미엘린 수초 복구에 유망한 작은 분자

다발성 경화증(MS) 증상을 모방하는 쥐 와 실험실에서 배양한 인간 뇌세포에 ESI1이라는 새로운 단백질 기능 억제제를 투여한 결과, 건강한 축삭 기능을 보호하는 중요한 미엘린 덮개가 회복되는 것으로 나타났습니다.

Cell 저널 에 게재된 이 획기적인 발견은 MS 환자의 운동 조절 능력을 저하시키고 나이가 들면서 많은 사람의 인지 기능을 점차 감소시키는 신경 손상을 역전시키려는 이전 시도를 오랫동안 방해해 온 어려움을 극복하는 것으로 보입니다.

신시내티 어린이병원의 뇌 연구 전문가이자 교신저자인 Q. 리처드 루 박사는 "현재 다발성 경화증과 같은 심각한 탈수초성 질환에서 미엘린 손상을 복구하는 효과적인 치료법은 없습니다."라고 말했습니다. "이번 연구 결과는 증상 관리에서 미엘린 복구 및 재생을 적극적으로 촉진하는 방향으로 치료의 초점을 전환할 수 있는 새로운 치료법을 제시한다는 점에서 매우 중요합니다."

장애물 제거를 통한 치유 촉진

새로운 발견으로 이어진 중요한 통찰력은 MS의 뇌 손상 부위에는 여전히 미엘린 손상을 복구하는 데 필요한 세포 유형이 포함되어 있지만, 이 질병은 복구 기능을 억제하기 위해 함께 작동하는 다른 세포 유형과 신호를 활성화한다는 관찰 결과였습니다.

희소돌기아교세포라고 불리는 이 유익한 세포들은 신경 세포의 축삭을 감싸는 미엘린 수초를 생성하는 역할을 합니다. 마치 전선을 둘러싼 플라스틱 절연체와 같습니다. 질병이나 노화로 인한 마모로 인해 이 보호막인 미엘린이 손상되면 신경 신호 전달이 중단됩니다. 손상된 신경이 어디로 연결되는지에 따라 이러한 장애는 운동, 시력, 사고 등에 영향을 미칠 수 있습니다.

연구팀은 기본적으로 억제된 복구 과정을 활성화하여 과소돌기세포(OL)가 본래의 기능을 수행할 수 있도록 하는 방법을 찾아냈습니다.

복구 억제 과정에 관여하는 유전적 변화와 신호를 파악하고, 이러한 억제를 역전시킬 수 있는 소분자 화합물을 찾는 것은 복잡한 과제였습니다. 5년 이상 소요된 이 프로젝트에는 신시내티 어린이병원, 신시내티 대학교, 그리고 호주, 중국, 독일, 인도, 싱가포르, 영국 등 14개 기관의 공동 저자 4명과 공동 저자 29명이 참여했습니다.

팀의 주요 결과:

MS에서 미엘린 생성을 방해하는 메커니즘 식별

보존된 부검 조직을 분석한 결과, MS 병변의 OL에는 H3K27ac라고 불리는 활성화 히스톤 마크가 없는 반면, 유전 활동의 억제와 관련된 두 가지 다른 억제 히스톤 마크인 H3K27me3와 H3K9me3가 높은 수준으로 발현되는 것으로 나타났습니다.

억제를 역전시킬 수 있는 화합물 찾기

연구팀은 유전자 발현을 조절하고 억제된 OL에 영향을 미칠 수 있는 효소를 표적으로 하는 것으로 알려진 수백 개의 소분자 화합물 라이브러리를 분석했습니다. 그 결과, ESI1(후성유전적 침묵 억제제-1) 화합물이 다른 어떤 화합물보다 거의 5배 더 강력하다는 것을 발견했습니다.

이 화합물은 OL에서 바람직한 히스톤 표지인 H3K27ac의 수치를 세 배로 증가시키는 동시에, 두 가지 억제 히스톤 표지의 수치를 극적으로 감소시켰습니다. 또한, 이 연구는 ESI1이 세포핵 내에서 지방과 콜레스테롤 수치를 조절하는 "생체 분자 응축물"이라는 특수한 막이 없는 조절 노드의 생성을 촉진하는 새로운 방식을 밝혀냈습니다.

이러한 노드는 신경 섬유의 중요한 구성 요소인 미엘린을 만드는 데 필요한 필수 지방과 콜레스테롤의 생성을 향상시키는 초점 역할을 합니다.

쥐와 실험실에서 배양한 인간 조직에서의 이점 입증

노화된 생쥐와 다발성 경화증(MS)을 모방하는 생쥐 모두에서 ESI1 처리는 미엘린 수초 생성을 촉진하고 손상된 신경 기능을 개선했습니다. 유전자 활성화 추적, 축삭을 둘러싼 미세한 새로운 미엘린 수초 형성 측정, 그리고 처리된 생쥐가 수중 미로를 더 빨리 통과하는 것을 확인하는 등의 연구가 진행되었습니다.

연구팀은 실험실에서 배양한 인간 뇌 세포에 이 치료법을 시험했습니다. 연구팀은 미엘린 오가노이드라는 뇌 오가노이드를 사용했는데, 이는 완전한 뇌보다 훨씬 단순하지만 여전히 복잡한 미엘린화 세포를 생성합니다. 연구 결과에 따르면, 이 오가노이드를 ESI1에 노출시켰을 때, 미엘린화 세포의 미엘린 수초가 길어졌습니다.

결과 및 다음 단계

다발성 경화증은 여러 주요 신경 퇴행성 질환 중 가장 잘 알려진 질환입니다. 루 박사는 이번 연구 결과가 이러한 질환의 퇴행적 영향을 막는 새로운 접근법을 제시할 수 있을 것이라고 말합니다.

미엘린 재생 치료는 뇌와 척수 손상에서 회복 중인 환자에게도 도움이 될 수 있습니다.

하지만 이 연구의 가장 중요한 함의는 ESI1이나 유사 화합물이 노화에 따라 흔히 발생하는 인지 기능 저하를 늦추거나 심지어 역전시키는 데 사용될 수 있다는 가능성입니다. 루 박사는 많은 연구에서 미엘린 손실이 노화 관련 인지 기능 저하에 영향을 미치는 것으로 나타났다고 말합니다.

그러나 ESI1이 잠재적 치료제로서 임상 시험에 사용될 수 있는지 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 예를 들어, ESI1의 효과는 치료 용량과 기간을 조절하거나 특정 시간대에 "펄스 치료"를 사용하여 조절해야 할 수 있습니다. 또한 ESI1보다 더 효과적인 화합물을 개발할 수 있는지 확인하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

루 박사는 "이 연구는 시작에 불과합니다."라고 말했습니다. "ESI1이 발견되기 전에는 대부분의 과학자들이 다발성 경화증(MS)의 재수초화 실패가 전구 세포 발달 지연 때문이라고 생각했습니다. 이제 우리는 손상된 뇌에 존재하는 OL의 하향 조절을 역전시키면 수초 재생이 가능하다는 개념 증명을 보여줍니다."