인지(G&C) 코호트를 타깃으로 선정했습니다.

본 연구는 연령, 관련 유전자형, 그리고 인구통계학적 및 사회경제적 정보에 따른 인지 수행 능력(표현형)의 변화를 조사했습니다. 이 연구에는 여러 영역에 걸친 11개의 인지 검사와 G6 및 G4로 명명된 두 가지 새로운 인지 능력 측정 도구가 포함되었습니다.

G4는 단기 기억력, 유동 지능 및 결정 지능을 포함하는 요약 지표이고, G6는 반응 시간, 주의력, 정보 처리 속도, 실행 기능을 요약하는 지표입니다. 두 지표의 유전적 배경을 활용하여 평생 인지 기능에 영향을 미치는 새로운 유전자좌를 확인했습니다.

연구 결과에 따르면, 어휘(VY)를 제외한 13개 매개변수는 모두 서로 양의 상관관계를 보였으며, 어휘(VY)의 경우 양의 상관관계와 음의 상관관계가 모두 나타났습니다.

연구 결과는 사용된 기기의 유형을 고려하여 조정되었으며, 그렇지 않았다면 시험 점수에 영향을 미쳤을 것입니다. 그러나 향후 연구에서는 기기 유형이 연령, 사회경제적 지위, 교육 수준에 따라 다르며, 이는 서로 다른 표현형에 영향을 미친다는 점을 고려해야 합니다.

인지 기능은 연령에 따라 증가한 VY를 제외한 모든 검사에서 연령에 따라 감소했습니다. 이는 60세 이상 노인의 VY 감소를 보고한 기존 연구 결과와 상반됩니다.

성별은 인지 수행 능력 변화의 0.1~1.33%를 설명했으며, 이는 두 성별 모두 시간이 지남에 따라 유사한 유형과 정도의 인지 저하를 경험함을 시사합니다. G4와 G6는 각 검사에서 대부분의 변화량을 설명했습니다.

교육 수준이 가장 낮은 두 집단이 가장 저조한 성적을 보였으며, 교육 수준과 인지 능력은 선형적으로 상관관계를 보였습니다. 박탈감은 거의 모든 검사에서 인지 능력과 부정적인 상관관계를 보였습니다.

약 1만 명의 참가자에 대한 데이터가 확보된 아폴리포단백 E(APOE) 유전자형은 어떤 검사에서도 표현형과 상관관계를 보이지 않았습니다. 알츠하이머병 다유전자 위험 점수(AD-PRS) 접근법은 인지 기능에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

유전자형-표현형 상관관계는 표현형 상관관계보다 더 강했습니다. 더욱이, 표현형의 유전율은 0.06에서 0.28 사이로, 이전 연구들과 유사한 수준이었습니다.

G4 관련 유전자의 기능적 매핑을 통해 노인의 인지 장애에서 미세아교세포 매개 면역 경로에 관여하는 유전자들이 확인되었습니다. G6의 경우, 글리코겐 대사에 관여하는 글리코겐 분지 효소 1(GBE1)이 인지 수행 능력과 연관되어, 전반적인 인지 능력에 중요한 역할을 할 것으로 예상됩니다.

전장유전체 연관 연구(GWAS)에서 여러 새로운 유전자좌가 발견되었는데, 그중 하나는 APOE에 비해 G4 유전자의 변이를 185배 더 많이 설명하는 것으로 나타났습니다. IQ와 G4 및 G6 유전자 사이에도 강한 유전적 상관관계가 발견되었습니다.

유동 지능과 결정 지능 영역은 G4가 G6에 비해 교육 성취도와 두 배 이상의 유전적 상관관계를 보였기 때문에 미래의 교육적 성공을 예측하는 데 더 나은 지표가 될 수 있습니다. 중요한 점은 G4와 G6가 알츠하이머병(AD)과 강한 상관관계를 보이지 않았다는 점인데, 이는 정상 인지 능력과 AD가 서로 다른 유전적 요인을 가지고 있음을 시사합니다.

결론 본 연구에서는 정상 인지 기능의 유전적 기전과 신경퇴행의 유전적 기전을 구분하기 위해 다양한 도구를 활용했습니다. 이러한 뚜렷한 경로들을 인지하는 것은 연령 관련 인지 기능 저하를 예방하거나 완화하기 위한 분자 표적을 규명하는 데 필수적입니다.

모든 연구 참여자는 백인 유럽인이었기 때문에 결과의 일반화에 한계가 있습니다. 더욱이, 본 연구는 모든 인지 영역을 평가하지 않았습니다.

G4 관련 유전자의 기능적 지도 작성을 위한 향후 연구가 필요합니다. 그러나 동물의 인지는 연령에 따른 정상적인 인간의 인지 변화를 반영하지 못하기 때문에 이는 매우 어려운 과제입니다.

현재 우리는 시간 경과에 따른 인지 궤적을 파악하기 위해 모든 참여자의 인지 프로파일링을 반복하고 있으며, 더 다양한 인종 집단을 포함하도록 확장하고, 학계와 산업계 연구자 모두에게 잠재적 과제를 풍부하게 하기 위해 장기 판독 게놈 시퀀싱을 수행하고 있습니다.