이 연구는 HIV에 대한 세포 유형별 치료의 필요성을 강조합니다.

일리노이 대학교 연구진은 HIV 치료에 있어 특정 세포 유형을 표적으로 삼는 것의 중요성을 입증했습니다. 미국 국립과학원 회보(Proceedings of the National Academy of Sciences) 에 게재된 이 연구는 골수에서 생성되는 면역 세포의 일종인 골수 세포에 대한 HIV 잠복기 조절의 차등적 또는 세포 유형별 효과를 연구한 최초의 연구 중 하나입니다.

HIV 감염 근절의 주요 장애물 중 하나는 잠복기, 즉 감염된 세포가 휴면 상태에 빠져 바이러스를 생성할 수 없는 기간을 관리하는 것입니다. 잠복 HIV 세포는 체내의 저장고라고 알려진 곳에 축적됩니다. 잠복 저장고는 언제든지 바이러스를 생성할 수 있기 때문에 문제가 됩니다.

이 질병을 완전히 박멸하려면 체내의 모든 잠복 세포를 제거하거나 활성화 자극에 대한 영구적인 저항성을 확보해야 합니다. 그러나 골수세포 분화를 유도하는 신호를 포함한 다양한 요인에 의해 재활성화가 유발될 수 있습니다.

단핵구 유래 대식세포(MDM)에서 HIV 잠복기 조절은 바이러스 전파에 위험을 초래할 수 있습니다. 단핵구가 대식세포로 분화되면 HIV 재활성화가 유발되어 조직 내 바이러스 전파가 촉진될 수 있습니다(왼쪽 위). 임상 후보 물질인 오라노핀(Auranofin)은 혈액 내 바이러스 DNA를 감소시키고 T 세포와 단핵구에서 HIV 잠복기를 촉진하지만, MDM에서는 HIV 재활성화를 유발합니다(왼쪽 아래). MDM에서 오라노핀에 의한 TrxR 억제는 활성 산소종(ROS) 축적으로 이어져 NF-κB 활성화와 HIV LTR 프로모터 활성화를 유도한다는 가설을 세웠습니다(오른쪽). TrxR 억제는 기질 환원을 감소시켜 Tat 단백질이 우선적으로 산화된 상태를 유지하도록 하고, 이 상태에서 TAR에 결합하여 HIV 전사를 개시할 수 있도록 합니다. 출처: 미국 국립과학원 회보(2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

수년간 HIV 치료 연구는 "쇼크 앤 킬(shock and kill)"과 "블록 앤 로크(block and lock)"라는 두 가지 접근법에 집중되어 왔습니다. 전자는 항레트로바이러스 치료와 병행하여 잠복 감염 세포를 활성화하고 세포자멸사(apoptosis) 또는 프로그램된 세포 사멸을 통해 사멸시키는 반면, 후자는 감염된 세포를 스스로 재활성화할 수 없는 깊은 잠복 상태로 만듭니다.

이러한 기법에 대한 연구는 전통적으로 HIV 감염의 주요 표적인 T 세포라는 백혈구 유형에 집중되어 왔습니다. 그러나 잠복성 면역원은 T 세포만으로 구성되는 것이 아니라, 수십 가지의 다양한 세포 유형으로 구성되어 있으며, 각 세포는 고유한 HIV 유전자 발현 패턴을 가지고 있습니다.

"단일 계통 내에서도 세포의 다양성은 매우 큽니다."라고 이 논문의 저자인 미생물학 조교수 콜린 키퍼는 말했다. "이러한 저장소에서의 반응 다양성은 새로운 세포 유형이 생길 때마다 증가합니다."

키퍼 연구실의 대학원생인 알렉산드라 블랑코는 기존 HIV 연구에서 간과되었던 세포 유형을 연구하고자 했습니다. 골수 세포에 초점을 맞춰, 그녀는 잠복 감염 단핵구 70개 집단을 포함하는 클론 라이브러리를 만들었습니다. 블랑코는 이후 클론 집단과 활성화에 대한 반응을 분석했습니다. 그 결과, 반응은 매우 다양했는데, 이는 단일 세포 유형 내에서도 엄청난 다양성이 존재함을 보여줍니다.

이러한 관찰은 새로운 의문을 제기했습니다. 세포 유형에 따라 HIV 잠복기 치료에 대한 반응이 정말 다를까요? 실제로 연구 결과에 따르면 일부 HIV 잠복기 치료는 T 세포와 단핵구의 잠복기를 촉진하는 반면, 대식세포의 잠복기를 역전시킬 수 있습니다.

"몸의 모든 세포가 똑같은 것은 아닙니다."라고 키퍼는 말했다. "따라서 감염된 모든 세포가 바이러스에 같은 방식으로 반응하지 않는 것도 당연합니다."

이 논문은 미래의 HIV 치료법이 모든 세포 유형을 고려해야 하며 각 세포가 잠재적 치료법에 어떻게 반응할 수 있는지도 고려해야 한다는 점을 강조합니다.

이들의 연구 결과는 HIV 유전자 발현의 이질성을 연구한 일리노이 대학교의 전직 생명공학 교수인 로이 다르의 연구를 바탕으로 한 것입니다.

"그가 시작했고, 우리가 이어받아 오늘날의 모습을 갖추게 되었습니다." 키퍼는 말했다. "그래서 이 협력이 이러한 결과의 시작이 됐습니다. 우리 연구실의 새로운 방향을 제시했고, 정말 기대됩니다."

블랑코의 분석에서 또 다른 예상치 못한 발견은 감염에 반응하여 세포의 크기와 모양이 변화한다는 것을 보여주었는데, 이는 HIV가 세포 형태를 변화시킬 수 있음을 시사합니다. 블랑코의 다음 목표는 이러한 표현형 변화의 근간이 되는 생물학적 메커니즘을 규명하는 것입니다.

키퍼와 그의 연구실 구성원들은 주로 세포주에서 수행되었던 결과를 일차 세포에서 재현할 수 있기를 기대하고 있습니다. 인간과 더욱 유사한 모델에서 결과를 재현할 수 있다면 이 연구의 임상적 관련성이 더욱 높아질 것이라고 키퍼는 설명했습니다.

블랑코는 "T세포, 단핵구, 대식세포를 대상으로 더 큰 규모의 스크리닝을 수행하여 이 모든 세포 유형에 효과가 있을 수 있는 잠재적인 약물을 찾고 싶습니다."라고 말했습니다. "세포 유형에 따라 특이적으로 작용하지 않는 분자를 더 많이 발견할 수도 있을 겁니다."