플라보노이드의 표적이 되는 신경교종: 작용 기전 및 스마트 전달 형태

신경교종은 중추신경계에서 가장 흔한 종양이며, 교모세포종은 그중에서도 가장 공격적인 양상을 보입니다. 수술, 방사선 치료, 테모졸로마이드 치료에도 불구하고 많은 환자의 예후는 매우 좋지 않습니다. 이러한 상황에서 바이러스 매개체부터 식품 폴리페놀에 이르기까지, 기존과 다른 새로운 아이디어들이 활용되고 있습니다. Nutrients 에 게재된 새로운 논문은 식물 플라보노이드의 세 가지 "스타"인 루테올린, 케르세틴, 아피제닌에 대한 데이터와 신경교종 세포 및 동물 모델에서의 항종양 효과에 대한 데이터를 수집했습니다. 동시에, 이러한 분자들을 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과시켜 혈류에 충분히 오랫동안 머물게 하는 방법이라는 주요 장애물을 해결했습니다.

간단히 말해서, 세 가지 화합물 모두 신경교종 세포 분열을 막고, 세포자멸사를 유도하며, 혈관 형성과 종양 이동을 방해할 수 있습니다. 하지만 생체이용률이 낮고, 대사가 빠르며, 혈액뇌장벽(BBB)을 잘 통과하지 못합니다. 따라서 현재 주요 진전은 스마트 전달 형태(나노리포좀, 미켈, "빌로좀", PLGA 나노입자, 심지어 비강내 겔 시스템)에 집중되어 있습니다.

배경

신경교종은 가장 흔한 원발성 중추신경계 종양이며, 교모세포종은 그중에서도 가장 공격적인 변종으로 남아 있습니다. 수술, 방사선 치료, 테모졸로마이드 치료를 병행하더라도 예후가 좋지 않은 경우가 많습니다. 따라서 종양의 증식, 침윤, 혈관신생, 약물 저항성을 동시에 공격할 수 있는 보조 요법 및 복합 요법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 이러한 배경에서 다중 표적 작용(PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, 해당작용, EMT, 혈관신생 조절)을 가진 식이 폴리페놀에 대한 관심이 높아지고 있으며, 그중에서도 루테올린, 케르세틴, 아피제닌과 같은 플라보노이드가 두드러집니다. 신경교종의 전임상 모델에서 이러한 폴리페놀은 세포 성장과 이동을 억제하고, 세포자멸사를 유발하며, 방사선/화학요법에 대한 민감도를 증가시킵니다.

그러나 "천연" 후보 물질이 아직 임상에 도달하지 못한 주된 이유는 약동학과 전달 장벽 때문입니다. 루테올린, 케르세틴, 아피제닌은 낮은 용해도와 빠른 접합을 특징으로 하며, 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하지 못합니다. 따라서 "플레이트" 농도는 치료 효과를 내기에는 명백히 부족합니다. 따라서 연구의 초점은 생체이용률을 높이고 혈액 순환을 연장하며 종양 침투를 개선하는 스마트 캐리어(나노리포좀, 고분자 미셀, PLGA 나노입자, "빌로좀", 비강 내 젤)에 맞춰져 있으며, 용량 절감 요법을 위한 방사선 요법 및 테모졸로마이드와의 시너지 효과 시험에도 집중되어 있습니다. 현대 연구진은 이러한 생물학적 효과와 표적 전달 사이의 전환적 간극을 메우고자 노력하고 있습니다.

궁극적으로 과학적 과제는 플라보노이드 나노형태가 종양 조직에서 효과적인 농도에 도달하고 "경성" 결과(부피, Ki-67, 혈관신생, 생존)를 개선하고, 반응의 바이오마커(마이크로RNA 시그니처 및 대사 효과 포함)를 확인한 다음, 가장 우수한 후보물질을 현재 표준에 대한 보조제로서 초기 임상 시험으로 옮기는 것입니다.

