환각제는 세로토닌 수용체에 작용하여 치료 효과가 있을 수 있습니다.

마운트 시나이의 아이칸 의대의 연구원들은 일종의 환각제가 세로토닌 수용체에 결합하여 활성화시켜 우울증과 불안과 같은 신경정신 질환을 앓는 환자에게 잠재적인 치료 효과를 나타내는 복잡한 메커니즘을 밝혀냈습니다.

연구팀은 Nature 저널 에 발표한 연구에서 특정 환각제가 뇌의 세로토닌 수용체 계열 중 잘 알려지지 않은 5-HT1A라는 수용체와 상호작용하여 동물 모델에서 치료적 효과를 나타낸다고 보고했습니다.

"LSD와 실로시빈과 같은 환각제는 초기 결과가 유망해 임상 시험을 거치고 있지만, 이러한 환각제가 뇌의 다양한 분자 표적과 어떻게 상호작용하여 치료 효과를 내는지 아직은 이해하지 못하고 있습니다."라고 마운트 시나이 대학의 아이칸 대학원 생물의학 대학원생이자 이 논문의 제1저자인 오드리 워렌이 말했습니다.

"저희 연구는 5-HT1A와 같은 세로토닌 수용체가 환각 경험의 주관적 효과를 어떻게 조절하고, 임상적으로 관찰되는 치료 결과에 잠재적으로 중요한 역할을 하는지 처음으로 보여줍니다."

LSD와 콜로라도 강 두꺼비 분비물에서 발견되는 환각제인 5-MeO-DMT는 5-HT2A 세로토닌 수용체를 통해 환각 효과를 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 이러한 약물은 우울증과 불안 치료에 효과가 입증된 5-HT1A도 활성화합니다.

연구팀은 컬럼비아 대학교 화학과의 교수이자 공동 저자인 달리버 세임스 박사와 긴밀히 협력하여 세포 신호 전달 분석과 극저온 전자 현미경을 통해 5-MeO-DMT 유도체를 합성하고 테스트하여 5-HT2A보다 5-HT1A를 우선적으로 활성화시킬 가능성이 가장 높은 화학 성분을 파악했습니다.

이러한 접근 방식을 통해 4-F,5-MeO-PyrT라는 화합물이 이 시리즈 중 5-HT1A에 가장 선택적이라는 사실이 밝혀졌습니다. 마운트 시나이에 있는 아이칸 뇌·신체 연구 센터(Icahn Center for Brain and Body Research)와 정서 신경과학 센터(Center for Affective Neuroscience) 소장인 스콧 루소 박사(Scott Russo, Ph.D.) 연구실 강사인 리온나 파리스 박사는 이 선도 화합물을 우울증 마우스 모델에서 시험하여 4-F,5-MeO-PyrT가 5-HT1A를 통해 효과적으로 조절되는 항우울 효과를 가지고 있음을 보여주었습니다.

"우리는 5-HT1A 계면에서 최대 활성을, 5-HT2A에서는 최소 활성을 나타내도록 5-MeO-DMT/세로토닌 플랫폼을 미세 조정할 수 있었습니다."라고 마운트 시나이 아이칸 의대의 약리학 및 신경과학 부교수이자 이 논문의 수석 저자인 다니엘 웨커 박사가 설명했습니다.

"저희 연구 결과는 5-HT2A 이외의 수용체가 환각제의 행동 효과를 조절할 뿐만 아니라 치료적 잠재력에도 상당한 기여를 할 수 있음을 시사합니다. 실제로 저희는 현재 우울증 치료를 위한 여러 임상 시험에서 시험 중인 5-MeO-DMT에 대한 이러한 기여의 강력함에 매우 놀랐습니다. 저희 연구는 다양한 수용체 유형이 관여하는 환각제의 복잡한 약리학에 대한 더 깊은 이해를 도울 것으로 기대합니다."

마운트 시나이 대학교 과학자들은 냉동 전자 현미경을 이용하여 세로토닌 수용체와 임상적으로 검증된 약물 표적 5-HT1A의 상세 사진을 촬영하여 환각제 LSD와 5-MeO-DMT, 그리고 5-HT1A 선택적 유도체인 5-MeO-DMT(4-F, 5-MeO-PyrT)가 어떻게 결합하는지 보여주었습니다. 연구팀은 또한 4-F, 5-MeO-DMT가 5-HT1A를 통해 마우스 모델에서 항우울 효과를 발휘한다는 것을 발견했으며, 이는 임상 시험에서 관찰된 환각제의 치료 효과에 기여할 가능성이 있음을 시사합니다. 저자: 오드리 워런(약리학 박사), 다니엘 웨커(약학 및 신경과학 부교수).

연구진은 이번 획기적인 연구 결과가 기존 약물의 환각 효과가 없는 새로운 환각제 기반 약물 개발로 이어질 것으로 기대하고 있습니다. 이러한 기대감을 더욱 증폭시키는 것은, 가장 선택적인 5-HT1A 유사체인 5-MeO-DMT가 5-HT2A와 관련된 환각 증상 없이 항우울 효과를 보였다는 연구진의 선도 화합물의 발견입니다.

과학자들의 또 다른 즉각적인 목표는 우울증의 전임상 모델에서 5-MeO-DMT의 효과를 연구하는 것입니다(환각제와 관련된 연구의 한계를 감안할 때, 5-MeO-DMT 유도체에 대한 연구는 동물 모델에 국한되었습니다).

"우리는 환각제가 다양한 수용체 유형을 포함하는 복잡한 생리적 효과를 지닌다는 것을 보여주었습니다."라고 제1저자인 워렌은 강조하며, "이제 이 발견을 바탕으로 광범위한 정신 질환에 대한 개선된 치료법을 개발할 준비가 되었습니다."라고 말했습니다.