쌍둥이 연구에서 mRNA HIV 백신 개발의 초기 성공이 밝혀졌습니다.

HIV 백신 개발 노력은 다양한 HIV 변이체의 정확한 부위에 중화 항체를 표적하는 데 어려움을 겪으면서 지연되었습니다. 중화 항체는 면역 체계에서 생성되는 단백질로, 바이러스, 박테리아 또는 기타 병원균에 결합하여 그 활동을 차단합니다.

현재 대부분의 접근법은 HIV-1 외피 당단백질(Env)의 가용성 단백질 삼량체에 의존합니다. 이 삼량체는 바이러스 표면에 존재하며, 숙주 세포에 부착하고 침입하는 데 필수적인 구조입니다. 이러한 노력은 바이러스의 기능적 스파이크를 매우 유사하게 모방하는 안정적이고 자연스러운 외형의 Env 삼량체를 만드는 데 집중되어 있으며, 다양한 HIV 변이체에 공통적으로 존재하는 보존 영역을 표적으로 삼을 수 있는 중화 항체의 훈련 표적으로 작용합니다.

분자적으로 복잡한 여러 장애물 때문에 이러한 백신이 의도한 대로 작용하지 못했습니다. 천연 삼량체는 항체 생성을 유도하지만, 중화 작용을 하지 않으며, 부착 및 진입 기능을 차단하지 않는 Env 삼량체 염기 부분을 표적으로 삼는 경향이 있습니다.

Science Translational Medicine 저널에 게재된 두 가지 새로운 연구에서는 HIV에 대한 mRNA 백신 시험 결과를 제시합니다.

스크립스 연구소의 과학자 팀은 비표적 부위에서 면역 반응을 멀리하고 부착 및 진입 부위에 초점을 맞추는 mRNA로 인코딩된 HIV 백신을 개발했습니다.

"mRNA로 인코딩된 막 결합 HIV 봉투 삼량체를 이용한 백신 접종은 동물 모델에서 중화 항체를 유도한다"라는 제목의 연구에서 연구진은 안정화된 HIV 봉투 삼량체(BG505 MD39.3)의 mRNA 전달 버전(가용성 및 막 결합 형태)을 생성하고 비교하여 관심 표적 부위로 면역 반응을 유도하는 능력을 평가했습니다.

가용성 형태에서, 세포는 HIV Env의 삼량체를 합성하도록 지시받으며, 이 삼량체는 번역 후 세포외 공간으로 방출됩니다. 이 단백질들은 세포막에 고정되지 않고 자유롭게 떠다닙니다.

막 결합 버전에서는 세포가 세포 표면에 막 관통 도메인을 통해 부착된 HIV Env의 삼량체를 합성합니다.

실험 결과, 막 결합 HIV 봉투 삼량체가 토끼와 영장류(리서스원숭이)에서 동일한 항원의 가용성 버전보다 중화 항체를 더 잘 유도하는 것으로 나타났습니다.

T 세포 반응 분석 결과, 두 mRNA 백신군 모두에서 강력한 CD4+ T 세포 반응이 나타났습니다. 막 결합 mRNA 백신을 접종받은 대부분의 동물에서 CD8+ T 세포 반응이 검출되었고, 가용성 백신군에서는 거의 나타나지 않았으며, 비표적 기억 B 세포 결합 빈도도 낮았습니다. 면역 접종 약 1년 후 채취한 골수 샘플에서는 Env 특이 형질 세포가 지속적으로 관찰되었습니다.

프레드 허친슨 암센터에서 실시한 임상시험에서 mRNA HIV 백신이 중화 항체를 유도할 수 있다는 사실이 인간을 대상으로 처음으로 입증되었습니다. 그 결과, mRNA로 암호화된 막결합 HIV 외피 삼량체가 대다수의 참가자에서 중화 항체 반응을 유도하는 것으로 나타났습니다.

1상 임상 시험 "mRNA로 암호화된 막 결합 HIV 외피 삼량체 백신 접종은 2차 중화 항체를 유도한다"에서 연구진은 안정화된 HIV 외피 삼량체를 가용성 또는 막 결합 형태로 암호화하는 세 가지 백신 구조물을 개발했습니다. 세 번째 버전에는 CD4 결합을 방해하여 삼량체의 원치 않는 구조적 변화를 줄이는 돌연변이가 포함되었습니다.

이 연구는 미국 내 10개 지역에서 18세에서 55세 사이의 HIV 음성 성인 108명을 대상으로 진행되었습니다. 이들은 여섯 가지 백신 요법 중 하나를 세 번 접종받았습니다. 막결합 삼량체 백신을 세 번 접종한 결과, 참가자의 80%에서 중화 항체가 생성되었습니다. 이러한 반응은 두 번째 접종 후 나타났고, 세 번째 접종 후 증가했습니다.

혈청 내 헤더 항체는 마지막 백신 접종 후 6개월 후에도 검출 가능한 상태를 유지했습니다. 이 군에서는 비표적 에피토프에 대한 항체 결합이 더 높았고, 부착 및 진입 기능을 담당하는 Env 삼량체의 중화 부위에 대한 기억 B 세포의 결합 빈도도 더 높았습니다.

안전 경고가 확인되었습니다. 참가자의 6.5%가 경증에서 중등도의 만성 두드러기를 보였습니다. 모든 백신 버전이 이 증상과 관련이 있었습니다. 대부분의 증상은 항히스타민제로 해결되거나 호전되었지만, 참가자 중 두 명은 32개월 이상 증상이 지속되었습니다. 중증 두드러기 한 건은 단기 입원이 필요했습니다.

저자들은 막 결합 HIV 삼중체를 인코딩하는 mRNA 백신이 2차 중화 항체(HIV 저항성), 지속적 B세포 기억 반응 및 CD4+ T세포 활동을 유발하는 데 효과적이라고 결론지었습니다.

생성된 항체는 여전히 균주 특이적이지만, 이 두 논문의 결과는 mRNA 기술을 이용한 HIV 백신 개발에 중요한 진전을 보여줍니다. HIV에 대한 광범위한 예방 효과를 달성하기 위해서는 중화 활성을 높이는 추가 연구가 필요할 것입니다.