뇌를 보호하는 세포가 뇌졸중과 알츠하이머병에서도 핵심적인 역할을 할 수 있다

뇌의 건강은 뉴런에만 의존하는 것이 아닙니다. 복잡한 혈관과 면역 세포 네트워크는 뇌의 헌신적인 수호자 역할을 합니다. 혈관과 면역 세포는 뇌로 들어오는 물질을 조절하고, 노폐물을 배출하며, 혈액-뇌 장벽을 형성하여 뇌를 위협으로부터 보호합니다.

글래드스톤 연구소와 캘리포니아 대학 샌프란시스코 캠퍼스(UCSF)의 연구자들이 실시한 새로운 연구에 따르면, 알츠하이머병과 뇌졸중과 같은 신경계 질환의 많은 유전적 위험 요소가 이러한 보호 세포에 작용하는 것으로 나타났습니다.

글래드스톤 연구소 연구원이자 이번 연구의 수석 저자인 앤드류 C. 양 박사는 "뇌에 영향을 미치는 질병을 연구할 때, 대부분의 연구는 뇌의 뉴런에 집중되어 왔습니다."라고 말했습니다. "이번 연구 결과가 알츠하이머병과 같은 질병에서 핵심적인 역할을 할 수 있는 뇌의 경계를 형성하는 세포에 대한 관심을 더욱 확대하기를 바랍니다."

Neuron 저널에 게재된 연구 결과는 유전적 위험이 어디에서 시작되는지에 대한 오랜 의문을 다루고 있으며, 뇌의 방어 체계의 취약성이 이 질병의 주요 원인이 될 수 있음을 시사합니다.

뇌의 수호자 매핑

수년에 걸쳐 진행된 대규모 유전학 연구를 통해 수십 가지 DNA 변형이 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증과 같은 신경 질환의 위험 증가와 관련이 있음이 밝혀졌습니다.

하지만 중요한 미스터리가 남아 있었습니다. 이러한 변이의 90% 이상이 유전자 자체가 아니라, 단백질을 암호화하지 않는 주변 DNA 영역에 존재한다는 것입니다. 이 영역은 이전에는 "정크 DNA"라고 잘못 불렸습니다. 이 영역들은 유전자를 켜고 끄는 복잡한 조절자 역할을 합니다.

지금까지 과학자들은 어떤 조절 인자가 어떤 유전자를 조절하고 어떤 뇌 세포에서 작용하는지에 대한 정확한 지도를 얻지 못했고, 이로 인해 유전적 발견에서 새로운 치료법으로 나아가지 못했습니다.

새로운 기술이 답을 제공합니다

혈액-뇌 장벽은 뇌의 최전선 방어선입니다. 혈관 세포, 면역 세포, 그리고 뇌로의 접근을 신중하게 통제하는 기타 지원 세포들이 형성하는 세포 경계입니다.

하지만 이 중요한 세포들은 아무리 강력한 유전학 기술을 사용하더라도 연구하기가 쉽지 않았습니다. 이를 극복하기 위해 글래드스톤 연구팀은 MultiVINE-seq라는 기술을 개발했습니다. 이 기술은 사후 인간 뇌 조직에서 혈관 세포와 면역 세포를 조심스럽게 분리할 수 있도록 합니다.

이 기술은 각 세포의 유전자 활동과 크로마틴 접근 패턴(조절자 설정)이라는 두 가지 정보 층을 동시에 매핑하는 최초의 기술을 가능하게 했습니다. 과학자들은 신경 질환이 있거나 없는 사람 30명의 뇌 샘플을 연구하여 유전적 위험 변이가 다양한 유형의 뇌 세포에서 어떻게 작용하는지 자세히 살펴보았습니다.

라이언 코르시스, 케이티 폴라드 연구원과 함께, 주저자인 마디건 레이드와 슈레야 메논은 단일 세포 지도와 알츠하이머병, 뇌졸중, 그리고 기타 뇌 질환에 대한 대규모 유전 데이터를 결합했습니다. 이를 통해 질병 관련 변이가 어디에서 활성을 보이는지 정확히 파악할 수 있었으며, 그중 다수는 뉴런이 아닌 혈관 및 면역 세포에서 활성을 보이는 것으로 밝혀졌습니다.

