KRAS '분해'에 대한 항종양 백신: 췌장암과 대장암에서 최초의 고무적인 결과

1상 AMPLIFY-201 시험의 최종 결과가 Nature Medicine 에 게재되었습니다. KRAS 돌연변이(G12D 및 G12R)를 표적으로 하고 알부민 수송을 통해 림프절로 직접 전달되는 "기성품" 양친매성 백신 ELI-002 2P는 국소 치료 후 잔류 질환이 최소화된 췌장암 및 대장암 환자에게 강력하고 오래 지속되는 T 세포 반응을 유도했습니다. 면역 반응의 강도는 임상 결과와 상관 관계가 있었습니다. "높은" T 반응을 보인 환자에서는 방사선적 재발 없이 생존하는 중앙값과 전체 생존기간에 도달하지 못했지만 "낮은" T 반응을 보인 환자에서는 각각 3.02개월과 15.98개월이었습니다. 새로운 안전 신호는 확인되지 않았습니다.

배경

• 충족되지 않은 큰 요구. 췌장암(PDAC)은 "근본적인" 치료 후 매우 자주 재발합니다. 일부 연구에서는 약 60~80%의 환자가 첫 1~2년 이내에 재발을 경험합니다. 많은 경우, 영상 검사보다 ctDNA-MRD를 통해 재발을 더 일찍 발견할 수 있습니다. ctDNA 양성 상태는 빠른 질병 재발과 낮은 생존율을 일관되게 예측합니다.
• 왜 KRAS일까요? KRAS 드라이버 돌연변이는 PDAC의 85~90% 이상, 대장암의 약 50%에서 발견됩니다. PDAC 아형에서 가장 흔한 돌연변이는 G12D(~40~45%)와 G12R(~10~17%)입니다. 즉, 이러한 "공개" 신항원에 대한 면역 반응을 표적으로 삼는 것이 잠재적으로 많은 환자를 포괄할 수 있음을 의미합니다.
• 백신은 "KRAS 알약"과 어떻게 다른가요? KRAS G12C 억제제는 PDAC의 극히 일부(약 1~2%)에서만 효과가 있으며, G12D/G12R의 경우 화학적 억제제(예: MRTX1133)는 아직 초기 단계입니다. 따라서 T 세포가 가장 흔한 KRAS 변이체를 인식하도록 자극하는 백신 전략은 PDAC/CRC에서도 실용적인 것으로 보입니다.
• 적용 범위는 "최소 잔류 질환 "입니다. 종양이 더 이상 보이지 않더라도 ctDNA/바이오마커가 질병의 흔적을 나타낼 때, 면역 체계가 미세 병변을 "파악"하기가 더 쉽다는 논리입니다. 이것이 AMPLIFY-201에 국소 치료 후 MRD+ 환자를 포함시킨 이유입니다.
• "알부민 리프트"를 통해 림프절로 전달합니다. ELI-002에서 KRAS 펩타이드 항원(G12D/R)과 CpG-7909 보조제는 양친매성으로 만들어졌습니다. 즉, 지질 "꼬리"가 알부민에 달라붙어 복합체를 림프절로 "전달"하여 기존 펩타이드 백신보다 더 강력한 T-반응을 형성합니다. 이 플랫폼("알부민 히치하이킹")은 전임상 및 초기 단계에서 검증되었습니다.
• 왜 "기성품"이고 개인 맞춤형이 아닌가? PDAC에 대한 개인 맞춤형 mRNA 백신은 이미 면역원성을 보였지만, 환자 개개인에 맞춰 생산하고 시간이 필요합니다. ELI-002는 기성품인 "공개" KRAS 에피토프를 사용하므로 규모 확장이 더 쉽고 빠를 수 있으며, 이는 보조 요법에 중요한 장점입니다.
• 현재 임상은 어디에 있습니까?Nature Medicine 에 게재된 1상 AMPLIFY-201(ELI-002 2P)은 국소 치료 후 PDAC/CRC 환자에서 높은 T-반응과 그 결과의 연관성을 보였습니다. 1/2상 AMPLIFY-7P(7개 펩타이드로 확장된 버전)는 무작위 배정 대 관찰 방식으로 진행 중입니다.

이 백신은 무엇이고 어떻게 작용하나요?