누가 누구이고 어떻게 작동하는지

• 루테올린(파슬리, 셀러리, 타임, 민트): 신경교종 모델에서 PI3K/AKT/mTOR 경로를 하향조절하고, 활성산소 스트레스와 미토콘드리아 투과성을 증가시키며, 카스파제 3/8/12를 활성화하고, 지질 매개체 균형을 세라마이드 쪽으로 이동시켜 항종양 신호전달을 촉진하며, S1P를 하향조절합니다. 마이크로RNA(miR-124-3p, miR-17-3p)와 RNA 결합 단백질인 무사시 조절인자에 영향을 미쳐 침윤과 약물 내성을 간접적으로 감소시킨다는 증거가 있습니다. 마우스에서 교모세포종(GBM) 이종이식은 체중 감소나 간독성 없이 수축되었습니다.
• 케르세틴(양파, 사과, 베리류, 양배추): 항증식 효과 외에도 기존 항암 화학요법과 시너지 효과를 나타냅니다(다양한 모델에서 시스플라틴과 병용, 신경교종에서 테모졸로마이드와 병용 시 체중 독성 감소). 이종이식에서는 종양 부피와 Ki-67을 감소시키고, EMT(N-카드헤린, 비멘틴, β-카테닌, ZEB1 감소, E-카드헤린 증가)를 억제했으며, 케르세틴을 함유한 나노폼은 VEGFR2를 통한 신생혈관형성을 저해했습니다.
• 아피제닌(카모마일, 파슬리, 셀러리, 타임): 세포의 이동을 억제하고 세포자멸사를 유발합니다. 생체 모델에서는 그 효과가 덜 안정적입니다. 한 연구에서는 C6 신경교종에 대해 중간 정도의 반응만 나타냈으며, 다른 연구에서는 아피제닌이 방사선 민감제 역할을 했습니다. 즉, 해당작용(HK, PFK, PK, LDH)을 억제하고 GLUT1/3과 PKM2를 감소시켜 세포가 8 Gy 방사선 조사에 더 민감하게 반응하도록 했습니다.

이러한 분자들은 거의 모두 동일한 문제를 가지고 있습니다. 낮은 용해도, 낮은 경구 생체이용률, 간에서의 빠른 결합, 그리고 혈액-뇌 장벽의 낮은 투과율입니다. 따라서 연구자들은 전달 기술에 관심을 두고 있으며, 이는 효과적인 것으로 보입니다.

타겟에게 "전달"되는 방식

• 나노리포좀과 고분자 미셀(MPEG-PCL 포함): 분자를 안정화하고, 분포 프로파일을 개선하며, 신경교종 세포의 흡수를 증가시킵니다.
• 비강 경로를 위한 빌로솜과 키토산 코팅 시스템: 비강 내 막 유동성/체류 시간을 증가시키고 중추신경계 접근성을 개선하여 일부 장벽을 우회합니다.
• PLGA 나노입자, "자기폴리포좀", 알부민/락토페린 접합체 등: BBB를 통한 수송과 종양 내 축적을 개선합니다. 각 플랫폼은 특히 케르세틴 + 대사 억제제(3-BP)를 함유하고 있어 마우스에서 혈관신생과 종양 부피를 감소시킵니다.

공평하게 말하자면, 이 모든 것은 아직 전임상 단계입니다. 아직 어떤 화합물도 신경교종 환자를 대상으로 무작위 배정 임상시험에 들어가지 않았으며, 동물 연구의 비교 가능성은 설계, 용량, 기간의 차이로 인해 제한적입니다. 하지만 어떤 화합물과 병용해야 할지에 대한 몇 가지 단서는 있습니다.

앞으로 효과를 높일 수 있는 것은 무엇인가

• 방사선 치료(방사선 민감제인 아피게닌)와 테모졸로마이드/다른 세포 증식 억제제(케르세틴/루테올린)와의 조합은 용량 절약 요법을 시험하기에 좋은 아이디어입니다.
• 마이크로RNA 프로파일링: 루테올린/아피게닌은 종양 유전자 조절 '네트워크'를 변경할 가능성이 있습니다. 체계적 옴닉은 표적과 반응 바이오마커를 제시할 수 있습니다.
• PK/PD 모델링: 최소한의 위험으로 종양 조직에서 치료 농도를 유지하기 위한 복용 요법과 "기간"을 선택하는 데 도움이 됩니다.
• 모델의 표준화: 오늘날 방법의 다양성으로 인해 연구 간 효과를 비교하기 어렵습니다. 균일한 종료점(용량, Ki-67, 혈관 밀도, 생존율)을 갖는 프로토콜이 필요합니다.

마지막으로 중요한 "세속적인" 결론이 있습니다. 카모마일 차를 마시거나 파슬리를 더 많이 먹는 것은 물론 좋지만, 신경교종 치료법은 아닙니다. 실험에서 효과적인 농도는 일반적인 식단에서 제공되는 농도와 비교할 수 없으며, 건강 보조 식품 접근법은 위험과 환상을 모두 가지고 있습니다. 이러한 분자들이 임상적 미래를 가지고 있다면, 나노 형태와 병용 요법으로 활용되어야지, 독립적인 "천연 약물"로는 불가능합니다.

요약

루테올린, 케르세틴, 아피제닌은 세포주와 동물에서 확실한 항신경교종 활성을 보이나, 약동학 및 혈액뇌장벽(BBB)의 문제로 임상 적용에는 한계가 있습니다. 이미 다양한 전달 기술 솔루션과 방사선 치료/화학요법과의 적절한 병용 요법이 개발되어 있으며, 다음 단계는 반응 바이오마커를 활용한 잘 설계된 전임상 및 임상 시험입니다.

출처: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. 외. 식이 폴리페놀: 신경교종 치료에서 잠재적 치료제로서의 루테올린, 케르세틴, 아피제닌. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202