"이전에는 이러한 유전적 변이가 질병 위험을 증가시킨다는 사실은 알고 있었지만, 뇌장벽 세포의 맥락에서 이들이 어디에서 어떻게 작용하는지는 알지 못했습니다."라고 리드는 말합니다. "이번 연구는 이들 중 다수가 뇌의 혈관과 면역 세포에서 특이적으로 기능한다는 것을 보여줍니다."

다양한 질병 - 다양한 장애

이 연구에서 가장 놀라운 결과 중 하나는 유전적 위험 요소가 질병에 따라 뇌 장벽 시스템에 근본적으로 다른 방식으로 영향을 미친다는 것입니다.

"뇌졸중과 알츠하이머병 모두 뇌혈관에 영향을 미치는 질환인데도, 두 질환의 유전적 요인이 매우 다른 영향을 미친다는 사실에 놀랐습니다."라고 리드는 말합니다. "이는 두 질환의 메커니즘이 실제로 다르다는 것을 시사합니다. 뇌졸중에서는 혈관의 구조적 약화가, 알츠하이머병에서는 면역 신호 전달 장애가 발생합니다."

뇌졸중의 경우, 유전적 변이는 주로 혈관의 구조적 무결성을 조절하는 유전자에 영향을 미쳐 혈관을 약화시킬 수 있습니다. 반면 알츠하이머병의 경우, 면역 활동을 조절하는 유전자의 활성을 증가시키는데, 이는 혈관 약화보다는 염증 증가가 주요 원인임을 시사합니다.

알츠하이머병과 관련된 변이 중 하나가 눈에 띄었습니다. 인구의 3분의 1 이상에서 발견되는 PTK2B 유전자 근처에서 흔히 발견되는 변이였습니다. 이 변이는 면역 세포의 일종인 T세포에서 가장 활발하게 활동했습니다. 이 변이는 유전자 발현을 증가시켜 T세포가 활성화되어 뇌로 진입하도록 자극하여 면역 체계의 과활성화를 유발합니다. 연구팀은 알츠하이머병의 특징인 단백질 덩어리인 아밀로이드 플라크 근처에서 이러한 "과부하"된 T세포를 발견했습니다.

"과학자들은 알츠하이머병에서 T 세포와 다른 면역 체계 구성 요소의 역할에 대해 여전히 논쟁 중입니다."라고 영 박사는 말합니다. "이번 연구에서 우리는 알츠하이머병의 공통적인 위험 요인이 T 세포를 통해 작용할 수 있다는 유전적 증거를 제시합니다."

흥미롭게도, PTK2B는 이미 알려진 약물 표적이며, 그 활성을 억제하는 약물들이 암 치료에 이미 임상시험 중입니다. 이번 연구는 이러한 약물들이 알츠하이머병 치료에 사용될 수 있는지 연구할 가능성을 열어줍니다.

위치의 중요성

뇌의 "방어 세포"에 대한 연구 결과는 뇌를 보호하기 위한 두 가지 새로운 가능성을 열어줍니다.

이 세포들은 뇌와 신체의 중요한 연결 지점에 위치하기 때문에, 유전적 소인과 상호작용하여 질병을 유발할 수 있는 생활 습관 및 환경 요인에 지속적으로 노출됩니다. 이러한 위치 덕분에 약물이 복잡한 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않고도 외부에서 뇌의 방어력을 강화할 수 있으므로, 치료의 유망한 표적이 될 수 있습니다.

영 박사는 "이 연구는 뇌의 혈관 세포와 면역 세포를 전면에 내세웁니다."라고 말하며, "뇌를 신체 및 외부 세계와 연결하는 데 있어 혈관 세포와 면역 세포의 고유한 위치와 역할을 고려할 때, 이 연구는 외부로부터 뇌를 보호하는 새롭고 더 접근하기 쉬운 약물 표적과 예방 전략을 개발하는 데 도움이 될 것입니다."라고 덧붙였습니다.