ELI-002 2P는 돌연변이 KRAS(G12D, G12R) + 양친매성 보조제 CpG-7909에 대한 양친매성 펩타이드 항원입니다. 이 분자에는 지질 꼬리가 "꿰매져" 있는데, 이 꼬리는 알부민에 결합하여 주사 부위에서 림프절로 복합체를 운반합니다. 림프절에서 항원은 수지상 세포에 포획됩니다. 이를 통해 기존 펩타이드 백신보다 더 강력한 CD4⁺/CD8⁺ 반응이 형성됩니다. KRAS는 편리한 표적입니다. 구동 돌연변이는 PDAC의 약 93%, CRC의 약 50%에서 발생하며, 많은 HLA 대립유전자에 의해 인식되고 종양 진화 과정에서 "소실"되는 경우가 거의 없습니다.

디자인 AMPLIFY-201

이 연구에는 근치적 국소 치료 후 영상상 종양 징후는 없었지만, ctDNA 및/또는 종양 표지자(CA19-9, CEA)에 따르면 최소잔류질환(MRD⁺)이 남아 있는 25명의 환자(PDAC 20명, CRC 5명)가 포함되었습니다. 백신은 단독 요법으로 투여되었습니다. 마감일(2024년 9월 24일) 기준 추적 관찰 기간의 중앙값은 19.7개월이었으며, 프로토콜 방문은 2024년 8월에 완료되었습니다.

주요 결과

• 면역원성. 환자의 84%(21/25)에서 mKRAS 특이적 T 세포 반응이 나타났으며, 100%가 보조제의 최대 용량 두 가지에 반응했습니다. 71%는 CD4⁺ 및 CD8⁺ 반응을 모두 유도했습니다. 대다수는 세포독성 프로필(그란자임 B, 퍼포린)과 기억력을 보였습니다.
• "유효" 반응의 역치. ROC 분석 결과 T-반응이 기준치 대비 9.17배 증가하는 역치를 확인했습니다. 역치를 초과하는 환자의 경우 방사선학적 무재발 생존 기간 중앙값에 도달하지 못한 반면, "역치 미만" 환자의 경우 3.02개월(HR 0.12; p=0.0002), 전체 생존 기간 중앙값에 도달하지 못한 반면, 15.98개월(HR 0.23; p=0.0099)이었습니다.
• 항원 "확산." 항원 확산은 67%의 사례에서 관찰되었습니다. 항원 확산은 백신에 포함되지 않은 개별 종양 항원에 T 세포가 나타나는 현상입니다. 이는 KRAS에 대한 일차 공격이 광범위한 항종양 면역을 "강화"했음을 시사합니다.
• 안전성: 장기 감시 기간 동안 새로운 독성 신호는 확인되지 않았습니다.

왜 이것이 중요한가요?

췌장암과 KRAS 돌연변이를 가진 일부 대장암은 면역요법에 잘 반응하지 않으며, "근본적인" 치료 후에도 종종 재발합니다. 본 연구에서는 MRD⁺ 환자의 유지 요법을 위한 현실적인 전략을 제시합니다. 즉, 장기간의 생산이 필요하지 않고 림프절로의 명확한 전달과 유익한 바이오마커(T-반응 진폭 ≥9.17×)를 갖는 표준화된 백신입니다. 이는 ELI-002가 효과적이지만 제조가 어려운 개인 맞춤형 신항원 백신과 차별화되는 점입니다.

이것이 증명하지 못하는 것(제한 사항)

이는 소규모의 비무작위 1상 연구입니다. 일부 환자는 바이오마커가 상승했을 때 후속 치료를 받았으며, 이는 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있습니다. 강력한 T-반응 → 임상적 이점의 연관성은 설득력이 있지만, 화학요법/면역요법과의 병용 및 다른 KRAS 변이체를 포함한 무작위 2/3상 연구가 필요합니다.

다음은 무엇인가요?

저자들은 MRD 기간(MMR window)에 대한 조기 개입과 조합 시험(예: 체크포인트)의 가능성을 강조합니다. 특히 백신 접종 후 방사선학적 재발이 없었던 일부 환자들이 후속 치료를 받았기 때문입니다. 추가적인 임상 프로그램(NCT04853017)이 진행 중입니다. 이와 동시에, 독립적인 전문가들은 1상 결과를 신중하게 해석하고 무작위 배정 확진을 기다릴 것을 촉구했습니다.

출처: Nature Medicine, 2025년 8월 11일 - 림프절을 표적으로 삼고 mKRAS 특이적인 친유성 백신을 췌장암과 대장암에 적용: 1상 AMPLIFY-201 시험 최종 결과.